Введение к работе
Актуальность темы. Поиск перспективных и малотоксичных соединений, обладающих выраженными фармакологическими свойствами, составляет одну из важнейших задач фармацевтической науки.
Химическая модификация структуры ацилпировиноградных кислот (АПК) путем введения различных фармакофорных групп дает неисчерпаемые возможности для получения новых высокоэффективных соединений, обладающих направленным специфическим действием.
Среди ациклических производных АПК более подробно исследованы эфиры, а также продукты дециклизации 5-арил-2,3-фурандионов - амиды, гидразиды, которые обладают противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и другими видами активности при низкой токсичности.
Наименее изученными производными АПК являются енаминоамиды ацилпировиноградных кислот. В связи с этим весьма актуальным представляется дальнейшее исследование их свойств и возможностей применения в органическом синтезе и фармации.
Цель работы. Целью настоящей работы является разработка и усовершенствование известных методов синтеза новых биологически активных енаминоамидов ацилпировиноградных кислот.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
-
Осуществить синтез новых енаминопроизводных на основе взаимодействия ацилпировиноградных кислот с первичными аминами.
-
Циклодегидратацией енаминокислот получить 3-замещенные 2-фураноны.
-
Дециклизацией 3-замещенных 2-фуранонов под действием первичных аминов получить енаминоамиды АПК.
-
Осуществить синтез N-замещенных амидов 4-арил-2-(Р,Р-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот реакцией амидов АПК с г4,М-диэтиламиноэтиламином и перевести их в водорастворимые соли.
5. Изучить биологическую активность синтезированных соединений и выявить
взаимосвязь структуры с действием
Научная новизна
Установлено, что при взаимодействии ароилпировиноградных кислот с азотсодержащими гетериламинами образуются 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты оксадиазолия и пиридиния.
Впервые отмечено, что 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновые кислоты вступают в реакцию с уксусным ангидридом в циклической форме с образованием продуктов ацилирования гидроксильной группы 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов.
Выявлено, что дециклизация 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов под действием первичных аминов приводит к образованию енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты.
Предложен синтез ранее не известных N-замещенных амидов 4-арил-2-(Р,р -диэтиламиноэтиламино) -4-оксо-2-бутеновых кислот.
Впервые обнаружена местноанестезирующая активность в ряду N-замещенных амидов 4-арил-2-(Р,Р-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот и 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 3-метил-пиридиния.
На основании данных ИК,- ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии выявлены особенности строения полученных соединений.
Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие противомикробиой, местноанестезирующей, противовоспалительной и анальгетической активностью. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью полученных соединений. Новизна исследования подтверждена патентом РФ на изобретение и решением о выдаче патента на изобретение.
Практическая значимость. Усовершенствованы или предложены новые методы синтеза 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот, 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов, N-замещенных амидов 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот, N-замещенных амидов 4-арил-2-(Р,р-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот. Синтезировано 141 новое соединение, из них 21 соль. Полученные результаты используются на кафедрах органической химии, физиологии и патологии, микробиологии Пермской государственной фармацевтической академии в научно-исследовательской работе, а также при выполнении дипломных работ.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей и 13 тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, получены 1 патент РФ на изобретение и решение о выдаче патента на изобретение.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии 2006-2010 гг.; на международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук», Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА Пермь 2007 г., Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» Пермь. 2008 г.; Российской научно-практической конференции ПГФА, «Медицина и здоровье» Пермь. 2008 г.; Ежегодной областной конференции «Фармация и общественное здоровье» Екатеринбург. 2009-2010 гг.; Научно-практической школе - конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» Пермь. 2009 г.; Конференции посвященной 175-летию со дня рождения отечественного Д.И. Менделеева и 140-летию открытия им Периодического закона «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» Пятигорск. 2009 г. А также на украинской научно-практической конференции, посвященной памяти профессора П.А. Петюнина - Харьков, 2009 г.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росдрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007418).
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и биологической активности производных ЛИК. Разработаны или усовершенствованы методы синтеза 2-ариламипо-5,5-диметил-4-оксо-2-гсксеповых кислот, 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов, N-замещенных амидов 2-ариламино-5,5-диметил-4-оксо-2-гсксено/!ых кислот, N-замещенных амидов 4-арил-2-(Р,р-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-2-бутеновых кислот. Структура полученных соединений подтверждена данными ИК,- ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии. На основании данных фармакологического скрининга синтезированных соединений выявлены некоторые закономерности качественной зависимости структура-активность. Осуществлен целенаправленный синтез соединений, обладающих местноанестезирующей активностью в ряду производных АПК, Изучено влияние анионной части молекулы на показатель глубины при поверхностной анестезии и продолжительность действия.
Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Список литературы включает 152 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 35 таблиц и 16 схем.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
