Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из главных задач здравоохранения на современном этапе является создание новых высокоэффективных и малотоксичних лекарственных препаратов. Исследования, проводимые в области хиназолоновых производных, показали, что они являются весьма перспективным классом соединений с широким спектром фармакологического действия. А этой группе соединений относятся производные 4(ЗН)-хинаэолинона, 4(Ш)-хиназолинона, тетра-гидрохиназолинона-4, тиадиазоло-Г2,3-в] -хиназолиноны-5.
Синтез хиназолоновых производных осуществляется на основе антраниловых кислот, сложных эфиров, гидразидов, арил(алкил) амидов N-R-антраниловых кислот. Однако реакции циклизации изучены недостаточно. Неизученными являются реакции взаимодействия гидра-зидов N-R-антраниловых кислот с альдегидами и ангидридами различных кислот, их способность к циклизации в хиназолоновые производные. Недостаточно выяснены закономерности влияния на биологическую активность различных радикалов при введении их в I, 2 и 3 положение хинаэолонового цикла. Эти факты диктуют настоятельную необходимость изучения данных процессов, а также биологического действия хиназолоновых производных, как и их исходных продуктов.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермского фармацевтического института по проблеме 10.01 "Изыскание и изучение новых фармакологических средств" (№ государственной регистрации 84008277).
Цель и задачи исследования. 'Целью является синтез и поиск биологически активных соединений в ряду производных 4(ЗН; 1Н)-хи-назолинона, тетрагидрохиназолинона-4, тиадиазоло-[2,3-в]-хинаэо-линона-5 и выявление закономерности "структура-действие".
Для выполнения этой цели поставлены следующие задачи:
-
Разработать методы синтеза N-R-анграниловых кислот, арил-амидов, метиловых эфиров, гидразидов N-замещенных антраниловых кислот; изучить реакционную способность синтезированных соединений с альдегидами, ангидридами и хлорангидридами кислот;
-
Осуществить синтез замещенных гидрасидов N-R-антраниловых кислот как потенциальных биологически активных соединений.
-
На основе H-R-антракиловых кислот, арилаиидов, метиловых эфиров, гидразидов, арилиденгидраэидов Н-замещенных антранило-
шх кислот получить 4(ЗН; 1Н)-хиназолиноны, бромиды 4(ЗН)-хина-эолинония, тетрагидрохиназолиноны-4, тиадиазоло-|2,3-в|-хиназо-линоны-5.
-
Исследовать физико-химические свойства и установить строение полученных соединения.
-
Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений с целью установления зависимости "структура-активность", и.о-'рать наиболее эффективные вещества для углубленного исследования.
Научная новизна рдбгты. Ьлервые изучены реакции взаимодействия Н-^-антраниловых киилот и арилиденгидразидов Н-К-антрани-ловых кислот с роданидом калия и аммония, в результате чего синтезированы 4( IH) -хиназолиноны и тиадиазол^-]И,3-в]-хиназолиноны-5.
Синтесированы гидразиды, ариламиды N-R-актраниловых кислот, исследовано их взаимодействие с электрофильными реагентами. -
Значительно улучшены методики получения 3-амино-4(ЗН)-хиназо-линонов. Осуществлен синтез 3-амино-4(ЗН)-хиназолинонов через метиловые эфиры N-R-антраниловых кислот и изучены реакции их конденсации, ацилирования, солеобразования.
Ь процессе экспериментальной работы получено 130 новых соединений. Выявлены вещества с противосудорожным,антимикробным, аналь-гетическим, противовоспалительным и антиагрегантным действием. Установлены некоторые закономерности зависимости "структура-действие" .
Практическая значимость работа. Разработаны препаративные методы синтеза ариламидов, метиловых эфиров, гидразидов N-R-антра-ниловых кислот и синтезированных на их основе хиназолоновых производных, а также выявлены закономерности взаимосвязи "структура--активность", которые позволяют вести целенаправленный поиск биологически активных веществ в этом ряду соединений.
Внедрение в практику. Для дальнейших углубленных исследований в план научно-исследовательских работ Пермского фармацевтического института включены:
'- бромистоводородная соль N-адамантилантраниловой кислоты и гидрохлорид бензимидазолилпропионилгидразида антраниловой кислоты, проявляющие антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови;
- 2-пропил-3-(5і-нитрофурфурилиден)амино-4(ЗН)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность.
Разработанные методы синтеза биологически активных соединений, а также данные изучения фармакологической активности используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах фармацевтической химии и фармакологии Пермского фармацевтического института.
Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсужда-лись на научных конференциях профессорско-преподавательского .состава Пермского фармацевтического института (І988-І99І гг.), межвузовской конференции молодых ученых в ПТУ (Пермь, 1990 г.), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек (фйбышев, 1988 г.), на Всесоюзной конференции "Ускорение социально-экономического развития Урала" (Свердловск, 1989 г.), на научно-практической конференции "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РС<КР"и Пленуме Всероссийского научного общества фармацевтов (Владимир, 1991), на Всесоюзном совещании "Кислородсодержащие гетероциклы" (Краснодар, 1990 г.), на Всесоюзной конференции "Вклад молодых ученых в перестройку фармацевтической науки и образования" (Чимкент, 1991 г.), на Первом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1992 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 27 работы, в том числе получено б авторских свидетельств и 2 положительных решения о -выдаче авторских свидетельств СССР.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы (171 наименование). Объем диссертации составляет 212 страниц машинописного текста, содержит 29 таблиц, 24 рисунка.
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")
