Введение к работе
Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью является одной из важных задач фармации. Актуальным является целенаправленный синтез новых соединений, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, которые могут найти широкое применение в медицинской практике для лечения различных заболеваний.
Производные пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты проявляют разнообразную биологическую активность и некоторые из них: никотинамид, никетамид (кордиамин), гидроксиметилникотинамид (никодин), никотиноил-гамма-аминомасляная кислота применяются в медицине. В ранее проведенных исследованиях на кафедре биологической химии ПГФА было установлено, что некоторые синтезированные амиды 2-хлор-, 2-амино-, 2-ариламино-, 2-арил-оксиникотиновых кислот обладают противосудорожной, противовоспалительной, анальгетической активностью. Противовоспалительная активность была выявлена среди ариламидов 2-оксоникотиновой кислоты, однако соединения этого ряда изучены недостаточно. Малоизученными являются амиды никотиновой кислоты, содержащие метальные группы в пиридиновом кольце. В развитие предыдущих работ по поиску новых биологически активных соединений определенный интерес представляют амиды 1-незамещенных, нитрилы и амиды 1-замещенных 2-оксоникотиновых кислот с предполагаемой противовоспалительной или анальгетической активностью.
В связи с этим, разработка новых методов синтеза, изучение химических свойств, а также поиск биологически активных соединений среди нитрилов и амидов 1Н-4,6-диметил- и 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновой кислоты является весьма актуальным.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПГФА в комплексной целевой программе МЗ РФ (номер государственной регистрации 01.9.50 007421).
Цель работы. Целью настоящей работы является разработка методик синтеза биологически активных нитрилов и амидов Ш-4,б-диметил- и 1-алкил-(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновых кислот, изучение их физико-химических свойств и зависимости между структурой и биологическим действием.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
-
Осуществить синтез новых замещенных амидов 4,6-диметил-Ш-2-оксонико-тиновой кислоты.
-
Получить 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрилы и 1-алкил-(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотинамиды, изучить их реакционную способность и участие в синтезе новых соединений.
-
Изучить физико-химические свойства синтезированных соединений и установить их структуру с помощью ИК-, и -ЯМР 'Н-спектров.
4. Провести анализ результатов биологической активности полученных соединений в сравнении с препаратами-эталонами и их структурными аналогами с целью установления взаимосвязи "структура-активность", выявить наиболее перспективные вещества для дальнейших исследований. Научная новизна работы. Разработаны методики синтеза алкил-, арила-
мидов 1Н-4,6-диметил-, нитрилов и амидов 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксо-
никотиновых кислот:
- взаимодействием этилового эфира 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кис
лоты с алкил-, ариламинами, в результате чего получены ранее неизвестные за
мещенные амиды 4,6-диметил-Ш-2-оксоникотиновой кислоты;
реакцией замещенных амидов циануксусной кислоты с ацетилацетоном в присутствии диэтиламина, и с хорошими выходами синтезированы 1-алкил-(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрилы;
кислотным гидролизом 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотинонитри-лы переведены в соответствующие незамещенные амиды 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновой кислоты.
Впервые осуществлена реакция трехкомпонентной конденсации 1-алкил-(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотинамидов с этиловым эфиром циануксусной кислоты и этилортоформиатом, и получены этиловые эфиры 3-[1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиноиламино]-2-цианакриловой кислоты.
Найдено, что реакция 1-арил-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрилов с ди-метилбензилкарбинолом в присутствии концентрированной серной кислоты ведет к образованию соответствующих 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолина. На основе результатов биологических испытаний выявлены некоторые закономерности между биологическим действием и структурой синтезированных соединений.
Практическая значимость работы. Усовершенствованы или предложены новые способы синтеза отдельных рядов нитрилов, амидов - производных никотиновой кислоты, которые могут быть использованы в качестве препаративных методов.
В процессе работы осуществлен синтез 98 новых соединений, для которых было произведено 71 биологическое испытание. Из апробированных выявлено: 9 соединений с противовоспалительной, 12-анальгетической, 4-антикоагулянт-ной, 8 - противомикробной активностью. Определена токсичность у 24 соединений, показавших в опытах хорошую биологическую активность.
Закономерности зависимости биологического действия от структуры соединений могут быть использованы для дальнейшего поиска новых эффективных противовоспалительных, анальгетических, антикоагулянтных веществ в рядах никотиновой кислоты.
Выявлены соединения, проявляющие биологическую активность, не уступающую таковой препаратов — эталонов (гепарина и метамизола натрия) и представляющие интерес для дальнейших исследований:
- З-Гидроксипропиламид 4,б-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты, прояв
ляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую актив
ность;
- 1-Гексадециламид 4,6-димегил-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий
противовоспалительную и анальгетическую активность.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на: II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005); международной научно-практической конференции, ПГФА (Пермь, 2005); Российской научно-практической конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств», ПГФА (Пермь, 2007); конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», ПятГ-ФА (Пятигорск, 2007, 2008); IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе", ИТХ УрО РАН (Пермь, 2007); X молодежной научной конференции по органической химии (Уфа, 2007); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008); студенческой научной конференции, ПГФА (Пермь, 2008); областной конференции «Фармация и общественное здравоохранение», УГМА (Екатеринбург, 2008); международной конференции «Техническая химия: от теории к практике», ИТХ УрО РАН (Пермь, 2008).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 18 работ: получен 1 патент, опубликована 1 статья в центральной печати, 9 статей в сборниках и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 162 наименования работ отечественных и зарубежных авторов и приложения. Работа содержит 43 таблицы и 3 рисунка.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")