Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Синтез, строение, химические свойства и биологическая активность ^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот (обзор литературы) 12

1.1. Синтез ^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот 13

1.2. Спектральные характеристики ^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот 25

1.3. Химические превращения ^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот 30

1.3.1. Взаимодействие N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с водой 30

1.3.2. Взаимодействие N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами 31

1.3.3. Взаимодействие ^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с гидразинами 33

1.3.4. Взаимодействие -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с гидроксиламином 35

1.3.5. Реакция -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с этилендиамином 36

1.3.6. Взаимодействие ^-замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с о-фенилендиамином 36

1.4. Биологическая активность N2 -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот и продуктов их химических превращений 37

1.5. Заключение 44

ГЛАВА 2. Синтез и строение N-гетериламидов и замещенных гидра зидов а-оксокарбоновых кислот 46

2.1. Постановка задачи 46

2.2. Синтез и строение N-гетериламидов а-оксокарбоновых кислот 50

2.2.1 . Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 50

2.2.2. Синтез и строение N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты 61

2.3. Синтез и строение ^-замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси-4- оксо-2-бутеновых кислот 68

2.3.1. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты 68

2.3.2. Поиск методов синтеза ^-замещенных 2-метиленгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот на основе превращений 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с трифенилфосфоранилиденгидра-зонами и гидразонами гетероциклических кетонов 73

2.4. Синтез и строение ^-замещенных метиленгидразидов 2-(2-

гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты 94

ГЛАВА 3. Изучение химических свойств производных а-оксокарбоновых кислот и их у-лактонных форм 102

3.1. Синтезы на основе производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-буте-новых кислот 102

3.1.1. Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами 102

3.1.2. Реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, их N- гетериламидов и ^-замещенных метиленгидразидов с диазосоедине-ниями 111

3.1.3. Реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, их ме тиловых эфиров и ариламидов с трифенилфосфоранилиденгидразона- ми и гидразонами кетонов 134

3.1.4. Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- бутеновых кислот с гидразонами кетонов 141

3.1.5. Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2- бутеновых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты 154

3.1.6. Получение металлокомплексных соединений на основе N-гетериламидов и Ы2-замещенных метиленгидразидов 4-арил-2- гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот 160

3.2. Синтезы на основе производных 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты 177

3.2.1. Взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с гетероциклическими аминами 177

3.2.2. Взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты и ее N-гетериламидов с гидразонами кетонов и трифенилфосфоранили-денгидразонами 180

3.2.3. Синтез и строение 2-[2-(ТЧ-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис {2-[2-(М-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов} цинка и кадмия 185

3.3. Взаимодействие N-замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-

бензо[Ь]фуранонов с ароилкетеном и нуклеофильными реагентами 190

ГЛАВА 4. Экспериментальная химическая часть 196

ГЛАВА 5. Биологическая активность производных а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений 222

5.1. Острая токсичность 223

5.2. Противовоспалительная активность 227

5.3. Анальгетическая активность 247

5.4. Жаропонижающая активность 260

5.5. Антигипоксическая активность 262

5.6. Гипогликемическая активность 264

5.7. Антикоагулянтная и гемостатическая активность 271

5.8. Противомикробная активность 273

Выводы 286

Литература

• Взаимодействие N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с водой
• Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
• Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами
• Взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с гетероциклическими аминами

Введение к работе

Актуальность проблемы. Создание высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств является основной проблемой фармацевтической науки и для ее решения одним из приоритетных направлений служит синтез и поиск биологически активных веществ (БАВ). Ранее было установлено, что соединения, полученные на основе химических превращений 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) и их у-лактонной формы - 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (5-АФД), обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности, что и привлекает к ним значительное внимание. Наименее изученными производными этого класса соединений являются N-гетериламиды и ^-замещенные гидразиды АрПК. Они представляют практический интерес, благодаря наличию нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного, гетероциклического и гидразидного фрагментов, что позволяет использовать их для создания разнообразных ациклических и гетероциклических соединений. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов и введения в молекулу соединений биологически активных группировок. Среди важных в препаративном отношении реакций АрПК и их производных, имеющих теоретическое и практическое значение, особое место занимают нуклеофильные превращения (с гетероциклическими аминами, замещенными гидразинами, трифенилфосфоранилиденгидра-зонами (трифенилфосфазинами диазосоединений - фосфазинами), гидразонами кетонов, диазосоединениями), ранее не изученные или же проведенные на единичных примерах.

Интересным объектом для сравнительного изучения химического поведения гетероциклических аминов, фосфазинов и гидразонов кетонов с 2,3-ди-оксогетероциклами является 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-2,3-дион (кумарандион — КД). Образованные на его основе N-гетериламиды и N -замещенные гидразиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой (о-гидроксифенилглиоксалевой) ки-

слоты (о-ГФГК) могут обладать значительными синтетическими возможностями для получения БАВ, в том числе, растворимых в воде. Кроме того, представляет интерес исследование дальнейших химических превращений N-замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[Ь]фуранонов с целью поиска новых биологически активных производных о-ГФГК.

Принимая во внимание, что химическая модификация соединений путем комплексообразования с металлами может привести к значительному усилению биологического действия и появлению новых фармакологических свойств ли-гандов, несомненно, перспективными являются ранее не изученные реакции N-гетериламидов и N -замещенных гидразидов АрПК и о-ГФГК с галогенидами переходных металлов. Таким образом, изучение синтеза, химических свойств, биологической активности и зависимости «структура-активность» в ряду производных а-оксокарбоновых кислот является актуальным.

Цель работы. Целью настоящего исследования является поиск и разработка новых методов синтеза высокоэффективных, малотоксичных БАВ на основе химических превращений а-оксокарбоновых кислот, а также установление зависимости их строения с биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез и изучить особенности строения N-гетериламидов АрПК и о-ГФГК, содержащих в своем составе фармакофорный гетероциклический фрагмент с одним, двумя или тремя гетероатомами, а также N²-замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот, несущих биологически активные группировки.

2. Изучить химические свойства АрПК и их производных в реакциях с гете-риламинами, замещенными гидразинами, фосфазинами, гидразонами ке-тонов, диазонуклеофилами.

3. Изучить взаимодействие о-ГФГК и ее N-гетериламидов с гетериламинами, гидразонами кетонов, фосфазинами, в сравнении с АрПК и их N-re-

7 териламидами, а также получить на их основе водорастворимые соединения.

4. Провести сравнительное изучение химического поведения N-re-териламидов и N -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот в реакциях комплексообразования с дихлоридами меди, цинка, кадмия.

5. Осуществить поиск БАВ среди продуктов синтеза, изучить зависимость их строения с фармакологическим действием, выявить перспективные соединения для проведения доклинических исследований в качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна. Разработаны, усовершенствованы препаративные методы синтеза новых биологически активных N -замещенных гидразидов и N-re-териламидов АрПК и о-ГФГК с различным характером заместителей в амидном и гидразидном фрагментах, а также 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтаноатов гетериламмония. Показано наличие тион-тиольной и амино-иминной прототропнои таутомерии в растворе производных АрПК и о-ГФГК, содержащих 5-К-1,3,4-тиадиазол. Выявлено, что дециклиза-ция 5-АФД под действием этилового эфира гидразинэтановой кислоты приводит к этоксикарбонилметилгидразидам АрПК и их кольчатым изомерам, количественный состав которых зависит от характера заместителя.

Установлено, что направление реакции гетериламинов, гидразонов кетонов и фосфазинов с КД не меняется, по сравнению с 5-АФД, в результате чего выделены, соответственно, N-гетериламиды, М²-замещенные гидразиды о-ГФГК и N-замещенные 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[Ь]фураноны. При изучении химических свойств 3-бензо[Ь]фуранонов найдены способы синтеза производных о-ГФГК и АрПК, содержащие в своем составе сохраненный биологически активный фурановый и бензо[Ь]фурановый цикл.

Установлено влияние заместителей в гетерильной части N-[5(6)-R-2-пиридил]амидов и ]М-(5-К-2-тиазолил)амидов АрПК, а также степени нуклео-фильности исходного диазосоединения на состав и строение продуктов реак-

8 ции. Показано, что взаимодействие бензоилметиленгидразидов АрГЖ с диазо-метаном региоселективно и приводит к продуктам а-О-алкилирования.

Изучены реакции АрПК и их амидов с фосфазинами и гидразонами кетонов, приводящие к соответствующим 2-метиленгидразинопроизводным, существующим в растворах в трех таутомерных формах. В то же время установлено, что взаимодействие N-гетериламидов АрПК с этиловым эфиром гидразинэта-новой кислоты приводит к замыканию цикла с образованием производных 5-арил-1-этоксикарбонил-Ш-пиразол-З-карбоновых кислот.

Осуществлен синтез комплексных соединений на основе N-гетериламидов и N -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот с дихлоридами меди, цинка, кадмия и подтверждено, что исходные реагенты координируются металлами как бидентатные О-О лиганды. Получены водорастворимые 2-[2-(N-re-териламино)-2-оксоацетил]феноляты натрия.

Исследована биологическая активность синтезированных соединений и выяснены некоторые закономерности связи строения с активностью. Новизна исследования подтверждена 1 патентом и 3 решениями о выдаче патента РФ на изобретение.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза более 40 типов ранее неизвестных или труднодоступных производных а-оксокарбоновых кислот. Определенную ценность имеет синтез 3 типов водорастворимых соединений, поскольку это позволяет увеличить их биологическую доступность и расширить спектр возможных биологических испытаний.

Получено 289 неописанных ранее соединений, при этом более 250 прошли фармакологический скрининг. Среди них выявлены вещества, обладающие противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей, антигипоксиче-ской, гипогликемической, противомикробной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяющихся в медицинской практике. Большинство изученных соединений относятся к малотоксичным или практически нетоксичным веществам. Выявлена связь между структу-

9 рой испытанных соединений и их биологической активностью, используемая в целенаправленном поиске БАВ среди производных а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.

Проводятся доклинические исследования высокоэффективных Т\[-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты и 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-бутено-вой кислоты, обладающих противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Для углубленных фармакологических исследований также предложены: 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат 5-метил-1,3,4-тиадиазолиламмония и бис{3-(4-хлорфенил)-1-[М-(5-бром-2-пиридил)]-карбоксамидо-1,3-пропандионато}цинк, проявляющие высокую гипогликеми-, ческую активность и низкую токсичность.

Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр фармацевтической химии о/ф, фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПерГУ, а также лаборатории БАВ Естественнонаучного института ПерГУ.

Апробация работы. Результаты работы доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГОУ ВПО ПГФА Россздрава в 1995-2008 гг., на Всесоюзных научных конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1992, 2004, 2008), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 1993, 2006, 2007), III, XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 2007), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Международных конгрессах «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005-2007), Российской научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, меди-

10 цина)» (Ростов-на-Дону, 2006), Российско-китайской и Китайско-Российской научных конференциях по фармакологии (Пермь, 2006; Харбин, 2008), 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007), Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2006, 2008), Всероссийском симпозиуме «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств» (Москва, 2008) и других совещаниях и конференциях.

Публикации. Основное содержание работы представлено в 55 публикациях, из них: 12 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, глава в монографии, 38 статей и тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, получен 1 патент и 3 решения о выдаче патента РФ на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Россздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 328 страниц машинописного текста состоит из введения, литературного обзора по синтезу, строению, химическим свойствам и биологической активности N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (главы 2, 3), экспериментальной части (глава 4), изучения результатов биологической активности производных а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений (глава 5), выводов, литературы, приложения. В главе 2 приводятся сведения по синтезу и строению N-гетериламидов и 1Ч²-замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот. Глава 3 посвящена изучению химических свойств производных а-оксокарбоновых кислот и их у-лактонных форм. Список литературы включает 299

работ отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 62 таблицы, 12 рисунков.

В результате выполненного исследования были сформулированы следующие основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых N-гетериламидов и К²-замещенных гидразидов а-оксо-карбоновых кислот, содержащих биологически активные группировки, и изучение особенностей их строения.

2. Результаты исследования нуклеофильных превращений производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислот с гетероциклическим аминами, замещенными гидразинами, трифенил-фосфоранилиденгидразонами, гидразонами кетонов, диазосоединениями.

3. Результаты сравнительного изучения реакции комплексообразования N-гетериламидов и N -замещенных гидразидов а-оксокарбоновых кислот с ди-хлоридами меди, цинка, кадмия.

4. Установленные взаимосвязи строения и фармакологической активности синтезированных соединений, а также выбор перспективных веществ для углубленных биологических испытаний.

Взаимодействие N -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с водой

В ИК-спектрах соединений XXIII, XXV присутствуют полосы поглощения NH-группы в области 3316-3352 см"1, амидного карбонила ароилпирувоильного фрагмента в области 1680-1720 см"1, кетонного карбонила С =0 в области 1590-1610 см" . В спектрах ЯМР Н арилиденгидразидов XXIII, XXV, наряду с сигналами ароматических протонов и протонов заместителей, наблюдаются синглет протона NH-группы при 10.00-13.35 м.д., синглет винильного протона СН=С группы при 6.20-7.30 м.д. У соединений, имеющих азометиновый протон, присутствует синглет при 8.56-8.68 м.д. Наличие сигналов одной аминогруппы в ИК-спектрах и спектрах ЯМР Н низкочастотного карбонила, азометинового протона, отсутствие сигналов взаимодействующих вицинальных протонов СН-СН или CH-NH, отсутствие сигналов р-метиленовой группы позволяет сделать выбор в пользу линейной, енолизованной с Н-хелатным циклом структуры F [22,45,91,220].

В ИК-спектрах гидразидов XXVIII а-е присутствуют полосы поглощения NH-группы в области 3215-3220 см"1, амидного карбонила ароилпирувоильного фрагмента в области 1680-1710 см"1, кетонного карбонила, участвующего в образовании ВВС, в области 1590-1605 см"1. Кроме того, у соединений XXVIII в-е наблюдается полоса поглощения карбонильной группы ацильного заместителя в области 1635-1640 см" . В спектрах ЯМР Н соединений XXVIII, наряду с сигналами протонов в заместителях R!,R3 и ароматических протонов, присутствуют синглеты винильного протона СН=С группы при 7.01-7.08 м.д. и CH=N группы (у соединений XXVTII в-е) при 8.07-8.25 м.д., а также синглет протона NH-группы при 10.05-10.15 м.д. (у соединений XXVIII а,б) и 12.48-12.56 м.д. (у соединений XXVIII в-е). Спектральные характеристики гидразидов XXVIII свидетельствуют о существовании их в кристаллическом состоянии и в растворах в енольной форме с ВВС Н-хелатного типа [70].

Спектральные характеристики метиленгидразида XXIX свидетельствуют о полной енолизации его п-хлорбензоилпирувоильного и толуоилацетильного фрагментов. В масс-спектре соединения XXIX обнаружены пики молекулярного иона с m/z 484,486 и фрагментных ионов, что не противоречит ациклической структуре гидразида [77].

Кольчатое строение соединений Ха-в подтверждается отсутствием в ИК-спектрах полосы «Амид II» и наличием двух или трех широких полос поглощения валентных колебаний групп ОН и NH в области 3200-3480 см"1, карбонильной группы цикла в области 1671-1710 см" . В спектрах ЯМР Н пиридазинонов Ха-в имеются синглеты протонов спиртовой группы ОН при 6.53-6.81 м.д. и енольной группы ОН при 10.42-11.16 м.д., синглет протона NH-группы гетероцикла при 8.57-10.01 м.д. В масс-спектре соединения Ха имеется пик молекулярного иона с m/z 282 и характерные пики фрагментных ионов, хорошо согласующиеся с предложенной структурой [113].

Спектральные характеристики соединения XII свидетельствуют о его существовании в кристаллическом состоянии и в растворах в дикетоформе. Соединение XIII в кристаллическом состоянии существует в енольной форме, а в растворе по данным спектров ЯМР1Н обнаруживается и его дикетоформа [74].

К2-Замещенные гидразиды АПК содержат в составе молекулы несколько реакционных центров, в частности: а и у кетонные карбонильные группы, а-енольную гидроксильную группу в енолизованном гидразиде, Р-метиленовую группу с подвижными атомами водорода или двойную углерод-углеродную связь, сопряженную с системой гидроксила, гидразидную группу и др., в зависимости от строения гидразидного фрагмента [61]. Реакции с участием различных центров хорошо изучены на примере самих АПК, их эфиров и амидов. Некоторые типы реакций традиционно перенесены на ацилгидразиды АПК. Среди них - взаимодействие с мононуклеофильными реагентами (водой, ароматическими аминами), бинуклеофильными реагентами (гидразином и фенилгидразином, гидроксиламином, о-фенилендиамином, этилендиамином).

Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

Как следует из литературного обзора, №-замещенные гидразиды ацилпировиноградных кислот являются доступными и удобными объектами при создании разнообразных ациклических и гетероциклических структур, а также перспективными соединениями для синтеза биологически активных веществ. Имеющиеся методы синтеза требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов, сокращения времени процесса, а также увеличения выхода соединений. Кроме того, необходимо дальнейшее изучение химических свойств -замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот в превращениях с нуклеофильными и комплексообразующими реагентами.

Сравнительный анализ методов синтеза и изучения свойств -замещенных гидразидов и N-гетериламидов ацилпировиноградных кислот показывает их сходство в протекающих химических процессах, которое определяется наличием общего структурного ароилпирувоильного фрагмента. Согласно литературным данным, N-гетериламиды АрПК вовлекались в реакции с гидразином, гидроксиламином, о-фенилендиамином, основаниями Шиффа, некоторыми диазоалканами, галогенами [92,120,192,194,215,240,250]. Однако ранее не исследовано взаимодействие N-гетериламидов с замещенными гидразинами и гидразонами кетонов. Требует более детального изучения процесс солеобразования, который снижает выход N-гетериламидов АрПК при их синтезе, но, в свою очередь, позволит в дальнейшем получить водорастворимые потенциально биологически активные соединения. В виду того, что реакции N-гетериламидов АрПК с диазонуклеофилами изучены лишь на примере взаимодействия одного ряда соответствующих 2-пиридиламидов с диазоэтаном и диазометаном, а для N -замещенных метиленгидразидов АрПК это превращение ранее не изучалось, представляло интерес исследовать их химическое поведение в реакциях с диазонуклеофилами, имеющими различную степень нуклеофильности (диазоэтаном, диазометаном, дифенилдиазометаном, (4-бромфенил)фенилдиазометаном, 9-диазофлуореном, этиловым эфиром диазоэтановой кислоты). Кроме того, с целью сравнительного изучения последний реагент будет также использован в реакции с АрПК. В продолжение исследованиия реакции Штаудингера, позволяющей вводить в карбонильный субстрат потенциально биологически активные азофрагменты, требует изучения взаимодействие АрПК, их эфиров и амидов с трифенилфосфоранилиденгидразонами (трифенилфосфазинами диазосоеди-нений, далее - фосфазинами ), а также гидразонами кетонов.

Принимая во внимание, что металлокомплексные соединения широко представлены в биологических системах, а эссенциальные металлы являются важнейшими катализаторами различных биохимических реакций, и ранее реакции N-гетериламидов и М2-замещенных гидразидов с солями переходных металлов не изучались, предстояло получить комплексные соединения на основе Cu2+, Zn2+, Cd2+.

Интересным объектом для сравнительного изучения химического поведения гетероциклических аминов, гидразонов кетонов и трифенилфосфоранилиденгидразонов с 2,3-диоксогетероциклами является 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-2,3-дион (кумарандион - КД). КД служит перспективным исходным веществом для синтеза разнообразных карбонильных соединений, в том числе тех производных, которые затруднительно или невозможно получить традиционными способами. Ациклической формой КД является 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановая (о-гидроксифенилглиоксалевая) кислота (о-ГФГК), которая относится к а-оксокарбоновым кислотам и будет нами использована также, как базовое соединение для синтеза соответствующих N-гетериламино- и -гидразинопроизводных, а также продуктов их химических превращений, в сравнении с аналогичными производными АрПК.

В продолжение изучения химических свойств производных а-оксокислот и их у-лактонных форм важными объектами исследования послужат N-за 48 мешенные метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[Ь]фураноны в реакциях с ароилкетеном и нуклеофильными реагентами. При наличии в молекуле этих соединений нескольких реакционных центров появляется возможность установить основные направления атаки нуклеофильных реагентов, сопоставить устойчивость метиленгидразонов 2,3-диоксогетероциклов и их бензо[Ь] аналогов и исследовать синтез циклических и ациклических продуктов на их основе.

На основании вышеизложенного, в работе будут использованы следующие базовые соединения для проведения дальнейших химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот:

Взаимодействие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами

В предыдущих работах [72,92,96] было показано, что при синтезе 2-пири-диламидов АрГЖ, помимо целевых продуктов, в качестве сопутствующих соединений образуются соответствующие соли. Авторы считают, что образование солей 2-аминопиридина обусловлено наличием в гетероцикле более электроотрицательного атома азота, имеющего свободную неподеленную пару электронов. Последняя, вступая во взаимодействие с молекулой фурандиона, образует ассоциат, который в присутствии воды разрушается с образованием солей [72]. В дальнейшем, процесс образования солей гетериламмония был отмечен и при синтезе других N-гетериламидов АрГЖ, выход которых зависел от строения гетероцикла и присутствия воды в реакционной смеси [106,193,204,257]. В связи с этим, представляет интерес изучение данного класса соединений с целью исследования химического поведения N-гетериламинов с ароилпировиноградными кислотами в различных условиях проведения эксперимента, а также поиска биологически активных веществ среди продуктов синтеза. Определенную ценность имеет синтез водорастворимых соединений, поскольку это позволяет увеличить биологическую доступность, изучаемых веществ, по сравнению с нерастворимыми родственными структурами, и расширить спектр возможных биологических испытаний.

Нами установлено, что при прямом взаимодействии 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (19а-е) с гетероциклическими аминами различного строения [(3-(4-)аминопиридинами, 2-амино-5-бромпиридином, 2-аминотиазо-лом, 2-амино-4-метилпиримидином, 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазолами и 2-ами нобензимидазолом] образуются соответствующие 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2 бутеноаты гетериламмония (20а-аг). Реакция протекает в безводном хлороформе при эквимолярном соотношении реагентов при комнатной температуре (метод А) [129,141,195,198]: О HaN-Ht n-RC6H4. COO H3N-Ht 19а-е 20а-аг (45-96%) 19: R=H (а), СН3 (б), СНэО (в), С2Н50 (г), С1 (д), Вг (е). 20: Ht=3-C5H4N, R=H (а), СН3 (б), СН30 (в), С1 (г), Вг (д); Ht=4-C N, R=H (є), С2Н50 (ж); Ht=C5H3BrN, R-H (з), СН3 (и), СІ (к), Вг (л); Ht=C3H2NS, R=H (м), CH3 (н), СН30 (о), С2Н50 (п), С1 (р), Вг (с); Ht=C5H5N2, R=H (т), Вг (у); Ht=C2H!N2S, R=H (ф), СІ (х), СН3 (ц); Ht=C3H3N2S, R=H (ч), СІ (ш), СН3 (щ); Ht=C4H5N2S, R=H (ы), СІ (э), СН3 (ю); Ht=C2H1N2S2, R=H (я), СІ (аа); Ht=C7H5N2, R=H (аб), СІ (ав),СН3 (аг). Где: Ht=3-C5H4N (3-пиридил), C5H3BrN [2-(5-бромпиридил)], 4-C5H4N (4-пири-дил), C3H2NS (2-тиазолил), C5H5N2- (4-метил-2-пиримидил), C2HiN2S [2-(1,3,4-тиадиазолил)], C3H3N2S [2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)], C4H5N2S [2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)], C2HjN2S2 [2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)], C?H5N2 (2-бензимидазолил).

Соединения 20а-аг представляют собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в этаноле, диоксане, диметилсульфоксиде, трудно растворимые в хлороформе. Бутеноаты 20, за исключением соединений 20т,у,х,ц,ш,щ,ю-аг, растворимы в воде. Они дают положительную реакцию на енольный гидроксил со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В процессе синтеза бутеноатов 20 установлено, что выход соединений зависит не только от строения гетероциклического амина, но и от последовательности добавления реагентов. Так, прибавление раствора гетероциклического амина к раствору или суспензии АрПК 19 при интенсивном перемешивании приводит к значительному повышению выхода продукта. При этом не требуется нагревания реакционной среды, как было предложено в работе [204].

Индивидуальные физико-химические характеристики полученных соединений 20а-аг приведены в таблице 19, спектральные характеристики - в таблице 20.

В ИК-спектрах соединений 20а-аг появляются характерные для солей уширенные полосы поглощения валентных колебаний НУМ и ОН-групп в области 3010-3370 см"1, а также полосы поглощения группы С1=0 в области 1660-1730 см"1, группы С4=0 и С=С, C=N связей в области 1580-1635 см"1, которые зачастую уширены.

В спектрах ЯМР!Н солей 20и,ф-аг, помимо сигналов протонов соответствующих заместителей в гетероцикле, присутствуют синглет винильного протона при 6.32-6.99 м.д., уширенный синглет протонов KysT группы при 7.10-7.16 м.д. (у соединений 20ф-ц), а также группа сигналов ароматических протонов, на которую накладывается сигнал протонов H3N1" группы (у соединений 20и,ч-аг), при 6.63-8.02 м.д. Кроме того, как и у гетериламидов 2ш-аа, во всех спектрах солей 20ф-ю,аб-аг присутствует синглет протонов метиленовой группы слабой интенсивности при 4.32-4.54 м.д., что свидетельствует о существовании солей в растворе ДМСО-сІб в виде таутомерных форм Т и У с преобладанием кетоенольной формы Т (92-96%):

Взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с гетероциклическими аминами

По-видимому, кольчатый изомер при выделении полностью изомеризуется в его ациклическую форму. Кольчатая форма Ш соединения 246 характеризуется следующими сигналами протонов в спектре ЯМР Н (б, м.д.): 3.72 с (ЗН, СН30), 6.01 с (Ш, С4Нпиррол), 6.75 уш.с (1Н, ОН), 7.20-8.05 м (8Н, СбН5, C5H3N). Ранее уже сообщалось о существовании ариламидов АрПК, имеющих заместитель в положении 3, в кольчатой и цепной формах [21,65,113].

В масс-спектре соединения 24д наблюдается пик молекулярного иона с m/z 442/440 (17.1), а также пики фрагментных ионов с m/z (1отн., %): 269/267 (39.0) [М- NH2-C5NH3Br]+, 259/257 (60.2) [М- ВгСеНЦСО] , 241/239 (9.8) [М-0=CH-NH-C5NH3Br]+, 201/199 (62.0) [C5NH3Br-N=C=0]+, 185/183 (100) [BrC6H4CO]+, 175/173 (14.6) [NH2-C5NH3Br]+, 157/155 (48.8) [BrC6H4]+, что подтверждает предлагаемую структуру соединения.

Таким образом, анализ данных по взаимодействию замещенных N-[5(6)-R-2-пиридил] амидов АрПК с диазометаном показывает, что состав и стабильность образующихся соединений зависят от характера заместителей в арильной и гетерильной частях молекулы. Так, в реакции N-2-пиридиламидов АрПК 2а-д с диазометаном образуются преимущественно имидазопиридины с выходами до 50%. Соединения стабильны и были выделены во всех изученных примерах [93]. При введение метильной группы в пиридиновое кольцо (у соединений 2е-и) соответствующие имидазопиридины 22 образуются, но в меньших количествах. Смесь продуктов реакции более разнообразна и труднее поддается разделению. При введении в пиридиновое кольцо атома брома (у соединений 2л-о) направление реакции смещается в сторону образования О-ме-тильных производных амидов 24 [55].

Нами установлено, что при взаимодействии гетериламидов 2е,з и 2л,м с диазоэтаном при соотношении реагентов 1:4 или 1:6, тип полученных соединений определяется, в первую очередь, заместителем в пиридиновом кольце (см. вышеприведенную схему). Так для амидов 2е,з основными продуктами реакции являются 1ч[-(6-метил-2-пиридил)амиды З-ароил-5-ме тилпиразол-4-карбоновых кислот (25а,б), а для ]Ч-(5-бром-2-пиридил)амидов 2л,м - О-этильные производные 24е,ж [55]. При этом из реакционной смеси не было выделено продуктов, образованных в результате атаки второй молекулы диазоэтана по кетонному карбонилу С4=0 уже алкилированного 2-пиридил-амида, как было описано в работе [93].

Соединения 24е,ж представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в бензоле, ацетоне, диоксане и нерастворимые в алканах, воде. Их физико-химические характеристики представлены в таблице 25. Спектральные характеристики соединений 24е,ж приведены в таблице 26 и хорошо согласуются с данными соединений 24а-д.

Соединения 25а,б представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в ацетоне, диоксане, умеренно растворимые в бензоле, толуоле, хлороформе и нерастворимые в алканах, воде.

В ИК-спектрах соединений 25а,б наблюдается уширенная полоса поглощения валентных колебаний амидной и кетонной карбонильных групп в области 1675-1678 см"1, а также две полосы поглощения NH-групп в области 3175-3179 см"1 и 3534-3535 см"1. В спектре ЯМР1Н соединения 25а, помимо синглета протонов метильной группы, мультиплета протонов ароматического и пиридинового кольца, а также связанного с ним заместителя, присутствуют синглет протона NH-группы при 11.31 м.д. и синглет протона NH-группы гетероцикла при 13.72 м.д. В УФ-спектрах соединений 25а,б наблюдается один максимум поглощения в области 248 нм (lg є=4.52) и 291 нм (lg є=4.37), соответственно. В масс-спектре соединения 256 присутствует пик молекулярного иона с m/z 320 (12.8), а также пики фрагментных ионов с m/z (10Тн., %): 215 (30.9) [М-С6Н5СО]+, 213 (70.2) [М- NH-C5H3N2-CH3]4", 108 (85.0) [NHb-CsH -CKb] , 105 (57.5) [СбН5СО]+, 77 (100) [СбН5]+, что не противоречит предлагаемой структуре.

Соединения 22в-д,ж-и представляют собой бесцветные или желтые кристаллические вещества, растворимые в ацетоне, диоксане, умеренно растворимые в бензоле, нерастворимые в алканах, воде. Соединение 22е представляет собой бесцветное масло, растворимое в безводных органических растворителях, нерастворимое в алканах, воде. Соединения 22в-и, подобно соединениям 22а,б, обладают голубой флуоресценцией в УФ-свете. Индивидуальные физико-химические характеристики полученных соединений 22в-и приведены в таблице 23, спектральные характеристики - в таблице 24.

В ИК-спектрах соединений 22в-и, снятых в таблетках КВг, наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний лактамной и кетонной карбонильных групп при 1697-1728 см"1 и 1667-1695 см"1, С=С и C=N связей при 1580-1635 см-1, при этом отсутствует полоса поглощения NH-группы. В спектрах ЯМР1Ы соединений 22в-и, помимо мультиплета протонов ароматических и гетероциклических колец, присутствует синглет метинового протона диарилметильного фрагмента при 5.44-5.55 м.д. и квадруплет двух протонов метиленовой группы при хиральном атоме углерода гетероцикла при 4.08-4. м.д. В УФ-спектрах имидазопиридинов 22в-и наблюдаются два максимума поглощения при 249-257 нм (lge=3.06-4.49) и при 366-371 нм (lge=2.84-3.82).

Похожие диссертации на Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислотСобин, Федор Владимирович

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислотСобин, Фёдор Владимирович

Синтез и биологическая активность хиназолоновых соединений, полученных на основе N-замещенных антраниловых кислот и их производныхБобровская, Ольга Васильевна

Синтез и биологическая активность, производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основеМахмудов, Рамиз Рагибович

Синтез и биологическая активность производных галогенбензойных кислот и акридинов, созданных на их основеЛевитин Евгений Яковлевич

Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активностьБеляев Андрей Олегович

Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислотБородин, Антон Юрьевич

Синтез, свойства и биологическая активность N - замещенных антраниловых кислот и их амидовШакирова Анжелика Борисовна

Синтез, строение и биологическая активность производных бензойной, антраниловой кислот и акридинаШульга, Иван Сергеевич

Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислотГашкова Оксана Владиславовна