Введение к работе
Актуальность. В ряду проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсичностью. Одним из перспективных классов химических соединений удобных для синтеза биологически активных веществ являются ю-(4-гидроксиарил)галогеналканы. Среди соединений, полученных на их основе, имеются вещества, проявляющие in vitro и in vivo выраженную противовоспалительную, антиканцерогенную и гепатопротекторную активность.
ВФАО по сравнению со своими липофильными аналогами (ионол, пробукол) характеризуются большей биологической доступностью и скоростью транспорта в организме, что делает их незаменимыми в качестве средств профилактики и терапии патологических состояний, сопровождающихся развитием окислительного стресса. Направленный синтез новых полифункциональных ВФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги, представляет особый интерес с учетом особенностей взаимосвязи структуры и АОА.
Наряду с изучением эффективности ВФАО в отношении процессов СРО органических субстратов, большое количество работ посвящено оценке иммунотропных свойств ВФАО, изучению влияния ВФАО на иммунологическую реактивность организма и улучшения обменных процессов, а также разработке высокоэффективных биостимуляторов и иммуно-модуляторов, как средств повышения общей резистентности организма. Актуальной проблемой является поиск иммуноактивных соединений с относительно селективным механизмом действия, который сдерживается отсутствием адекватных моделей. Аналогичные проблемы существуют для изучения АОА препаратов.
Таким образом, 8-[о)-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонаты и тиосуль-фонаты натрия на основе ш-(4-гидроксиарил)галогеналканов, являются интересными объектами для поиска новых высокоактивных лекарственных субстанций, обладающих гидрофильными свойствами. Актуальным является также установление взаимосвязи «структура-химические свойства» и «структура-антиоксидантная и иммунотропная активность» этого ряда соединений.
Цель работы. Синтез 8-[ш-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и тиосульфонатов натрия различного строения, изучение их АОА и иммунотропных свойств с целью выявления перспективных веществ для получения эффективных лекарственных средств.
1. Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:
Разработать удобные препаративные синтезы S-[ea-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и тиосульфонатов натрия различного строения из ю-(4-гидроксиарил)галогеналканов.
Изучить превращения синтезированных S-[w-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов натрия под действием щелочей, кислот и пероксида водорода.
Провести исследование АОА синтезированных соединений и установить ее связь со структурой.
Выявить наиболее перспективные соединения среди S-[o-(4-гидроксиарил)алкил]тиосульфонатов и их производных.
Провести оценку иммунотропных свойств перспективных соединений.
Разработать проект ФСП на лекарственную субстанцию дитретио-фенил - (3-(3,5-ди-/ярс/и.-бутил-4-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия).
Научная новизна. Разработаны новые методики синтеза S-[co-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и тиосульфонатов натрия, различающихся по степени пространственного экранирования фенольной ОН-гуппы, строению лара-алкильного заместителя и характеру функциональной группы, обеспечивающей АОА. Всего при выполнении данного исследования было синтезировано более 40 соединений структурно-связанных между собой, строение которых установлено на основании ИК-, ПМР- и УФ- спектров, подавляющее большинство из которых, включая все тиосульфонатные и сульфонатные производные, в соответствии с данными поиска в сети STN International являются новыми, не описанными ранее в литературе.
Установлено, что доминирующим фактором, влияющим на процесс нуклеофильного замещения в реакциях ю-(4-гидрокси-арил)галогеналканов с тиосульфатом (сульфитом) натрия является сила атакующей частицы и природа растворителя.
Выявлены условия кислотного гидролиза S-[(o-(4-nmpo-ксиарил)алкил]тиосульфонатов натрия, позволяющие с достаточно высокими выходами (60-70%) получать ю-(4-гидроксиарил)алкантиолы и бис-[(4-оксиарил)алкил]сульфиды.
Впервые проведено сравнительное исследование АОА для 20 синтезированных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах. В результате обнаружены вещества с полифункциональным механизмом действия.
Показано, что соединения, содержащие в лара-алкильном заместителе тиосульфонатный ионогенный фрагмент, превосходят по АОА свои структурные сульфонатные аналоги. Независимо от природы ионогенного
фрагмента увеличение пространственной затрудненности фенольной ОН-гуппы повышает АОА соединений в отношении окисления метило-леата в ВЭС, образования МДА при инкубации выделенных ЛНП.
Установлено, что тиосульфонатные производные, содержащие в своей структуре алкильные заместители в положениях 2,6 бензольного кольца, превышают по своей АОА, соответствующий им по строению, ФК.
Проведена оценка иммунотропной активности соединений: 3-(3,5-ди-/и/>е/и.-бутил-4-гидроксифенил)- и 3-(3,5-ди-метил-4-гидрокси-фенил)пропилтиосульфонатов натрия у интактных мышей in vitro и у мышей с аутоиммунной патологией in vivo в максимально переносимых дозах. Установлено ингибирующее влияние соединений на спонтанную и митоген-стимулированную пролиферативную активность клеток селезенки интактных мышей in vitro. Выявлена противовоспалительная и радиопротекторная активность исследуемых соединений в моделях in vivo. Разработан проект ФСП на субстанцию дитретиофенил.
Практическая значимость. Предложены эффективные методики синтеза новых ВФАО: 8-[ю-(4-гидроксиарил)алкил]сульфонатов и тио-сульфонатов натрия. Показано, что выявленные закономерности взаимосвязи структуры и АОА в рядах синтезированных соединений, могут быть использованы при создании новых структур ВФАО.
По данным исследований, проведенных в НЦКЭМ СО РАМН (г. Новосибирска), НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирска) и НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирска), синтезированные тиосульфонаты натрия, содержащие цц-трет-бутил и w-метил алкильные ор/мо-заместители фенольного кольца, могут найти применение в качестве противовоспалительных, антиканцерогенных и гепатопротек-торных лекарственных средств и нетоксичных иммунодепрессантов с селективным механизмом действия.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на III Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), на Международной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001), на Международной научной конференции "Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека" (Смоленск, 2001), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), на VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор- и сера- органических соединений "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 2002), на ежегодной конференции молодых ученых и аспирантов "Авиценна-2007" (Новосибирск, 2007), на II Международной научной конференции "Химия,
технология и медицинские аспекты природных соединений" (Алмати, 2007), на VI Всероссийском научном семинаре " Химия и Медицина" (Уфа, 2007), на ежегодной конференции аспирантов и молодых ученых "Авиценна-2008" (Новосибирск, 2008), на II конференции с Международным участием "Фармация и общественное здоровье" (Екатеринбург, 2009), на IX Международном медицинском конгрессе "Euromedica - Hannover 2009" (Ганновер, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, из них 3 в центральной печати и 15 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит го введения, обзора литературы и пяти глав собственных исследований, изложенных на 154 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 21 рисунком, 26 таблицами, содержит 176 источника литературы, из которых 48 на иностранных языках, и Приложение I, П.
