Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез и свойства тетрацианоуглеродов (литературный обзор) 11
1.1. Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 11
1.1.1. Реакции тетрацианоэтилена с дикарбонильными соединениями 12
1.1.2. Соли и галогенпроизводные 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетра-карбонитрилов 17
1.1.3. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с карбонильными соединениями 18
1.1.4. Синтез 2-амино-4,5-дигидрофуран-3,5-дикарбонитрилов 20
1.1.5. Синтез оксоалкандикарбонитрилов 21
1.1.6. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с органическими кислотами 22
1.1.7. Реакции с минеральными кислотами 24
1.1.8. 4- Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы в реакциях с 1,3,5-три-арил-2,4-диазапентан-1,4-диенами 26
1.1.9. Реакции с 0,0-диалкил(арил)-дитиофосфорными кислотами 27
1.1.10. Превращения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и их аддуктов при нагревании в этаноле и в воде 28
1.2.Синтез и свойства тетрацианоциклоалканов 32
1.2.1. Тетрацианоциклопропаны 34
1.2.2. Тетрацианоциклобутаны 41
1.2.3. Тетрацианоциклопентаны 48
1.2.4. Тетрацианоциклогексаны 54
1.3. Противоопухолевая активность цианосодержащих соединений 58
Глава 2. Тетрацианоэтилен в синтезе карбо- и гетероциклов (обсуждение результатов) 72
2.1. Реакционная способность 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 72
2.1.1. Реакции тетрацианоэтилена с а,р-непредельными кетонами. Синтез 3,4-R\R2-5 -оксо-1,152,2-циклогексантетракарбонитрилов 73
2.1.2. Образование 3-К1-4-К2-8-К3-5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов 85
2.1.3. Взаимодействие тетрацианоэтилена с а-хлоркетонами 97
2.1.4. Реакционная способность тетрацианоэтилена по отношению к Р-бромкетонам 102
2.1.5. Взаимодействие тетрацианоэтилена с дикарбонильными соединениями 106
2.1.6. Реакции 4-оксоалкан-1Д,2,2-тетракарбонитрилов с альдегидами 115
2.1.7. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2- тетракарбонитрилов
с аммиаком 130
2.2. Исследование реакционной способности 1-замещенных 2,2,3,3-
тетрацианоциклоалканов 135
2.2.1. Реакционная способность 1-замещенных 2,2,3,3-тетрациано-циклопропанов и циклобутанов 136
2.2.2. Реакции 1-(2,2-диалкилгидразино)-2,2,3,3-тетрацианоцикло-пентанов 140
2.2.3. Синтез 5-амино-1-(диметиламино)-4-метил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-4а,7а(2Н,7Н)-дикарбонитрилов 143
2.2.4. Превращения 3,4-R ,R -5-оксо-1,1,2,2-циклогексан- тетракарбонитрилов 152
2.3. Биологическая активность синтезированных соединений 164
2.3.1. Противоопухолевая активность 168
2.3.2. Активность синтезированных соединений по отношению к ВИЧ-1... 173
2.3.3. Антимикробная активность 196
Глава 3. Экспериментальная часть 201
Выводы 236
Литература
- Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с карбонильными соединениями
- Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы в реакциях с 1,3,5-три-арил-2,4-диазапентан-1,4-диенами
- Реакции тетрацианоэтилена с а,р-непредельными кетонами. Синтез 3,4-R\R2-5 -оксо-1,152,2-циклогексантетракарбонитрилов
- Реакционная способность 1-замещенных 2,2,3,3-тетрациано-циклопропанов и циклобутанов
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из наиболее важных проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальной токсичностью. С этой точки зрения все более актуальным становится совершенствование органического синтеза. Органический синтез, оставаясь экспериментальной дисциплиной, становится все более точной наукой, поскольку позволяет предвидеть и реализовать конечный результат за десятки стадий до намеченной цели. Это стало возможным благодаря применению компьютерных программ для расчетов различных параметров молекул, разработке новых реагентов и открытию неизвестных ранее реакций в своей совокупности предоставляющих химику-синтетику большие возможности для направленного органического синтеза.
В последние десятилетия приоритетной целью органического синтеза являются новые пути синтеза необычных карбо- и гетероциклов. Они позволят химически трансформировать антибиотики, стероиды и другие низкомолекулярные биорегуляторы для нужд фармакологии, медицины, а в более широком плане решают фундаментальную проблему «структура — действие».
В обзорных работах 3. Раппопорта [1], А. Фатиади [2,3], Ю.А.
Шаранина, В.П. Литвинова [4] и Н.С. Зефирова [5] посвященных
полинитрилам показано, что одни из наиболее универсальных реагентов в
синтезе карбо- и гетероциклических соединений - это 1,1,2,2-
тетрацианоуглероды (ТЦУ). Четыре нитрильные группы, расположенные у
двух атомов углерода в положении 1,1,2,2 придают некоторым ТЦУ
аномально высокую реакционную способность по сравнению с
аналогичными моно-, ди-, трициано- или соответствующими СТз и NO2-
производными [1]. Так, реакции тетрацианоэтилена (ТЦЭ) [1-175] и его
производных: этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (ЭТК) [176-202], 4-оксоалкан-
1,1,2,2-тетракарбонитрилов (ОАТ) [7,203-226] и 1,1,2,2-
тетрацианоциклоалканов (ТЦЦА) [52,55,105,200,227-234] идущие с образованием циклических соединений протекают, как правило, быстро, в чрезвычайно мягких условиях и часто с количественными выходами. Полученные карбо- и гетероциклы содержат легко модифицируемые функциональные группы и представляют большой интерес для тонкого органического синтеза, химии пестицидов и производства лекарственных препаратов. В ТЦУ и их производных помимо возможностей преобразования каждой из CN- групп в имино-, амино-, карбоксамидо-, карбокси- группы могут на определенных этапах включаться внутримолекулярные циклизации по типу Торпа - Циглера или гидролиз за счет 1,3-диаксиального взаимодействия. В результате таких «скрытых» превращений в одной технологической стадии могут протекать до 10 и более разнообразных химических реакций. Это дает возможность самоорганизации указанных синтонов в сложные органические соединения в одной технологической стадии, что исключает проблемы промежуточного выделения полупродуктов, значительно сокращает стоки и газовые выбросы, т.е. делает процессы экологичными.
Гипотеза исследования. Среди органических карбонитрилов, полученных на основе ТЦЭ, наиболее высокую химическую, противоопухолевую и антимикробную активность имеют ТЦУ.
Цель работы. Совершенствование методических приемов препаративной органической химии для разработки новых путей синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений путем исследования свойств ТЦУ.
Задачи исследования.
Найти классы органических нитрилов, характеризующихся высокой химической и биологической активностью.
Изучить реакционную способность ТЦЭ по отношению к а,[3-непредельным кетонам.
3. Исследовать реакции ТЦЭ с а- и р-галогенкетонами, а также с
некоторыми дикарбонильными соединениями.
Изучить реакционную способность ОАТ.
Исследовать химические свойства тетрацианозамещенных алициклов, показать и обосновать их высокий синтетический потенциал.
Определить наиболее вероятные пути протекания реакций и перспективные направления изучения биологической активности цианозамещенных карбо- и гетероциклов.
Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость между действием веществ и их строением.
Из синтезированных соединений выбрать наиболее перспективные для проведения доклинических исследований в качестве потенциальных лекарственных средств.
Основные положения, выносимые на защиту.
Важнейшие факторы, во многом определяющие химическую и биологическую активность органических нитрилов - число нитрильных групп и их пространственное расположение.
Процессы взаимодействия ТЦЭ с а,р-непредельными кетонами заключаются в их тетрацианоэтилировании, образовании 5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов, последовательно превращающихся под действием воды и каталитических количеств соляной кислоты в 5,5-дигидрокси-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилы, 1,2,2-трициано-5-оксо-1-циклогексанкарбоксамиды и 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1 ]октан-1,2,2-трикарбонитрилы.
ТЦЦА могут быть синтезированы неизвестными ранее способами - реакциями циклоприсоединения а-хлор-, Р-бром-, а также а- и 8-оксозамещенных алканонов с ТЦЭ.
4. Взаимодействие OAT с альдегидами является перспективным
направлением синтеза потенциально биологически активных карбо- и гетероциклов.
Высокая реакционная способность ТЦЦА обусловлена наличием в их циклах тетрацианоэтильного фрагмента и расположенных рядом нуклеофильных групп, способных с ним взаимодействовать.
Наиболее перспективное направление изучения биологической активности цианозамещенных карбо- и гетероциклов — это исследование их противоопухолевых свойств.
Результаты скрининговых исследований противоопухолевой, анти-ВИЧ, антимикробной активностей синтезированных соединений, зависящие более всего от карбонитрильных и ЇЧ,>Т-диалкилгидразинньіх фрагментов.
Анализ фармакологических свойств синтезированных циклических карбонитрилов и выбор из них 1,1,2,2-тетрацианозамещенных как наиболее перспективных для дальнейших исследований и проведения доклинических испытаний.
Научная новизна. Разработано новое научное направление в получении биологически активных веществ исходя из ТЦЭ. ТЦЭ и синтезированные на его основе ОАТ и ТЦЦА являются уникальными и реакционноспособными синтонами, реакции которых на молекулярном уровне имеют сложный спектр превращений и в тоже время препаративны. Они осуществляются быстро, в одну стадию, с высокими выходами, приводя к высоко биологически активным ди-} три- и к наиболее перспективным тетрацианозамещенным карбо- и гетероциклам. Впервые изучены реакции ТЦЭ с а,|3-непредельными кетонами, с а,|3-галогензамещенными кетонами, с а и 8-дикетонами. Из ТЦЭ и а,Р-непредельных кетонов получены неизвестные ранее тетрацианоциклогексаноны. Для ТЦЭ найдены новые реагенты в синтезе тетрацианозамещенных циклопропанов и циклобутанов -а-хлор- и р-бромкетоны. Открыты новые реакции ТЦЭ с дикетонами. С 1,2-
циклогександионом и бис(циклогексанон-2-ил)метаном ТЦЭ реагирует таким
образом, что вначале происходит их тетрацианоэтилирование, а затем
формирование соответственно пентанового и гексанового циклов. В
результате исследования свойств 1-(2,2-диалкилгидразино)-2,2,3,3-
тетрацианоциклопентанов обнаружен аномально легкий разрыв су-С -С -
связи цикла. На этой основе разработаны новые препаративные методы
синтеза циклопентенов, пирролидинов, пиперидин-2-онов. Осуществлен
необычный каскад превращений 5-оксоциклогексан-1,1,2,2-
тетракарбонитрилов, обусловленный сочетанием в цикле четырех
нитрильных и карбонильной групп. Найдена уникальная способность
образовывать ими устойчивые гидраты - 5,5-дигидроксициклогексан-1,1,2,2-
тетракарбонитрилы. У последних стерическая ситуация способствует 1,3-
диаксиальному HO"CN взаимодействию, приводящему к легкому
гидролизу только одной цианогруппы. Образующиеся 1,2,2-трициано-5-оксо-
1-циклогексанкарбоксамиды, в зависимости от условий, превращаются в 5-
оксоциклогексан-1,2,2-трикарбонитрилы, либо циклизуются до 5-гидрокси-7-
оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов. Быстро и в
сравнительно мягких условиях (30-40С, 1 мин) проведено нитрование 6-(4-
метоксифенил)-4-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов до 5-
гидрокси-3-(3-нитро-4-метоксифенил)-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов. Нитрование ароматического кольца активирует формирование пирролидинового фрагмента. Установлено, что синтезированные на основе ТЦЭ полицианосодержащие карбо- и гетероциклы, как биологически активные вещества, в наибольшей степени проявляют противоопухолевые свойства. Среди них наиболее эффективны тетрацианозамещенные производные. Для тетрацианозамещенных карбо- и гетероциклов характерна также повышенная, в сравнении с их аналогами содержащими две или три нитрильные группы, антимикробная активность. Скрининг синтезированных соединений на ВИЧ-1 показал, что самой высокой активностью (степень защиты ~ 50% при концентрации
10 исследуемых веществ 2 х 10"4М) обладают ди- и трицианозамещенные
азотсодержащие гетероциклы, одним из элементов циклических структур
которых является фрагмент NjN-диметилгидразина.
Практическая значимость. Осуществленные в работе реакции ТЦЭ и
его аддуктов позволили разработать принципиально новые препаративные
методы синтеза неизвестных ранее биологически активных
полифункциональных циклопропанов, циклобутанов, циклопентанов,
циклопентенов, циклогексанонов, азабицикло[3.2.1]октанов, пиридинов, 1-
азапенталенов, азабицикло[3.1.0]гексенов, пирролидинов, пиперидонов,
пирролинов. Разработанные методы просты по исполнению и технологичны.
При этом, как правило, протекают сложные многостадийные на
молекулярном уровне процессы. Показана высокая реакционная способность
тетрацианоэтилированных кетонов, являющимися одними из наиболее;
доступных полицианированных синтонов. На их основе предложены простые
методы модификации кетонов R 3CC(0)CHR 2, в том числе природных и
биологически активных, в устойчивые и хорошо кристаллизующиеся
производные пирана, циклопентена и 1-азапенталена. Этот синтетический
подход заключается в тетрацианоэтилировании кетонов и взаимодействии
образующихся ОАТ с альдегидами. Синтезированы практически
нетоксичные вещества обладающие более высокой чем известные препараты,
противоопухолевой активностью перспективные для внедрения в
медицинскую практику. Это 1-(2,2-диалкилгидразоно)-4-Б1-2,2,3,3-
тетрацианоциклопентаны и 1-диметиламино-5,5,6,6-тетрациано-4-К-
пиперидин-2-оны - карбо- и гетероциклы, содержащие структурные фрагменты производных ЭТК и 1Ч,К-диалкилгидразина.
Диссертация состоит из трех глав. В первой главе приведен литературный обзор. Вторая глава посвящена обсуждению результатов, полученных в ходе настоящего исследования. Здесь дана оценка биологической активности полученных соединений. Третья глава — экспериментальная. Выводы завершают работу.
Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с карбонильными соединениями
Тетрацианоэтилированные кетоны растворяются в водных растворах оснований с образованием ярко-желтых растворов солей, которые не удается выделить выпариванием воды из растворов. Калиевые соли 14 удалось получить в реакциях тетрацианоэтилированных кетонов с ксантогенатами в этилацетате или диэтиловом эфире с количественными выходами [216]. Схема 12. CN CN с CN CN II // 1 I I .о R—С СН—С—СН + RO— С - R—С СН—С—СК + CS2 + ROH И І2 I к, \ II l2 I I О R2 CN CN XSK о R2 CN CN Образующиеся спирт и сероуглерод выделены ректификацией и идентифицированы. Полученные соединения хорошо растворяются в воде. В ИК-спектрах имеют интенсивные полосы поглощения в области 2100-2200 см"1, характерные для анионной формы eC(CN)2.
При действии на водные растворы калиевых и натриевых солей 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов свободного хлора или брома выделены с высокими выходами галоидированные продукты 15 [217].
Соединения 15 не вступают в реакции нуклеофильного замещения, что может быть следствием того, что галоген в них имеет положительный заряд. В ИК-спектрах соединений 15 имеются полосы поглощения несопряженной нитрильной и карбонильной групп.
Впервые о взаимодействии ОАТ с альдегидами было сообщено Насакиным и Николаевым в 1984 [218]. Предполагалось, что на первой стадии образуется карбинол 16, который циклизуется в пиран 17 с последующей внутримолекулярной циклизацией по Циглеру - Торпу [219] до иминоэфиров 18. Образование оксиформ 16 и 17 в реакции 4-оксопетан-З-метил-1,1,2,2-тетракарбонитрила с пропионовым альдегидом в абсолютном ацетонитриле подтверждали появлением в ИК-спектрах увеличивающихся со временем пиков поглощения в области 3450 и 3550 см"1. В абсолютной среде пик поглощения в области 3295 см"1 NH-иминогруппы отсутствовал, однако, при добавлении воды происходило образование соединения 18.
Кетоны, как и некоторые другие альдегиды (салициловый, хлораль, дихлорацетальдегид) в эту реакцию не вступали, что может быть объяснено понижением активности карбонильной группы и стерическими факторами.
В ИК- спектрах соединений 18 имеются полосы поглощения в области 3250-3320 см"1, характерные для валентных колебаний NH-связи иминогруппы. Для спектров ЯМР13С соединений 18 характерными являются сигнал иминоуглеродного атома углерода в области 154-159 м.д. и сигнал атома углерода, связанного с двумя атомами кислорода в области 94-107 м.д.
В масс-спектрах иминоэфиров 18 присутствуют относительно малостабильные (WM=0,1-1,5 %) молекулярные или чаще протонированные молекулярные ионы («квази-ионы»). Последующие исследования реакционной способности ОАТ показали, что они энергично реагируют с сс,р-непредельными альдегидами. Было предположено, что взаимодействие 2-(1,1,2,2-тетрацианоэтил) циклогексанона с акролеином, кротоновым и коричным альдегидами приводит к диоксабицикло[2.2.2]октанам 19 [220]. ОАТ бурно взаимодействуют с перекисью водорода в спиртах. В ходе реакции выделяются газы, которые были идентифицированы как синильная кислота и углекислый газ (пробы с азотнокислым серебром и гидроокисью бария).
В реакциях водных солей ОАТ с перекисью водорода выделяются кристаллические вещества, которые, по данным ИК-, ЯМР13С и масс-спектров, представляют замещенные аминодигидрофурандикарбонитрилы 28. По мнению авторов, схема взаимодействия носит сложный характер [221].
На первой стадии OAT, вероятно, окисляются до кето спирта 21. Дегидроцианирование последнего приводит к кетонам 22, в результате гидратации которого вновь образуются циангидрины 23, далее процесс дегидроцианирования повторяется. Выделяющийся цианистый водород связывается присутствующим в растворе основанием. Декарбоксилирование 24 приводит к Р,Р-дикарбонитрилам 25. Дальнейшее течение реакции характеризуется обратимым присоединением цианистого водорода в присутствии основания к дикарбонитрилу 25 с образованием оксинитрила 26, который превращается в дигидрофуран 28 через иминоформу 27.
В ИК-спектрах полученных дигидрофуранов 28 имеются характерные пики поглощения амино-, а также сопряженных и несопряженных нитрильных групп.
Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы в реакциях с 1,3,5-три-арил-2,4-диазапентан-1,4-диенами
В работе [203] Дикинсон сообщил, что при нагревании ОАТ с этанолом легко образуются замещенные 3,4-дициано-2(1і/)-пиридоньі, при этом он выделил три реакции, по сути своей являющимися разными этапами превращения ОАТ в пиридоны.
Направление (1) проведено только для аддукта ТЦЭ и ацетона. Продукт 50 светло-желтого цвета, неустойчив к основаниям. Ему же была приписана альтернативная структура линейного изомера 51. Полагаем, что в действительности Дикинсон получил эти соединения вместе, в смеси, т.к. интервал температуры плавления выделенного им продукта слишком велик -150-160С (с разл.). Вещество 50 (или 51) было превращено в пиридон 52 при нагревании в воде. Наличие двух цианогрупп в пиридоне 52 доказано осторожным гидролизом его 4% водным раствором NaOH до имида 53.
Тетрацианоэтилированные диэтилкетон и циклогексанон при нагревании в этиловом спирте в течение 30-60 мин превращаются, по мнению автора, в пиридоны 54 (реакция 3). Продукт 54 полученный из диэтилкетона при нагревании в воде превращен в пиридон 52. Циклогексановый аддукт 54 к нагреванию в воде устойчив, но элиминирование этанола было осуществлено при растворении этоксипроизводного 54 в конц. соляной килоте. При этом выделен хинолин
Было отмечено, что тетрацианоалканоны, аддукты ароматических кетонов (ацетофенон, 4-метоксиацетофенон) и пинаколина в кипящем этаноле непосредственно превращаются в пиридоны 52.
По мнению автора, один из возможных механизмов реакции включает в себя образование гемикеталя с последующим присоединением образующегося гидроксила к одной из у-цианогрупп. Цианистый водород может отщепиться на любой из двух стадий. Это приводит к соединению 51, которое может легко перегруппировываться в гетероцикл 54. Последний отщепляет этанол и превращается в пиридон 52.
Необычное свойство пиридонов - их сильная флуоресценция. 3,4-Дициано-6-метил-2-пиридон 52 проявляет сильную голубую флуоресценцию даже при концентрации в воде меньше чем 0.001%.
Кроме того было обнаружено, что 2-(1,1,2,2 тетрацианоэтил)циклопентанон при нагревании в этаноле теряет одну молекулу цианистого водорода и присоединяет две молекулы спирта. Дикинсон предложил, что образуется иминоэфир 55 [203].
В 1973 г. Дюкер и Гюнтер в работе [207] предложили свои версии процессов, протекающих при взаимодействии ОАТ со спиртами. По их мнению тетрацианокетоны, полученные из циклогексанона и диэтилкетона в кипящем этаноле, превращаются в диены 56.
Было предложено, что начальные стадии этой реакции (как и предыдущего превращения сх. 26) общие - образуется иминопиран 57. Но затем этанол присоединяется к нему не в положение 2, а в 6 цикла и формируется 2-амино-6-этоксипиран 58. Последний дециклизуется в 2,3-дициано-5-этоксигекса-2,4-диенамид 51.
Превращения, протекающие при нагревании 2-(1,1,2,2-тетрацианоэтил)циклопентанона в спирте следует выделить отдельно. Его этанольный раствор нагревали до кипения в течении 50 мин. Спирт испарили при пониженном давлении. Остаток ( 1/5 часть) разбавили в 5 раз этилацетатом. Выделившийся осадок [А] отфильтровывали. Фильтрат [В] отделили. При концентрировании оставшегося фильтрата получено вещество [С]. Перекристаллизация [А] из ацетона дает 2-амино(этокси)метил-3-(1/-этокси-2/-оксоциклопентил)бут-2-ендинитрил 59. Перекристаллизация осадка [В] из этилацетата приводит к 2,3-дициано-3-(2/-этоксициклопент-1/-енил)проп-2-енамиду 60.
Третье вещество, 2-амино(этокси)метилен-3-(2/-оксоциклопентилиден)-бутандинитрил 61, получено при перекристаллизации остатка [С] из этилацетата. В кипящем спирте диен 61 превращается в бутендинитрил 59. С2Н5ОН 52%
Сопоставляя работы Дикинсона [203], Дюкера, Гюнтера [207] можно сделать предположение, что путь 2 (ex. 25) не реализуется, т.к. для получения пиридонов 52 необходимо выделить промежуточнообразующиеся соединения 50, 51, 54, 56 и нагреть их в воде.
При этом легкость превращения диенов 51, 56 в пиридоны 52 проще всего объяснить возможностью протекания гидролиза их этоксиенольных фрагментов и последующей гетероциклизацией, обусловленной CONH2.. .С=0 взаимодействием.
Наибольший объем информации по синтезу и свойствам полицианоциклоалканов связан с исследованием свойств ТЦЭ и его аналогов, например, в реакциях циклоприсоединения, приводящих к полицианосодержащим алициклам. В данном ряду наибольшее количество сведений относится к синтезу и свойствам тетрацианоциклобутанов. В их свойствах прослеживается закономерность, связанная с изменением реакционной способности в зависимости от эффектов заместителей, входящих непосредственно в цикл. Как правило, наивысшую реакционную способность проявляют циклобутаны, содержащие в цикле тетрацианоэтановый и электронодонорный фрагменты (п- или тс-доноры). Особенностью таких систем является сравнительно легкий разрыв связи цикла между тетрацианоэтильным фрагментом и нуклеофильным центром. Вероятнее всего, помимо циклического напряжения, определяющий вклад в раскрытие цикла оказывает активация а- связи четырьмя нитрильными группами, приводящая к ее разрыву и стабилизация образующихся реакционных центров электронодонорными и электроноакцепторными группами. При отсутствии п- или тс- донора для разрыва связи циклобутанового кольца требуются более жесткие условия. Для циклобутанов, содержащих другие электроноакцепторные группы, данные о раскрытии цикла по связи, расположенной между акцепторным и донорным фрагментами и связанные с этим дальнейшие превращения изучены недостаточно. В пользу решающего вклада в раскрытие циклобутанов из-за влияния акцепторных и донорных (п- доноров) фрагментов (в сравнении с напряженностью цикла) служат реакции тетрацианоциклобутанов 62а,б. Циклобутаны 62а, имеющие акцепторную тетрацианоэтильную и донорную R3 группы, в мягких условиях претерпевают разрыв связи цикла между этими группами.
Реакции тетрацианоэтилена с а,р-непредельными кетонами. Синтез 3,4-R\R2-5 -оксо-1,152,2-циклогексантетракарбонитрилов
Для получения карбо- и гетероциклов мы проводили реакции в основе которых лежат внутримолекулярные взаимодействия с одной стороны С-Н, NH2, ОН, CONH2 и с другой ON, C=NH, С=0, С=С групп. В качестве исходных полицианосодержащих реагентов были использованы ТЦЭ, ОАТ и ТЦЦА.
В последние годы успешно развивается такой метод расчета молекул как молекулярная механика, который полезно использовать для предсказания строения продуктов химических реакций на основе сопоставления энергий молекул и межатомных расстояний. В настоящем исследовании этот метод наряду с рентгеноструктурным анализом был использован для ответа на вопрос: является ли образование того или иного соединения энергетически более выгодным из гаммы альтернативных структур. Энергии некоторых молекул и гипотетических интермедиатов были рассчитаны с помощью программы «CS Chem 3D Pro», методом ММ2.
Точкой отсчета начала интенсивного развития химии органических полинитрилов можно считать публикацию фирмы DuPont в JACS (1958) препаративного способа получения ТЦЭ [6]. Тогда же было сообщено о синтезе ЭТК и ОАТ [7]. Наша лаборатория внесла значительный вклад в это направление прежде всего тем, что разработала более простые методы синтеза ЭТК - восстановлением ТЦЭ диметилфосфитом [217] и ОАТ - присоединением кетонов к ТЦЭ катализируемое спиртами и кислотами [204].
Полагаем, что среди рассматриваемых нами ТЦУ наиболее активны функционально более насыщенные ОАТ. В настоящее время, вероятно, исследования по изучению реакций ТЦЭ с кетонами являются одними из наиболее перспективных.
Нами впервые были исследованы реакции ТЦЭ с а,Р-непредельными кетонами. Процессы тетрацианоэтилирования а,р-непредельных кетонов и дальнейшие их превращения представляли значительный интерес.
Ранее в качестве основного метода синтеза шестичленных тетрацианозамещенных карбоциклов использовалась реакция [4+2] циклоприсоединения диенов с ТЦЭ. Их синтез был впервые осуществлен в 1957 г. Миддлетоном [6,7].
Мы нашли новый подход к этим соединениям взаимодействием ТЦЭ с а,(3-непредельными кетонами 1. При этом образуются циклогексаноны 2 с выходами 48-89 % [300,301].
Реакции начинаются, как и в случае взаимодействия ТЦЭ с предельными алканонами, с образования тетрацианоэтилированных кетонов іі. Это общее направление взаимодействия карбонильных соединений с а,3-непредельными нитрилами Ю.А. Шаранин, М.П. Гончаренко, В.П. Литвинов в своей обзорной работе рассматривали как присоединение а-углеродного атома кетона к активированной двойной связи нитрила [4]. Следующая стадия - это внутримолекулярное присоединение. Спектры ЯМР !Н циклогексанонов 2а-к указывают на экваториальную ориентацию заместителей R1. и R2 поскольку расположение соседних протонов цикла диаксиальное и их константы взаимодействия Ji,2(a,a)=l 1-14.5 Гц. Кроме того, в ЯМР н спектрах некоторых соединений (2д-к; R =Н) проявляются еще и аксиально-экваториальное взаимодействие протонов цикла: Ji,2(a,e)=3.5-4.5 Гц. Эта реакция носит общий характер, что иллюстрируется вовлечением таких сложных аналогов как ацетат 16-дигидропрегненолона 5 с образованием 17-ацетокси-5,5,6,6-тетрациано-10,14-диметил-8-оксопентацикло[11.8.0.02Л0.04 9.014 19]генэйкоз-19-ена 6. По аналогичной схеме с Условия при которых образуются циклогексаноны 2 а-д и 2 е-к различны. Для синтеза соединений 2 а-д можно использовать неабсолютированные растворители. Смешивали ТЦЭ (0,01 моль) с кетонами 1 а-д (0,012 моль) в неабсолютированном диоксане (20 мл) и 3-4 каплями конц. НС1. Циклогексаноны 2 е-к синтезированы нами в безводных растворителях (диоксан, ацетонитрил) в аналогичных условиях, но с использованием минимальных количеств катализатора - 1-2 капли конц. НС1. В случае необезвоженных растворителей при взаимодействии ТЦЭ с кетонами 1е-т образуются 3-К1-4-К2-8-К3-5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилы 13 е-т.ТЦЭ реагируют и циклические а,р непредельные кетоны 3 - образуются циклогексаноны 4.
Реакционная способность 1-замещенных 2,2,3,3-тетрациано-циклопропанов и циклобутанов
Анализируя опубликованные данные других авторов и полученные нами результаты можно сделать вывод о том, что широкие синтетические возможности ТЦЭ наиболее ярко проявляются в реакциях с карбонильными соединениями. Известные ранее превращения ТЦЭ с кислотами, основаниями, алкенами, диенами и ароматическими соединениями менее разнообразны [2,3].
Тетрацианоэтилирование кетонов до тетрацианоалканонов создает условия для легкого превращения их в цианозамещенные карбо- и гетероциклы. Полагаем, что циклические аналоги тетрацианоалканонов — соответствующие тетрацианоциклоалканы также должны иметь высокий синтетический потенциал.
Синтезированные нами полицианосодержащие алициклы использованы в качестве синтонов для получения в мягких условиях сложных, потенциально биологически активных соединений.
Одни из наиболее отличительных особенностей протекания некоторых реакций ТЦУ — это мягкие условия и быстротечность. Они идут с высокими выходами и легко могут быть воспроизведены в заводских условиях и внедрены в производство. Проведение технологичиских процессов в мягких условиях и за несколько минут или секунд не требуют больших энергозатрат и как правило, не сопровождается выделением побочных продуктов. Мы считаем, что нахождение синтонов, позволяющих быстро и с высокими выходами осуществлять сложные химические процессы одна из главных задач современного органического синтеза.
Данного типа превращения обнаружены нами при взаимодействии 2,2,3,3-тетрацианоциклопропилкетонов 15а,д с водным аммиаком: за 30 сек с выходами 72-82% происходит образование 2,4-диамино-1,6-дициано-3-аза-бицикло[3,1,0]гекс-2-ен-6-карбоксамидов 36 [326].
В процессе образования бициклов 36 имеет место присоединение к молекуле циклопропанов 15 двух молекул аммиака, что приводит к формированию пирролинового цикла и трансформации одной из цианогрупп в карбоксамидную. Синтез соединений 36 представляет собой новый способ аннелирования пирролинового цикла к тетрацианоциклопропанам и получения новых конденсированных структур, в которых один из фрагментов содержит несколько электроноакцепторных, а другой электронодонорных заместителей.
Так как в результате реакции образуется только одна карбоксамидная группа, то этот процесс, вероятно, протекает внутримолекулярно. На основании того, что реагируют только те цианогруппы, которые расположены по одну сторону от циклопропанового кольца в направлении связи С=0 (рис. 7, 18), мы полагаем, что первоначально происходит присоединение только одной молекулы аммиака до образования щ, далее внутримолекулярное взаимодействие HO—CN, приводит к интермедиату i2o (ex. 17). Среди пяти теоретически возможных вариантов присоединения аммиака к кратным связям C=N и С=0, взаимодействие с С=0 группой и образование іі9, по расчетам, энергетически наиболее выгодно. Четыре гипотетических варианта структуры 15д с фрагментом H2N-C=NH имеют энергии 40-42 ккал/моль, а интермедиат i19 35 ккал/моль. Затем, вероятно, присоединяется вторая молекула аммиака и образуется интермедиат і2ь Формирование пирролинового цикла и соединений
В ИК-спектрах присутсвуют полосы: 3500-3220, 3085, 1640, 2270, 1690, 1590 см"1 для соединения 36а и 3490-3190, 1650, 2270, 1700, 1590 см"1 для соединения 366.
Другие циклические производные тетрацианоалканонов - 1-ацетонил-2,2,3,3-тетрацианоциклобутаны 17 с нуклеофилами (R3N, RSH, ROH) при комнатной температуре не взаимодействуют. Нагревание реакционных смесей приводит к полимеризации. Однако, при 40-45С циклобутан 176 с 2,4-динитрофенилгидразином в спирте с выходом 95% образует хорошо кристаллизующийся гидразон 37 [327].
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")
