Введение к работе
з Актуальность проблемы. Поиск биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты имеет важное значение. Эти соединения широко распространены в природе, они встречаются в составе эфирных масел и алкалоидов некоторых растений, являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, в ряде живых организмов антраниловая кислота и ее производные участвуют в метаболизме.
Благодаря наличию широкого спектра фармакологического действия, который обусловлен различной структурной модификацией, производные антраниловой кислоты нашли применение в медицинской практике.
Основой для пополнения арсенала лекарственных препаратов является синтез веществ, обладающих высокой активностью и малой токсичностью. Поиск, изучение и внедрение в клиническую практику относительно безвредных препаратов является одной из основных задач фармацевтической химии. В этом направлении особый интерес представляют производные N-замещенной антраниловой кислоты, в связи с их низкой токсичностью и многогранностью биологических эффектов, а именно, наличии противовоспалительного и анальгетического действия.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 4 от 23 декабря 1999 года.
Цель исследования. Целью исследования явился синтез новых биологически активных соединений в ряду производных N-замещенных антраниловых кислот и поиск перспективных веществ для получения эффективных лекарственных средств с противовоспалительным, анальгетическим действием и низкой токсичностью.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:
Разработать препаративные методики синтеза N-замещенных антраниловых кислот и их амидов.
Установить структуру и изучить физико-химические свойства полученных соединений.
Провести анализ качественной зависимости биологической активности соединений от их структуры на основании результатов фармакологических исследований и выявить наиболее перспективные соединения.
Разработать лабораторный регламент синтеза двух соединений, предложенных фармакологами для углубленного исследования с целью внедрения их в медицинскую практику.
Научная новизна исследования. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных N-замещенных антраниловых кислот и их амидов.
Предложен новый метод синтеза амида N-аллилантраниловой кислоты на основе реакции алкилирования при комнатной температуре в водной среде.
Проведен анализ результатов исследования биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами и установлена закономерность зависимости биологической активности от характера заместителей и структурных особенностей молекулы.
Обнаружены соединения, обладающие высоким противовоспалительным и анальгетическим эффектами, являясь при этом практически нетоксичными или относительно безвредными веществами по классификации К.К. Сидорова.
На новые биологически активные вещества получены 4 патента.
Практическая значимость работы. Из 60 синтезированных соединений противовоспалительной активностью обладают 49 соединений, анальгетическим действием - 20 соединений, у 15 соединений определена острая токсичность. Выявлено 33 вещества с выраженной противовоспалительной активностью, представляющих интерес для дальнейшего их изучения.
Фармакологический скрининг позволил выявить два наиболее активных вещества - амид N-аллилантраниловой кислоты и амид N-(3 -хлорбутен-2 -ил)-антраниловой кислоты, на которые разработаны лабораторные регламенты синтеза и установлены их физико-химические константы для предложения внедрения их в медицинскую практику в качестве противовоспалительных средств.
Апробация работы. Основные фрагменты диссертации докладывались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА с 1999 по 2009 гг., а также на международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» в Санкт-Петербурге в 1999 году; на международной научной межвузовской конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» в Перми в 2001 году и на Украинской научно-практической конференции «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» в Харькове в 2009 году.
Публикации. Материалы диссертации отражены в 12 печатных работах, из которых - 5 статей, 3 тезисов и 4 патента.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав, посвященных описанию результатов собственных исследований: синтезу, установлению структуры соединений, изучению фармакологической активности полученных веществ, установлению качественной зависимости «структура - активность» в полученных рядах соединений, выводов, рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 6 схемами, 10 таблицами, 10 рисунками. Список литературы включает 146 работ отечественных и зарубежных авторов.
