Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность гидразидов и продуктов их превраіцений (обзор литературы) 7
1.1. Синтез и строение гидразидов и сульфогидразидов кислот
1.1.1. Методы синтеза гидразидов кислот 7
1.1.2. Спектральные характеристики гидразидов 18
1.1.3. Химические свойства гидразидов кислот 20
1.2. Биологическая активность гидразидов кислот 28
Глава 2. Синтез p-n-ацилгидразидов ароилпировиноград ных кислот и продукты их взаимодействия с nh нуклеофильными и другими реагентами 36
2.1. Синтез и строение P-N-галогенбензоилгидразидов ароилпировиноградных кислот 36
2.2. Синтез и строение p-N-п-метоксибензоилгидразидов ароилпиро виноградных кислот 41
2.3. Синтез и строение Р-ароилпирувоилгидразидов 3-нитробензойной кислоты (P-N-м-нитробензоилгидразидов АПВК) 43
2.4. Синтез и строение Р-ароилпирувоилгидразидов 2-(фенил)амино цинхониновой кислоты 46
2.5. Синтез и строение никотиноилгидразидов и изоникотиноилгидразидов ароилпировиноградных кислот 48
2.6. Синтез и строение п-толуолсульфогидразидов ароилпировиноградных кислот
2.7. Взаимодействие P-N-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот и п-толуолсульфогидразида п-хлорбензоилпировиноградной кислоты с гидразингидратом 52
2.8. Взаимодействие Р-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот с этилендиамином 55
2.9. Взаимодействие Р-ацилгидразидов и сульфогидразидов ароилпиро виноградных кислот с 6-фенилендиамином 57
2.10. Взаимодействие Р-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот с аминами 59
2.11. Взаимодействие сульфогидразидов ароилпировиноградных кислот с аминами 64
2.12. Взаимодействие метилен-бис-гидразидов кислот с эфирами ароилпировиноградных кислот 66
2.13. Синтез и строение арилиденгидразидов и R-илиденгидразидов 4-метилбензолсульфокислоты 71
Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений . 76
3.1. Противовоспалительная активность 76
3.2. Антимикробная активность 81
3.3. Анальгетическая активность 90
Глава 4. Экспериментальная часть 92
4.1. Химическая часть 92
4.2. Биологическая часть 100
Выводы 102
Библиография
- Биологическая активность гидразидов кислот
- Синтез и строение Р-ароилпирувоилгидразидов 3-нитробензойной кислоты (P-N-м-нитробензоилгидразидов АПВК)
- Взаимодействие Р-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот с этилендиамином
- Антимикробная активность
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из важных задач фармацевтической науки и
практики является создание новых высокоэффективных лекарственных средств,
имеющих существенное преимущество перед препаратами, применяемыми в
медицине. Поэтому проблема поиска биологически активных веществ и
изучения взаимосвязи химического строения с действием остается актуальной.
Перспективным научным направлением в этом плане являются исследования в
области гидразидов ароилпировиноградных кислот (АПВК), которые
образуются при взаимодействии 5-арил-2,3-дагвдрофуран-2,3-Дионов (5-АФД) с
гидразидами кислот. Полученные соединения проявляют
противовоспалительное, анальгетическое, противомикробное,
противосудорожное и другие виды действия при довольно низкой токсичности. Если p-N-ацилгидразиды ароилпировиноградных кислот исследованы в какой-то степени как в химическом так и биологическом плане, то о получении, химических свойствах и биологической активности сульфогидразидов АПВК в литературе нет никаких сведений.
Наличие в структуре производных ароилпировиноградных кислот (эфиров, амидов, гидразидов) нескольких реакционных центров позволяет вовлекать их в реакции с различными (NH, О, S) нуклеофильными реагентами, такими, например как гидразингидрат, о-фенилендиамин, этилендиамин, тиофенол и другими.
С целью получения биологически активных веществ, а также для установления связи между структурой и биологической активностью образующихся соединений представляет интерес получить производные 5-арил-2,3-дигидрофуран-23-Дионов с 4-метоксибензоил-, 3-нитробензоил-, хинолилгидразидами и 4-метилбензоилсульфогидразидом.
Цель работы. Целью исследования является синтез, установление особенностей строения и изучение биологической активности соединений, полученных на основе реакций эфиров АПВК, 5-АФД с гидразидами, сульфогидразидами и метиленбисгидразидами некоторых кислот, а также
взаимодействия образующихся продуктов превращений с различными NH-нуклеофилами.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с
4-метоксибензоил-, 3-нитробензоил-, хинолилгидразидами и 4-метилбен-
зоилсульфогидразидом.
2. Исследовать взаимодействие полученных гидразидов с
гидразингидратом, о-фенилендиамином, этилендиамином и с ароматическими
аминами.
3. Изучить реакции эфиров ароилпировиноградных кислот с
метиленбисгидразидами.
Изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза.
Провести скрининг синтезированных соединений на различные виды активности с целью отбора перспективных соединений и выявление влияния структуры на биологическое действие.
Научная новизна. Разработаны методы синтеза неизвестных ранее 4-
метоксибензоил-, 3-нитробензоил-, хинолилгидразидов АПВК и 4-
метилбензоилсульфогидразидов АПВК, а также способы синтеза 1,3-
диациламино-5-ароилметиленимидазолидин-4-онов, 2-аминозамещенных p-N-
ацилгидразидов АПВК На основе этих и уже известных методов осуществлен
синтез 70 новых соединений, установлена их структура на основании данных
ИК-, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Фармакологическому
скринингу подвергнуто 56 соединения, среди которых выявлены вещества с
противовоспалительной, антимикробной, анальгетической и
противотуберкулезной активностью. Установлены некоторые закономерности между химическим строением и биологической активностью исследованных соединений.
Практическая значимость работы. Предложены способы синтеза новых производных АПВК, которые просты по выполнению и могут быть использованы, как препаративные в синтетической фармацевтической и
органической химии при поиске новых биологически активных соединений.
Выявленные закономерности зависимости биологического действия от
структуры синтезированных соединений могут быть использованы в
дальнейшем поиске биологически активных соединений в ряду гидразидов
АПВК, сульфогидразидов АПВК и 1,3-диациламино-З-
ароилметиленимидазолидин-4-онов, 2-аминозамещенных P-N-ацилгидразидов АПВК Соединения, проявившие выраженную биологическую активность, рекомендованы для включения в планы НИР Пермской фармацевтической академии для дальнейших испытаний.
Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 7 публикациях различного уровня (6 тезисов и 1 статья в «Хим.-фарм. журнале»), две статьи находятся в печати.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии в 2002, 2003 годах, областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья-2002, 2004», на 68-й республиканской конференции студентов и молодых ученых республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины-2003», на 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых в Курске, 2002 г.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы включает 148 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 28 таблиц и 16 схем.
Биологическая активность гидразидов кислот
Гидразиды кислот в зависимости от структуры проявляют самое разнообразное биологическое действие. В исследованиях выполненных сотрудниками Пермской фармацевтической академии, Харьковского и Львовского фармацевтических институтов были изучены гидразиды и сульфогидразиды различных кислот. Среди изученных соединений в многочисленных работах описаны гидразиды различных кислот: 1,4-дикарбоновых, N-замещенной 5-метилантраниловой, замещенной коричной, щавелевой, диарилгликолевых, N-замещенной оксаминовых, p-N-гетероилгидразиды, P-N-ацилгидразиды ароилпировиноградных и аренсульфогидразиды малеиновой, фумаровой, малоновой, адамантилоксаминовых и других. Данные соединения в зависимости от структуры проявляют антимикробную, гипогликемическую, диуретическую, противовоспалительную, нейротропную, гемостатическую, антикоа-гулянтную активность [7,8,21,22,29,30,33-39].
Изучение обезболивающего действия у ряда арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот показало, что арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот проявляют наибольшую анальгетическую активность [7,8].
Исследования показали, что активность зависит от природы заместителя при карбинольном углеродном атоме так наибольшей обезболивающей активностью обладают гидразиды диэтил- и дипропил-замещенных гликолевых кислот [7,8]. Удлинение углеродной цепочки радикалов при карбинольном атоме углерода приводит к падению анальгетической активности соединения. Влияние природы арильных радикалов на проявление молекулой арилгидразидов обезболивающих свойств сказывается слабее, чем влияние радикалов при карбинольном углероде. Сильнее всего анальгетическая ак 29 тивность выражена у фенилгидразидов. Замена водородов при атомах азота гидразиновой группировки на различные радикалы приводит, как правило, к образованию менее или совсем неактивных соединений. Исключением из этого правила является введение к р-азоту диалкиламиноацетильной группировки , которая имеется в молекуле многих анальгетиков [7,8]. Изучение анальгетической активности фенилгидразидодизамещенных гликолевых кислот, имеющих при (3-атоме азота диалкиламиноацетильную группировку показало, что диэтиламиноацетильные производные наиболее активны [8]. Ar-N-NHCOC(OH)R2 COCH2NR NR=N(CH3)2, N(C2H5)2, N(C3H7)2 Менее выражено обезболивающее действие у диметил- и дипропил-, и совсем слабо у дибутиламиноацетильных производных дизамещенных гликолевых кислот.
Бердинским И.С. с сотрудниками получены арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот, проявляющие противотуберкулезную и проти-восудорожную активность [8,39]. Наибольшую активность проявляют арилгидразиды диэтилгликолевой кислоты. О /С2Н5 NHNH—С—С. I С2Н5 6 он Я=алкил, галоген Фармакологические испытания среди ряда арилгидразидов N-заме-щенных оксаминовых кислот и их ацильных производных показали, что (3-N-ацетилфенилгидразид и гидрохлорид 3-морфолинопропионилфенилгидразид N-этилоксаминовой кислоты обладают выраженной анальгетической активностью [64].
Указанные соединения в несколько раз превосходят амидопирин по силе анальгезирующего действия и в 2-3 раза менее токсичны по сравнению с амидопирином.
Анальгетическое действие проявляют гидразиды 2-замещенной антра-ниловой и ацилзамещенных коричных кислот [140].
Сотрудниками нашей академии под руководством Коньшина М.Е. были получены гидразиды 2-ариламиноникотиновой кислот и их производные, у которых найдена противотуберкулезная и противосудорожная активность [56]. NHNHR Активные соединения с противотуберкулезной активностью найдены среди гидразидов, (3-ацилгидразидов оксаниловых и арилиденгидразидов N-замещенных оксаминовых кислот [7,64]. R—(ч / —NHCOCONHNHCORj RNHCOCONHN—СНАг R= алкил, алкоксил; Я алкил Арилгидразиды N-замещенных оксаминовых кислот подавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа штамма Н-37 в разведении 1:256.000-1:2 млн [7]. VA / -NHNHCOCO-N X R=H, алкил, галоген; Х=СН2, О Сотрудниками кафедры органической химии Харьковского фармацевтического института были синтезированы и исследованы на биологическую активность алкил- и аренсульфогидразиды оксаминовых, малеиновой и фу-маровой кислот. Диуретический эффект аренсульфогидразидов малеиновой кислоты выражен сильнее, чем у их транс-аналогов. R—f ) —S02NHNHCO-CH R-/ V-S02NHNHCO--gH ноос-сн нс-соон Введение в структуру аренсульфогидразидов этилендикарбоновых кислот амидных остатков приводит в большинстве случаев к снижению диуретического действия, при этом в ряду алкиламидов диуретический эффект усиливается с ростом углеводородной цепи заместителя в амидной части молекулы. R— у—S02NHNHCO—СН = RHNOC—СН Испытание этих же соединений на противовоспалительную и анальге-тическую активность показало, что большинство соединений проявляют противовоспалительную активность на уровне 30-80% от активности вольта-рена и либо не обладают анальгезирующим эффектом, либо он слабо выражен.
Кроме того, была выявлена и изучена нейротропная активность упомянутых выше веществ, установлено, что некоторые соединения обладают ана-лептическим действием, а остальные потенцируют действие субнаркотических доз этаминал-натрия.
Среди алкил- и аренсульфогидразидов оксаминовых кислот найдены вещества, проявляющие гипогликемическую активность [29,47,81]. AlkS02NHNH-C—C-NHRj RjC SC NHNH—С—C-NHRi II II l l 0 0 0 0 R=H, CH3, CH30, CI, Br, N02 Я алкил, арил, бензил При изучении антиагрегантной активности в ряду ацилгидразидов N-R-антраниловых кислот был обнаружен ряд биологически активных соединений, среди которых наиболее активным являлся гидрохлорид бензимидазо-лилпропионилгидразида антраниловой кислоты.
Синтез и строение Р-ароилпирувоилгидразидов 3-нитробензойной кислоты (P-N-м-нитробензоилгидразидов АПВК)
К настоящему времени многие реакции ароилпировиноградных кислот и их эфиров с моно-и бинуклеофилами достаточно подробно изучены. В том числе было исследовано взаимодействие АПВК и их эфиров с этилендиамином.
Было показано, что этилендиамин с эфирами АПВК образует 3-фенацилиден-2-пиперазиноны и происходит отщепление пирувоильного фрагмента [74]. н З-Фенацилиден-2-пиперазиноны можно рассматривать как продукты реакции АПВК с диаминами по реакционным центрам - карбоксильной группе (образование амида) и а-карбонилу (образование а-аминопроизводного). Наличие общей углеродной цепи в диамине приводит к образованию циклического производного АПВК со всеми структурными составляющими [74,79,102].
С целью подтверждения структуры полученных соединений представляло интерес изучить реакцию гидразидов с этилендиамином и доказать идентичность полученных продуктов З-ацилметилен-2-пиперазинонам. Реакции метиловых эфиров, амидов АПВК с моно- и бинуклеофильными реагентами катализируются органическими кислотами [4,45,46].Было установлено, что при увеличении концентрации кислоты константа скорости увеличивается до некоторой величины, после чего остается практически постоянной. При изучении взаимодействия метилового эфира с этилендиамином в условиях катализа уксусной кислотой оказалось, что в присутствии 10-кратного избытка уксусной кислоты по отношению к реагентам, реакция протекает с количественным выходом при кипячении реакционной смеси в спектральных характеристик соединений (49-51) показало их идентичность среде изо-пропилового спирта [102,103]. Учитывая, вышесказанное, мы провели взаимодействие гидразида АПВК и этилендиамина в изопропаноле в присутствии избытка уксусной кислоты. Схема 8 RC0CH2C0CONHNHCORi + Hz NI 2 CH2-NH2 -R1CONHNH2 4N CH_C0-R I H R=4-C1-C6H4(49); 4-OC2H5-C6H4(50); 2,4-(СНз)2С6Нз (51) R1=3-ClC6H4(49);4-BrC6H4(50); (51); Сравнение физико-химических свойств (внешний вид, растворимость и температура плавления),, описанным в литературе З-ацилметилен-2-пиперазинонам.
Наличие а, у-кетогрупп в молекулах АПВК и их производных позволяет получать на их основе гетероциклы различной природы. Реакция с о-фенилендиамином была изучена на примере эфиров и амидов АПВК [26,99]. Продуктами реакции и в том и в другом случае являются З-ацилметилен-2-хиноксалоны. Амиды АПВК с о-фенилендиамином позволяют получать также при определенных условиях производные 1,5-бензодиазепина. Например, при взаимодействии 3-пиридиламидов ароилпировиноградных кислот с о-фенилендиамином выделяли с выходом 39% З-пиридиламид-2-фенил-бенз[Ь]диазепин-4-карбоновой кислоты наряду с хиноксалоном [99]. н
Взаимодействие P-N-ацилгидразидов АПВК с о-фенилендиамином оставалось неизученным. Реакция выполнялась в среде уксусной кислоты при непродолжительном нагревании смеси реагентов. В нашем случае производные 1,5-бензодиазепина не были выделены. Однородность полученных 3-ацилметилен-2-хиноксалонов контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol» в системе бензол-эфир-ацетон (1:1:1). Хроматограммы проявляли парами йода.
Полученные соединения в отличие от исходных окрашены в желтый цвет, трудно растворимы в этаноле, растворимы в уксусной кислоте, ДМСО и ДМФА и имеют более высокие температуры плавления.
В спектрах ПМР соединений (52-55) наблюдаются сигналы протонов аминогрупп в областях 12,12-12,22 м.д и 13,86-13,89, группа сигналов протонов ароматического кольца в области 7,55-7,66 м.д, сигнал метинового протона в области 6,93-6,94 м.д, для соединения 43 наблюдается сигналы протонов метоксигруппы в области 3,86 м.д. Соединения 52-55 по внешнему виду, температурам плавления, данным ИК и ПМР спектров соответствуют 3-фенацилиден-2-хинаксалонам, описанным в литературе [ 55,99].
Таким образом, реакция P-N-ацилгидразидов АПВК с о-фенилен-диамином подтверждает наличие ароилпирувоильного фрагмента в их молекулах и сходство химических свойств с амидами и эфирами АПВК.
Известно, что кислоты, эфиры и амиды АПВК взаимодействуют с аминами в мягких условиях с образованием а-аминопроизводных кислот, эфи-ров и амидов [4,5,101]. Нуклеофильной атаке, в первую очередь, подвергается а-углеродный атом. При изучении полученных продуктов Кнорр, первым изучивший эту реакцию в 1894 году, придал продуктам реакции структуру а 60 анилов [44,99], имеющих форму кетиминоенолов (I), а не енаминокетонов (II). ОН N-Ar I О NH-Ar П R-. СООН R ХООН Более поздние исследования Ю.С. Андрейчикова с сотрудниками показали, что продукты реакции имеют структуру енаминокетонов II [44]. Были получены ряд N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с циклогексиламином, ариламинами, а-нафтиламином и некоторыми гетериламинами [85]. OR О НО О Аг= С6Н5, 4-СН3-С6Н4 С целью изучения зависимости биологической активности от структуры нами были получены а-аминозамещенные гидразиды АПВК. Реакция протекает за счет наличия подвижного атома водорода в метиленовой группе, который переходит к карбонилу в а-положение. Реакцию проводили при нагревании растворов P-N-ацилгидразида АПВК с ариламинам в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.
Взаимодействие Р-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот с этилендиамином
Антимикробное действие изучено на кафедре микробиологии Пермской фармацевтической академии под руководством доцента Одеговой Т.Ф. Антимикробная активность соединений была исследована методом последовательных разведений [63] по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилоккока (Staph, aureus), кишечной палочки (Esch.coli). За действующую концентрацию принимали минимальную ингибирующую концентрацию вещества (МИК) в мкг/мл, которая задерживает рост бактериальных культур или подавляет рост за счет бактериостатического действия веществ.
Испытанию было подвергнуто 52 соединения (табл.27). Исследования показали, что испытуемые соединения проявляют бактериостатическое действие в интервале от 1000 до 3,9 мкг/мл.
Изучение антимикробного действия P-N-ацилгидразидов АПВК показало, что они обладают этим видом активности. Антимикробный эффект за 82 висит от характера заместителей как в пирувоильном, так и гидразидном фрагменте. Наиболее высокую активность проявляет соединение (19), содержащее галоген (бром) в пара-положении бензольного кольца и нитро группу в гидразидной части молекулы. Переход от гидразидов ароилпировиноград-ных кислот к гидразидам пиразол-3-карбоновых кислот не приводит к увеличению антимикробной активности. 2-Аминозамещенные цинхониноилгидра-зиды АПВК практически не проявляют антимикробного действия МИК составляет 1000 мкг/мл.
В результате исследования антимикробного действия сульфогидрази-дов АПВК установлено, что они обладают бактериостатическим действие в диапазоне от 125 до 31 мкг/мл. При этом наибольшей активностью обладает соединение (33), имеющее атом хлора в положении 4 бензольног кольца аро-ильного фрагмента.
Рассматриваемым видом активности обладают также 1,4-диацил-амидо-З-ароилметилен-2-имидазолидиноны. Наиболее активны соединения, имеющие электроноакцепторные заместители в бензольном кольце амидного фрагмента (соединения 80,83,84). У исходных соединений (метиленбисгид-разидов кислот) также проводилось изучение антимикробной активности, проведенные исследования показали, что испытуемые соединения рассматриваемым видом биологической активности не обладают.
Анализ результатов исследований показывает, что этот вид активности для 2-аминозамещенных P-N-ацилгидразидов АПВК не характерен, но ин-тресно, что высокую активность проявило соединение с пиридильным фрагментом в гидразидной части, его МИК в отношении St. aureus и Е. coli составляет, соответственно, 3,9 и 7,8 мкг/мл.
В последние годы отмечается значительное повышение заболеваемости туберкулезом и особое значение приобретают вопросы профилактики и лечения этого заболевания. Из данных литературы известно, что производные изоникотиновои кислоты проявляют высокое противотуберкулезное действие [53,144]. Представляло интерес изучить противотуберкулезную активность, прежде всего, изоникотиноилгидразидов АПВК. Проведенные исследования представителей почти всех рядов синтезированных соединений показали, что наиболее высокой активностью обладают /5-N-изоникотиноилгидразиды АПВК (соединения 29,31,33). Такая активность вероятно связана с остатком гидразида изоникотиновои кислоты в молекуле соединений [144]. Таблица № соединения Формула МИК мкг/мл
Фармакологические испытания анальгетической активности проводились в лаборатории биологически активных соединений Естественнонаучного института при Пермском государственном университете под руководством Махмудова P.P.
Анальгетическую активность изучали на мышах массой 18-22 г методом "горячей пластинки" [28]. Исследуемые соединения вводили внутри-брюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 0,5 часа до помещения животных на нагретую до 53,5С металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лап. Препаратом сравнения служил ортофен.
Исследования болеутоляющего действия в ряду 1,3-диациламино-5-ароилметилен-имидазолидин-4-онов показало, что они обладают выраженной анальгетической активностью независимо от характера заместителя как в амидном , так и ароилметиленовом фрагменте. Таблица 28 0,01 моль (1,71 г) 3-хлорбензоилгидразида растворяли в 30 мл безводного ди-оксана при нагревании до 60-70 С. Полученный раствор приливали к раствору 0,01 моля (1,74 г) 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 30 мл того же растворителя. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и пере-кристаллизовывали из спирта. Выход 2,58 г (75%). Т.пл. 157-159 С. ИК спектр, см"1 (вазелиновое масло): 3210 (аминогруппы); 1650, 1700 (гидразидные карбонилы) , 1610 (у кетонный карбонил). ПМР-спектр, м.д. (ДМСО-(16): 11,21 уш.с (2Н, аминогруппы); 7,45-7,98 7,98 м (9Н, ароматические); 7,05 с (Ш, метановый); 4,78 с (2Н, метилено-вые). Соединения (1-Ю) получены аналогично. Кристаллизовали из подходящего растворителя ацетонитрила, изопропанола, водного диоксана. Р ]Ч-(3-бромбензоил)гидразид бензоилпировиноградной кислоты (2). ИК спектр, см"1 (вазелиновое масло): 3195, 3405 (аминогруппы); 1660, 1710 (гидразидные карбонилы) , 1605 (у кетонный карбонил). Р-1Ч-(2,6-дихлорбензоил)гидразид бензоилпировиноградной кислоты (3). ИК спектр, см"1 (вазелиновое масло): 3200, 3300 (аминогруппы); 1640, 1690 (гидразидные карбонилы) , 1600 (у кетонный карбонил).
Антимикробная активность
Полученные соединения в отличие от исходных окрашены в желтый цвет, трудно растворимы в этаноле, растворимы в уксусной кислоте, ДМСО и ДМФА и имеют более высокие температуры плавления.
В спектрах ПМР соединений (52-55) наблюдаются сигналы протонов аминогрупп в областях 12,12-12,22 м.д и 13,86-13,89, группа сигналов протонов ароматического кольца в области 7,55-7,66 м.д, сигнал метинового протона в области 6,93-6,94 м.д, для соединения 43 наблюдается сигналы протонов метоксигруппы в области 3,86 м.д. Соединения 52-55 по внешнему виду, температурам плавления, данным ИК и ПМР спектров соответствуют 3-фенацилиден-2-хинаксалонам, описанным в литературе [ 55,99].
Таким образом, реакция P-N-ацилгидразидов АПВК с о-фенилен-диамином подтверждает наличие ароилпирувоильного фрагмента в их молекулах и сходство химических свойств с амидами и эфирами АПВК.
Известно, что кислоты, эфиры и амиды АПВК взаимодействуют с аминами в мягких условиях с образованием а-аминопроизводных кислот, эфи-ров и амидов [4,5,101]. Нуклеофильной атаке, в первую очередь, подвергается а-углеродный атом. При изучении полученных продуктов Кнорр, первым изучивший эту реакцию в 1894 году, придал продуктам реакции структуру а 60 анилов [44,99], имеющих форму кетиминоенолов (I), а не енаминокетонов (II). ОН N-Ar I О NH-Ar П R-. СООН R ХООН Более поздние исследования Ю.С. Андрейчикова с сотрудниками показали, что продукты реакции имеют структуру енаминокетонов II [44]. Были получены ряд N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот с циклогексиламином, ариламинами, а-нафтиламином и некоторыми гетериламинами [85]. OR О НО О Аг= С6Н5, 4-СН3-С6Н4
С целью изучения зависимости биологической активности от структуры нами были получены а-аминозамещенные гидразиды АПВК. Реакция протекает за счет наличия подвижного атома водорода в метиленовой группе, который переходит к карбонилу в а-положение. Реакцию проводили при нагревании растворов P-N-ацилгидразида АПВК с ариламинам в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты. Схема NIL Ж\
Полученные соединения представляют собой желтые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые при нагревании в спирте, аце-тонитриле, растворимые в ДМСО и ДМФА.
В ИК спектрах соединений (57-67) присутствуют полосы поглощения обусловленные валентными колебаниями аминогрупп 3400-3420см-1 и 3360-3520 см"1, гидразидного карбонила в области 1698-1720 см"1.
В ПМР-спектрах соединений (57-67) наблюдаются сигналы протонов ароматических колец и протона метиновой группы в области 6,59-8,05 м.д., сигналы протонов двух аминогрупп, связанных с карбонилами в области 10,03-10,1 и 10,51-10,58 м.д., аминогруппы, связанной с ароматическим заместителем в области 11,32-12,08 м.д. Таблица 13 2-ариламиноацилгидразиды ароилпировиноградных кислот
Как было сказано выше, ароилпировиноградные кислоты, их эфиры и амиды с аминами образуют а-аминозамещенные соединения. Эти соединения являются биологически активными [95]. Представляло интерес изучить реакцию с аминами для сульфогидразидов АПВК и изучить биологически активные соединения. Наличие в структуре сульфогидразидов АПВК тех же реакционных центров, что и в p-N-ацилгидразидах позволяет нам ожидать образования ос-аминопроизводных. Взаимодействие сульфогидразидов АПВК с ароматическими аминами протекает при сливании горячих спиртовых растворов исходных веществ и добавления каталитического количества уксусной кислоты. Схема R=H (68); 4-С1 (69, 70); R!=4-CH3 (68), 4-Br (69), 4-NO2(70) Полученные соединения представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в уксусной кислоте, ДМСО и ДМФА, нерастворимые в воде. В ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения в области 3260-3290 см" , обусловленные валентными колебаниями аминогрупп гидразидного фрагмента, карбонила в области 1690-1703 см"1. Полосы поглощения в области 1600- 1612 см"1 свидетельствуют о наличие у-карбонила.
В ПМР-спектрах соединений (68-70) присутствуют сигналы протонов метильной группы бензолсульфогидразида в области 2,25-2,3 м.д., сигналы ароматических протонов в области 7,13-8,19 м.д., наблюдается сигнал метанового протона в области 6,31-6,28 м.д. сигналы аминогрупп гидразидной группы в области 10,48-10,75 м.д. и 10,8-10,95 м.д. и сигнал аминогруппы при а-углеродном атоме в области 11,62-12,08 м.д. R=Ar, Alk Было установлено, что данные соединения обладают противовоспалительной и анальгетической активностью [76]. Представляло интерес получить подобные циклические соединения, в которых атомы азота разделены одним углеродным атомом. С этой целью нами была осуществлена реакция метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с метилен-бис-гидразидами, которые имеют общую структурную формулу: R-C/0 NHNH-CHz-NHNH"0-11 Метилен-бис-гидразиды получали при нагревании до 80С раствора гидразидов кислот в этаноле с 37% формальдегидом по известной методике [125,144]. Схема 13 NHNH2 NHNH—CH2-NHNH- U к R=C6H5(71), 4-ОСН3-С6Н4(72)3 4-ОН-СбН4 (73), 3-Вг-С6Н4 (74), 2,6-С12-С6Н3 (75), 2-N02-C6H4 (76), C5H5N (77) Полученные соединения представляют собой белые аморфные вещества, не растворимые в воде, растворимые в уксусной кислоте, диоксане, ДМСО и ДМФА.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")