Введение к работе
Актуальность темы. Одной из проблем фармацевтической химии
является поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарств. В плане дальнейшего развития работ по поиску биологически активных соединений представляют интерес конденсированные гетероциклические системы производные тетразола, триазола, бензимидазола, аминоурацила и п-амино-бензолсульфогуанидина. К настоящему времени среди данных производных обнаружены вещества, проявляющие антимикробную, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую, аналептическую, анаболическую и антикатаболическую активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что их химические свойства, в особенности способность к формированию конденсированных гетероциклических систем, изучены недостаточно. Имеющиеся в литературе данные касаются реакций аминотетразолов, аминотриазолов и аминоурацилов с рядом монокарбонильных соединений, а также с ацетилацетоном и этилацетоацетатом. В тоже время, взаимодействие их с трикарбонильными соединениями, и в особенности трехкомпонентные реакции с участием последних, практически не рассматривались в литературе. Поэтому, представляло интерес изучить взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащих NH гетероциклических систем и альдегидов и исследовать полученные соединения на наличие различных видов биологической активности. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекты № 02-03-96415,04-03-96042.
Цель работы. Основной целью данного исследования является синтез
биологически активных веществ на основе реакции метиловых эфиров
ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащей NH
гетероциклической системы и ароматического альдегида и выявление зависимости между биологической активностью синтезированных соединений и их химическим строением.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Осуществить синтез новых конденсированных гетероциклических систем реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащего NH гетероцикла и ароматического альдегида.
Изучить физико-химические свойства полученных соединений, их спектральные характеристики.
Провести анализ данных по биологической активности синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами с целью выявления взаимосвязи «структура-биологическое действие» и отобрать наиболее эффективные вещества для дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна. Изучено взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащей NH гетероциклической системы и ароматического или гетерильного альдегида. Осуществлен синтез ранее неизвестных конденсированных систем производных пиримидино[1,2-(1]тетразолов, пиримидино[1,2-с1]триазолов, пиридино[2,3-с1]пиримидинов, пи-римидино[1,2-а]бензимидазолов, производных имидазола, З-пирролин-2-онов, содержащих в 1-ом положении фрагмент гетероцикла.
Показано, что взаимодействие пиримидино[1,2ч!]тетразолов, пирими-дино[1,2-с!]триазолов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированных систем пиридазино[4,5-с1]пиримидино[1,2-с1] тетразолов и пиридазино [4,5-с1]пиримцдино[1,2-с1]триазолов.
Проведен анализ данных по биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами и установлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-биологическое действие».
Практическая значимость. Разработанны методы синтеза конденсированных систем производных пиримидино[1,2-с1]тетразолов, пири-мидино[1,2-с!]триазолов, пиридано[2,3-с!]пиримидинов, пиримидино[1,2-а]бенз-имидазолов, пиридазино[4,5-с1]пиримидино[1,2-с1]триазолов, пиридазино[4,5-с!]-
пиримидино[1,2-сі]тетразолов, производных имидазола, З-пирролин-2-онов, содержащих в 1-ом положении фрагмент гетероцикла, которые могут быть использованы как препаративные в работе кафедры физической и коллоидной, органической и фармацевтической химии при синтезе новых биологически активных соединений.
В процессе работы синтезировано 112 неописанных в литературе соединений, 38 из них было изучено на наличие противомикробной, 21 - противовоспалительной, 14 - анальгетической, 8 - противосудорожной, 4 - мочегонной активности, 12 - влияние веществ на двигательную активность и ориентировочный рефлекс, 10 - координацию движений. По результатам биологических испытаний были выявлены 1,3-диметил-7-метоксикарбонил-5-фенилпиридино[2,3-с1]пиримидин-2,4-дион, 1,4-дифенил-5-имино-3-(4-хлорфе-нил)метилентетрагидроимидазол-2-он, обладающие выраженной противовоспалительной активностью, и 1,3-диметил-7-метоксикарбонил-5-(2-тиенил)-пиридино[2,3-с1]пиримидин-2,4-дион, обладающий противосудорожной активностью, представляющие интерес для дальнейшего их изучения.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001); на межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регион» (Пермь, 2002); III молодежной школы конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (СПб., 2002); на 67 межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2002); Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в центральной печати и 5 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.
Структура и объем диссертации.
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")
