Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БЕНЗОЙНОЙ, JV-АРИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, 9-N- И 9-5-ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 16
1.1. Синтез, физико-химические и медико-биологические свойства производных бензойной кислоты 16
1.2. Синтез, физико-химические и медико-биологические свойства JV-карбоксиалкилантраниловых кислот .23
1.3. Синтез, физико-химические и медико-биологические свойства іУ-фенилактраниловой кислоты 25
ГЛАВА 2. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ. СИНТЕЗ,
ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 34
2.1. Соли замещенной о-хлорбензойной кислоты с неорганическими и гетериламмониевыми катионами. .. 34
2.2. Фенилгидразин, гидразиды и R-иденгидразиды замещенной о-хлорбензойной кислоты 37
2.2.1. Синтез и свойства гидразидов замещенной о-хлорбензойной кислоты 37
2.2.2. Исследование кислотно-основных равновесий нитро-и карбоксипроизводных фенилгидразина 43
2.2.3. Фенилгидразиды 4-нитро-2-хлорбензойной кислоты 44
2.2.4. Замещенные бензилиденгидразиды 4-R-2-хлорбензойных кислот 47
2.3. Алкил-, арил- и гетериламиды о-галогенбензойных кислот 52
2.4. Производные іУ-(2'-хлор-4-К-бензоил)гидразида янтарной кислоты 58
2.5. Кинетика реакции ацилирования гидразидов хлорза-мещенных ароматических карбоновых кислот бензоил-хлоридом в хлороформе 60
2.5.1. Определение порядка реакции 61
2.5.2. Зависимость скорости реакции от заместителей ...63
2.5.3..Термодинамика активации реакции. 68
2.6. Биологические свойства производных бензойной кислоты ... 71
2.6.1. Поиск ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных веществ... 71
2.6.2. Нейротропная активность JV-ароилгидразидов янтарной кислоты 75
2.6.3. Антиоксидантная активность .76
2.6.4. Иммуностимулирующий эффект синтезированных веществ... ...78
2.6.5. Антивирусная активность R-иденгидразидов замещенной о-хлорбензойной кислоты 79
Экспериментальная часть ...82
Выводы 90
ГЛАВА 3. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ЛГ-КАРБОКСИАЛКИЛАНТРАНИ- ЛОВЫХ КИСЛОТ .92
3.1. Синтез и строение JV-карбоксиалкилантраниловых кислот 92
3.2. Замещенные амиды iV-карбоксиалкилантраниловых кислот.. 101
3.2.1. JV-Гетериламиды N-карбоксиалкилантраниловых кислот 104
3.3. Биологические свойства производных iV-карбоксиалкил-антраниловых кислот... 106
3.3.1. Желчегонная активность 106
3.3.2. Анальгетическая, противовоспалительная и антиоксидантная активность— 109
Экспериментальная часть 111
Выводы 116
ГЛАВА 4. ПЕРОКСИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ 118
4.1. Применение пероксидных соединений в медицине и народном хозяйстве 118
4.2. Синтез пероксидных замещенных бензойной кислоты 120
4.3. Противомикробное и фунгицидное действие пероксидных производных замещенных бензойных кислот 124
4.4. Исследование коррозии медицинских инстументов под действием пероксидсодержащих дезинфицирующих средств 125
Экспериментальная часть 127
Выводы 129
ГЛАВА 5. СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ JV-АРИЛАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ..-. ...130
5.1. Разработка нового способа получения и синтез производных JV-фенилантраниловой кислоты 131
5.2. Синтез замещенных амидов 4-нитро-ЛГ-4'-этоксифенилантраниловой кислоты .. 141
5.3. Синтез и свойства медных и алюминиевых комплексов 4-хлор-Л^-фенилантраниловых кислот 143
5.4. Эфиры 4-хлор-ІУ-фенилантраниловьіх кислот 146
5.5. Биологические свойства синтезированных производных iV-фенилантраниловой кислоты 150
Экспериментальная часть 159
Выводы 165
ГЛАВА 6. СРШТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ 9-N- И 9-5-ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНА 166
6.1. Разработка нового способа получения 9-хлоракридинов. 166
6.2. Разработка нового способа получения 9-(тиосемикарбазидо)акридинов 167
6.3. Синтез и свойства 9-алкил- и 9-ариламиноакридинов ... 168
6.4. Синтез, строение и свойства 9-гидразино- и 9-арил-(гетерил-)иденгидразино-б-хлоракридинов 178
6.5. Синтез и свойства 9-тио-6-хлоракридина и его производных . 181
6.6. Биологические свойства 9-N- и 9--производных акридина 184
6.6.1. Противовоспалительная, антибактериальная и фунги-цидная активность производных 6-хлор- и 6-нитро-9-аминоакридина 184
6.6.2. Биологическая активность 9-гидразино- и 9-К-иден-гидразиноакридинов 186
6.6.3.Биологическая активность производных 6- хлоракридинил-9-тиоуксусной кислоты 187
Экспериментальная часть 189
Выводы 196
ГЛАВА 7. ДЕСКРИПТОРЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ В ИССЛЕДОВАНИЯХ СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОТНОШЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ. .. 198
7.1. Структурно-функциональные отношения молекул биологически активных соединений 198
7.1.1. Количественные отношения "структура-активность" 199
7.1.2. Конформационно-функциональные отношения молекул биологически активных соединений.. 203
7.1.3.Топологические подходы к описанию формы молекул.. 206
7.2. Анальгетическая активность и топологические индексы производных бензойной кислоты 209
7.3. Антивирусная активность и пространственная структура замещенных 4-нитро-2-хлорбензойной кислоты 212
Выводы 221
ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА И ВНЕДРЕНИЕ ПРЕПАРАТА АНАЛЬБЕН 222
8.1. Фармакологическая характеристика существующих ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств, персективы поиска и создание новых препаратов в ряду бензойной кислоты 223
8.2. Специфическая активность субстанции анальбена 228
8.2.1. Изучение анальгетического действия анальбена. 228
8.2.2. Изучение противовоспалительного действия субстанции анальбена .233
8.2.3. Изучение антимикробных свойств анальбена .234
8.3. Изчение специфической активности таблеток анальбена 236
8.3.1. Изучение анальгетической активности таблетоканальбена... 236
8.3.2. Антиэксудативная активность таблеток анальбена.. 237
8.4. Исследование острой токсичности субстанции и таблеток анальбена 238
8.5. Разработка и клинические испытания препарата анальбен 239
8.5.1. Разработка опытно-промышленного синтеза калиевой соли 2,4-дихлорбензойной кислоты 240
8.5.2.Термографическое изучение 2,4-дихлорбензойной кислоты и ее калиевой соли 243
8.5.3. Производственная методика получения анальбена (калиевой соли 2,4-дихлорбензойной кислоты) .248
8.5.4. Контроль производства и руководство технологическим процессом 255
8.5.5. Аналитический нормативный документ на анальбен .256
8.5.6. Аналитический нормативный документ на таблетки анальбена 272
8.5.7. Клинические испытания таблеток анальбена 272
8.6. Применение анальбена в магнитоуправляемых жидкостях 274
8.7. Исследование гидролиза калиевой соли 2,4-дихлор-бензойной кислоты 278
Выводы 280
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 282
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНЫХ ИСТОЧНИКОВ 284
ПРИЛОЖЕНИЕ 316
- Синтез, физико-химические и медико-биологические свойства производных бензойной кислоты
- Соли замещенной о-хлорбензойной кислоты с неорганическими и гетериламмониевыми катионами.
- Синтез и строение JV-карбоксиалкилантраниловых кислот
- Применение пероксидных соединений в медицине и народном хозяйстве
- Разработка нового способа получения и синтез производных JV-фенилантраниловой кислоты
Введение к работе
Актуальность темы. Поиск и создание новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов - важнейшая задача фармацевтиче-ской науки, которая привлекает внимание широкого круга ученых.
Несмотря на то, что существует широкий арсенал лекарственных средств . как синтетических, так и природного происхождения, в медицинскую практику в последние годы мало внедряются синтетические лекарственные препараты. Это связано с тем, что разработка современных лекарств осуществляется в основном не путем поиска новых субстанций, а усовершенствованием уже известных, которые при этом часто имеют ряд существенных недостатков. Сложности синтеза, экологические вопросы производства также не способствуют решению этой проблемы.
Объектами наших научных исследований были выбраны производные бензойной кислоты. Довольно простая структура, широкие возможности для получения различных производных, промышленная доступность, низкая стоимость исходных веществ делает эту группу соединений привлекательной и, вместе с тем, весьма перспективной для создания на ее основе связанных с ней iV-R-замещенных антраниловой кислоты и акридинов, которые в свою очередь имеют широкий арсенал биологического действия.
С другой стороны бензойные кислоты являются природными метаболитами многих жизненно-важных процессов в организме человека. Так, их образованием завершается процесс дезинтоксикации веществ ароматической природы в печени млекопитающих, а образующиеся бензоаты в условиях анаэробного процесса разлагаются на ацетаты и водород.
Бензойная кислота является удобной матрицей для закрепления на ней необходимых структурных элементов - фармакофоров - алкильных, арильных, гидразидных, пероксидных, гетероциклических и т.д., что дает возможность создать новые химические соединения с заранее заданными свойствами.
Бензойные кислоты являются исходными для получения ЛГ-арил-антраниловых кислот, последние в свою очередь при циклизации образуют производные акридина. Хотя JV-производные антраниловой кислоты и 9-R-замещенные акридина были объектами многочисленных исследований как в химическом, так и в биологическом отношении, их ароматическая и гетероциклическая структура является неисчерпаемой в деле разработки новых способов их получения и целенаправленного поиска биологически активных веществ.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с государственной проблемой "Фармация" (Номер государственной регистрации 0198U007011 Химический синтез. Выделение и анализ новых фармакологически активных веществ. Установление связи "структура-действие". Создание новых лекарственных препаратов.) и планами НИР Национального фармацевтического университета /Украина/ (номер государственной регистрации 01.91.0002385).
Цели и задачи исследования. Учитывая актуальность темы, и в продолжение работ по созданию новых биологически активных соединений, которые проводятся в НФаУ, диссертационная работа посвящена разработке эффективных методов синтеза замещенных бензойных, JV-арилантраниловых кислот и 9 замещенных акридинов, изучению физико-химических и медико-биологических свойств синтезированных веществ, установлению связи структура-действие и созданию на их основе нового синтетического лекарственного препарата.
Для реализации намеченной цели были поставлены следующие задачи:
1. Синтезировать фенил- и бензилиденгидразиды, алкил-, арил- и гетери-ламиды бензойных кислот, пероксибензойные кислоты, а также симметричные и несимметричные пероксиды бензоила. Получить соли замещенной о-
11 хлорбензойной кислоты с катионами металлов и аминогетероциклами. Синте-зировать ЛГ-карбоксиалкилантраниловые кислоты и создать на их основе производные 2-карбоксиалкилиндолинона-З, iV-арилантраниловые кислоты, 9-iV- и ^-производные акридина.
Усовершенствовать и разработать новые препаративные способы получения JV-карбоксиалкилантраниловых кислот, iV-арилантраниловых кислот, 9-хлор- и 9-(тиосемикарбазидо)акридинов.
Установить структуру синтезированных веществ и их свойства с использованием современных методов физико-химических исследований.
Провести фармакологический скрининг синтезированных веществ и наиболее перспективные соединения передать для проведения доклинических исследований.
Создать комбинаторные библиотеки синтезированных биологически активных веществ, выделить из них структуры-лидеры.
При выявлении соединений, имеющих высокую биологическую активность, низкую токсичность и удобную технологичность, предложить оптимальные методы их синтеза, разработать современную производственную методику получения, стандартизировать их, разработать лекарственную форму, а в случае необходимости, новые пути их введения в организм человека.
Объект исследования - бензойные, iV-арилантраниловые кислоты, 9-iV- и 9-5-производные акридина.
Предмет исследования - разработка новых способов получения, синтез, физико-химические и медико-биологические исследования производных бензойной, JV-арилантраниловой кислоты и акридинов.
Методы исследования - синтез функциональных производных галоген-бензойных, алкил-, арилантраниловых кислот, 9-N- и 9-5'-производных акридина с использованием различных химических реакций: солеобразования, ацили-рования, гидразинолиза, алкилирования, этерофикации, амидирования, циклизации и др.; анализ реакционной способности синтезированных гидразидов, определение структурных особенностей полученных веществ с помощью современных физико-химических методов анализа: УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопии, тонкослойной хроматографии, термогравиметрии, широкие скрининговые, доклинические и клинические биологические исследования с использованием стандартных методик.
Научная новизна полученных результатов. Результатом работы стало создание нового анальгетического и противовоспалительного лекарственного препарата анальбена. Его созданию предшествовали широкие физико-химические и медико-биологические исследования.
Разработан новый метод получения JV-карбоксиалкилантраниловых кислот взаимодействием охлорбензойных кислот с аминокислотами жирного ряда. Доказано, что в случае использования ДМФА как растворителя вместо JV-карбоксиалкилантраниловых кислот образуются 2-карбоксиалкилзамещенные б-Я-индолинона-З.
Изучена возможность циклодегидратации iV-карбоксиалкилантра-ниловых кислот с образованием 8-К-1,2-дигидро-4,1-бензоксазепиндиона-3,5.
На основе разработанного нами метода получения 5-нитро-Лг-фенилантраниловых кислот в растворе ДМФА, который позволяет значительно упростить процесс синтеза, изучено влияние электронодонорных и электроно-акцепторных заместителей в бензойном фрагменте молекулы на конечный выход продуктов. Было установлено, что данный метод является всеобщим и пре-паративным не зависимо от природы заместителей.
Синтезом новых многочисленных замещенных 9-хлоракридна доказано, что разработанный нами метод получения 2-этокси-6-нитро-9-хлоракридина также является всеобщим. Его можно распространить на синтез любых замещенных 9-хлоракридинов. Этот метод позволяет полностью избавиться от продуктов осмолення, а время проведения реакции сократить в 12-16 раз.
Впервые разработан новый способ получения 9-тиосемикарбазидо-акридинов, который дает возможность намного упростить синтез, сократить время проведения реакции в 6-12 раз, увеличить практический выход конечного продукта.
На ряд методов получения новых физиологически активных веществ и полупродуктов их синтеза получены авторские свидетельства и патенты России.
Основываясь на полученных данных о высокой противовоспалительной и анальгетической активности анальбена, впервые разработаны магнитные жидкости, которые его содержат. Они предложены для лечения простатита.
На основе проведенных фармакологических и микробиологических исследований синтезированных производных бензойной, JV-алкил-, N-арилантраниловой кислоты и 9-11-замещенных акридина по 14 тестам, установлены закономерности между строением синтезированных соединений и их биологической активностью, что дает возможность вести целенаправленный поиск новых лекарственных субстанций в исследуемых группах соединений.
С помощью топологических и информационных индексов как молеку-лярных дескрипторов обнаружена корреляционная зависимость между анальгетической активностью JV-гетериламидов і\Г-карбоксиалкил-4-К-антраниловьіх кислот и параметрами, которые описывают их форму молекул. Оценены оптимальные параметры молекулярной структуры для проявления высокой анальгетической активности в этом ряду соединений.
На основе исследований пространственной молекулярной и электронной структуры бензилиденгидразидов 4-Ы-2-хлорбензойных кислотопределены структурные требования, которые предъявляются рецептором к потенциальному антивирусному веществу.
Практическое значение полученных результатов. Препарат анальбен, который обладает высокой анальгетической и противовоспалительной активностью проходит вторую фазу клинических испытаний.
Разработана и внедрена производственная методика получения субстанции анальбена на Государственном предприятии "Завод химических реактивов" НТК "Институт монокристаллов" НАН Украины (24.12.02 года).
Разработаны новые и усовершенствованы существующие синтетические методы, что дало возможность расширить возможности синтеза производных бензойной, iV-замещенной антраниловой кислот и различных производных акридина.
В результате широких фармакологических исследований, обнаружены вещества с высокой антивирусной активностью. С учетом полного отсутствия в мировой медицинской практике препаратов, эффективных против рабдовиру-сов (к которым принадлежит вирус бешенства), исследуемые соединения могут найти применение в экспериментальной терапии рабдовирусных инфекций, а также быть модельными для целенаправленного синтеза более активных и менее токсичных соединений.
Установлено, что наибольшую анальгетическую активность обнаружили соли замещенной о-хлорбензойнойкислоты с катионами металлов и аминогете-роциклами
Личный вклад соискателя. Диссертационная работа является самостоятельным научным трудом, который включает исследования автора за период 1980-2003 годы.
Во всех работах, выполненных вместе с соавторами, вклад автора заключается в личном участии в планировании, проведении экспериментальных исследований, в обобщении полученных результатов и обсуждении результатов фармакологического скрининга.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты исследований были представлены на IV съезде фармацевтов УССР (Запорожье, 1984), на II съезде фармацевтов Латвии (Рига, 1984), на IV Всесоюзном съезде фармацевтов (Казань, 1986), на респ. научн. конф. "Реализация научных достижений в практическую фармацию" (Черноголовка, 1989), на Всесоюзной научн. конф. (Купавна, 1992), на респ. наук, практ. конф. "Современные проблемы фармации" (Харьков, 1994), на Международной научн. конф., посвященной 150-летию со дня рождения И.И.Мечникова (Харьков, 1995), на научн. практ. і конф., посвященной 75-летию УкрФА (Харьков, 1996), на юбилейной конф. мед. ин-та (Курск, 1997), на 8-ой Международной конф. по магнитным жидкостям (Плесе, Россия, 1998), на всеукраинской научн. практ. конф. "Современные технологии органического синтеза и медицинской химии" (Харьков, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 статей в научных журналах, получено 8 авторских свидетельств, 3 патента России, 15 тезисов докладов, 2 информационных письма.
Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 367 страницах машинописного текста, .содержит 57 таблиц и 29 рисунков. Состоит из введения, восьми глав, общих выводов, списка использованных источников (302 наименования) и приложения (39 таблиц).
Синтез, физико-химические и медико-биологические свойства производных бензойной кислоты
В мировой медицинской практике применяют около ста восьмидесяти препаратов на основе производных бензойной кислоты. Несмотря на такое широкое использование, заинтересованность ученых к этому ряду соединений не уменьшается. Это подтверждается большим количеством публикаций, посвященных синтезу, изучению строения и биологической активности новых производных бензойной кислоты. Все это и послужило основанием для обзора литературы, в котором обобщены результаты исследований за последние годы [1].
Раньше бензойную кислоту использовали как консервант в пищевой промышленности. Впервые консервирующее действие бензойной кислоты было определено в 1875 году Флеком. В промышленных объемах применять бензойную кислоту как консервант пищевых продуктов начали лишь в 1908 году в США. С этого времени бензойную кислоту и ее калиевые и натриевые соли широко используют как консервант почти во всех странах.
Бензойная кислота и бензоаты угнетают в микробных клетках активность ферментов, ответственных за окислительно-восстановительные реакции, а также ферментов, расщепляющих жиры и крахмал. Эти вещества угнетают рост дрожжей и бактерий маслянокислого брожения. На бактерии уксуснокислого брожения их влияние несколько ниже и совсем незначительное - на молочнокислую флору. В организме бензойная кислота образует два метаболита, которые выделяются с мочой - гиппуровую и бензоилглюкуроновую кислоты.
У человека, а также у крыс и кроликов бензойная кислота достаточно быстро соединяется с аминоуксусной кислотой и образует бензоилглико-кол или гиппуровую кислоту, в виде которых бензойная кислота практически полностью выводится из организма.
Бензойную кислоту и ее соли издавна использовали в медицинской практике как антисептические и отхаркивающие средства [2-4].
Биологическое действие производных бензойной кислоты в значительной степени обусловлено характером заместителей в ароматическом кольце. Более широко используют ее гидроксипроизводные. 2-Гидроксибензойную кислоту (Acidum salicylicum), а также более двадцати ее производных применяют как противовоспалительные, антиревматические, местноанестезирующие, кератолитические, анальгетические, противотуберкулезные, антиневралгические, антитромботические лекарственные препараты [2, 3].
class2 УНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ. СИНТЕЗ,
ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ class2
Соли замещенной о-хлорбензойной кислоты с неорганическими и гетериламмониевыми катионами
На кафедре неорганической химии Национального Фармацевтического университета в течение последних лет ведутся исследования синтеза, изучение физико-химических свойств и биологической активности среди производных бензойной кислоты.
Целенаправленный синтез биологически активных соединений в ряду производных бензойной кислоты базируется на результатах дескриптор-но-статистического прогноза с использованием ЭВМ. При получении водорастворимых солей о-галоидбензойных кислот с неорганическими и гетериламмониевыми катионами в одной молекуле объединяются два детерминанта анальгетической и противовоспалительной активности кати-онно-анионной природы - остаток бензойной кислоты и гетериламина [102,103].
В качестве исходных веществ использовались бензойная, 2-хлорбензойная, 2,4-дихлорбензойная, 4-нитро-2-хлорбензойная, 5-нитро-2-хлорбензойная кислоты. Синтез солей 2,4-дихлорбензойной кислоты с металлами 2.1-2.3 осуществлялся по схеме:
Соли с аминогетероциклами получали путем совместного нагревания в среде этанола с последующим осаждением образовавшейся соли эфиром.
В связи с тем, что 2-аминопиридин, из-за резонана в молекуле, проявляет основные свойства за счет кольцевого азота [104], солеобразование для соединений 2.4-2.10 происходит по кольцевому азоту и соли имеют следующий.
Все полученные соли - белого или желтого цвета, имеют кристаллическую структуру.
Соединения 2.1 и 2.2 хорошо растворимы в воде, 2.3 - малорастворимое в воде вещество, соединения 2.4-2.22 растворимы в спирте при нагревании. Свойства синтезированных соединений приведены в табл. 2.1 и табл.А. 1.
Синтез и строение JV-карбоксиалкилантраниловых кислот
іУ-Карбоксиалкилантраниловьіе кислоты содержат в одной молекуле с одной стороны остаток антраниловой кислоты, с другой — фрагменты аминокислот жирного ряда. Их конструирование вызывает широкое внимание многих исследователей.
Известны многочисленные методы получения iV-карбоксиалкил-антраниловых кислот, критическое переосмысливание которых приведено в обзоре литературы. Но все они базируются на использовании в качестве исходного вещества антраниловой кислоты или ее производных.
Нами предложен новый способ получения iV-карбоксиалкил-антраниловых кислот, который позволяет синтезировать соединеня, содержащие заместители в антраниловом фрагменте молекулы.
В качестве исходных соединений использовали 2,4-дихлор- и 4-нитро-2-хлорбензойные кислоты, а также аминокислоты: аминоуксусную, Р-аминопропионовую, у-аминомасляную кислоты. В результате исследований установлено, что JV-карбоксиметилантраниловые кислоты (3.8-3.10, табл. 3.2).
Применение пероксидных соединений в медицине и народном хозяйстве
Среди пероксидных соединений, которые можно рассматривать как производные бензойной кислоты, широкое применение имеет пероксид бензоила. В дерматологии его используют с 1905 года для лечения угрей.
Угревая сыпь — это актуальная проблема, по повторяемости дерматологических диагнозов занимает 7 место. Около 25% населения в возрасте от 12 до 25 лет страдает различными видами этой болезни, требующей неотложного лечения [146]. Наибольшее количество заболеваний приходится на 16-17-летний возраст у женщин и 17-19-летний - у мужчин. В настоящий момент наблюдается возрастание числа угревой сыпи, возникающей в возрасте старше 30-40 лет, преимущественно у женщин [146].
За последние 20 лет во всех индустриально развитых странах среди безрецептурных средств против угрей лидируют препараты пероксида бензоила - первого научно доказанного эффективного местного средства [147].
Пероксид бензоила - это антисептик, препятствующий размножению микроорганизмов, особенно активный против патогенных бактерий Propioniobacterium acne, вызывающих угревую сыпь. Кроме антисептических свойств, пероксид бензоила проявляет кератолитическое действие, то есть смягчает и сглаживает омертвевшие клетки верхнего рогового слоя кожи, улучшает оксигенацию тканей, открывает поры, снижает избыток жира в сальных железах, способствует грануляции язв нижних конечностей [148]. Это позволяет применять препараты, содержащие перок-сид бензоила при лечении угрей и язв нижних конечностей разной этиологии [148]. Довольно удачные результаты дает сочетание пероксида бензоила с оральными или местными антибиотиками, при этом уменьшается количество резистентных относительно последних штаммов микроорганизмов. В отличие от антибиотиков, к пероксиду бензоила не развивается устойчивость микрофлоры, и его терапевтическая доза не изменяется на протяжении длительного применения.
Пероксид бензоила в качестве лекарственного препарата входит в состав Национального Формуляра США двадцатого издания 1980 года [149], Британской Фармакопеи 1993 года [150] и Европейской Фармакопеи 2002 года [4].
За последние 20 лет во всех индустриально развитых странах возрастает производство пероксида бензоила и расширяется ассортимент лекарственных и косметологических средств, содержащих его в своем составе. Так, по данным Интернета, более 20 фирм выпускает пероксид бензоила в виде 50 наименований в таких лекарственных формах как кремы, мази, лосьоны, мыла с разной концентрацией действующего вещества. В связи с возможным раздражением и аллергическим действием пероксида бензоила [151] разная концентрация действующего вещества в лекарственных формах: 2,5; 4; 5; 8; 10 % позволяет подобрать оптимальную для каждого больного с учетом индивидуальной чувствительности кожи. На Украине зарегистрированы и разрешены к применению препараты «Окси 5», «Окси 10» фирмы Smithkline Beecham (Великобритания) и «Оксигель» фирмы Elegant India, отечественных аналогов нет.
Разработка нового способа получения и синтез производных JV-фенилантраниловой кислоты
Для синтеза производных ІУ-фенилантраниловой кислоты в основном используется реакция Ульмана [58,59] - арилирование замещенных анилина о-галогенбензойными кислотами в присутствие карбоната калия и порошка меди в качестве катализатора в среде высококипящих спиртов:
Вышеуказанный способ имеет некоторые недостатки. Так, при использовании ариламинов, содержащих электроноакцепторные заместители, и являющихся слабыми основаниями, практические выходы соответствующих кислот составляют 6-12% [158]. Кроме этого, выделение целевого продукта является трудоемким процессом. Это, главным образом, отгонка с водяным паром избытка ариламина и органического растворителя.
Исходя из этого, с целью упрощения технологии получения N-арилантраниловых кислот и увеличения выхода конечных продуктов, нами предложен новый метод их синтеза, который заключается в использовании в качестве реакционной среды апротонного растворителя - диме-тилформамида (ДМФА).
Известно [159], что между молекулами ДМФА происходит лишь слабое взаимодействие и поэтому возможно равномерное распределение молекул растворенного вещества между молекулами растворителя. В процессе растворения, вследствие полярности ДМФА и достаточно высокого его дипольного момента, возникает сильное диполь-диполное взаимодействие между растворителем и растворенным веществом, что вызывает диссоциацию исходных веществ ДМФА является сильным акцептором протонов, поэтому он активно взаимодействует с донором ионов водорода — ароматическим амином. Установлено, что протонирование ДМФА осуществляется по кислороду, поэтому можно предположить образование межмолекулярных водородных связей между ДМФА и аминогруппой [160]:
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")
