Введение к работе
Актуальность исследования.
Проблема создания новых эффективных лекарственных средств используемых в терапии воспалительных заболеваний продолжает оставаться одной из актуальнейших в медицинской химии.
Воспаление можно рассматривать как комплекс физиологических процессов происходящих в организме в ответ на внешние и внутренние факторы, приводящее к повреждению клеток или тканей. Развитие воспалительной реакции организма обусловлено образованием различных медиаторов воспаления, как тканевых, так и клеточных. К основным клеточным медиаторам относятся простагландины (PG), лейкотриены (LT) и липоксины (LX). Они образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты, под действием ферментов циклооксигеназы (COX), 5-липоксигеназы (5-LO) и 12-липоксигеназы (12-LO) соответственно. С блокированием синтеза этих медиаторов связывают механизм действия многих противовоспалительных препаратов. Так, например, действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) обусловлено блокированием различных изоформ COX (СОХ-1 и СОХ-2), что приводит к прекращению образования PG.
Значимую роль в патогенезе воспаления играют и лейкотриены – другая группа производных арахидоновой кислоты. Лекарственные препараты способные блокировать данный путь воспаления, на сегодняшний день очень малочисленны. К ним относятся анатагонисты лейкотриеновых рецепторов (пранлукаст, зафирлукаст) и ингибиторы 5-LO (зилеутон, фенлеутон). Наиболее известным ингибитором 5-LO является препарат зилеутон. Зилеутон содержит фрагмент гидроксимочевины, находящийся во втором положении бензотиофенового кольца. Структурными аналогами бензотиофена, являются производные бензофурана. В литературе описано несколько гидроксимочевинных производных бензофурана способных ингибировать 5-LO. Характерно, что во всех описанных подобных соединениях гидроксимочевинный фрагмент присоединен ко второму положению бензофурановой системы.
В настоящее время большой практический интерес представляет получение новых активных соединений этой группы. Поэтому, выбор в качестве базовых структур для поисковых исследований производных бензофурана, кислородных аналогов бензотиофена, представляется перспективным и актуальным направлением медицинской химии. Вследствие этого, исследование соединений, являющихся структурными аналогами зилеутона и содержащих гидроксимочевинную функцию в 3 положении бензофурана является перспективным направлением поиска новых противовоспалительных средств.
При создании новых препаратов обладающих противовоспалительной активностью большое внимание уделяется получению высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Так, например, НПВС обладают сильным ульцерогенным действием. Известно, что такое соединение как оксид азота действует как многофункциональный гастропротективный медиатор, влияющий на различные аспекты физиологии желудочно-кишечного тракта, включая секрецию бикарбонатов и слизи, тканевой противовоспалительный ответ и др. Поэтому, введение в молекулу препарата NO-донорного фрагмента является перспективным направлением в медицинской химии, и получение таких соединений, так называемых «пролекарств», на сегодняшний день остается актуальной задачей медицинской химии. Такие «пролекарства» подвергаются трансформации в организме, с высвобождением непосредственно противовоспалительного агента (НПВС) и оксида азота. Кроме того, наличие NO-донорного фрагмента повышает биодоступность препарата, увеличивая, таким образом, его фармакологическую активность. Наиболее известными примерами таких соединений на сегодняшний день являются NO-аспирин, NO-диклофенак.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы является синтез новых биологически активных соединений производных N-алкил-N-гидроксимочевин и N-алкилацетогидроксамовых кислот на основе гетероциклических соединений – в основном, в ряду производных бензофурана, а также соединений, сочетающих в своей структуре группировки, характерные для ингибиторов 5-LO (гидроксимочевины), с фрагментами фуроксана, способного выступать в качестве донора оксида азота, исследование их биологической активности и изучение метаболизма некоторых полученных соединений.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
систематизировать имеющиеся данные по химическим соединениям, способным проявлять противовоспалительный эффект, а также соединений, способных выступать в качестве доноров оксида азота.
разработать методики получения бензофурановых производных N-алкил-N-гидроксимочевин и N-алкилацетогидроксамовых кислот.
установить структуру полученных соединений.
исследовать биологическую активность синтезированных соединений и изучить метаболизм некоторых из них.
Научная новизна исследования.
Получены новые производные N-алкил-N-гидроксимочевин и N-алкилацетогидроксамовых кислот на основе 3-ацетил-5-гидрокси-2-R-бензофурана, а также производные гидроксимочевин, содержащие в своей структуре фрагмент фуроксана – потенциального донора оксида азота.
Методом ЯМР 1Н спектрометрии и масс-спектрометрии установлена структура полученных соединений.
Соединения изучены по фармакологическим показателям, характерным для ингибиторов 5-LO, то есть на противовоспалительную и противоаллергическую активность. Соединения, содержащие в своей структуре фрагмент фуроксана, были исследованы на гастропротекторную активность.
Проведено исследование метаболизма соединений, проявивших наиболее значимую противовоспалительную активность, и установлены их метаболические превращения in vivo.
Научно-практическая значимость.
Показана перспективность поиска новых соединений, способных оказывать противовоспалительный и гастропротекторный эффект.
Показано, что проявляемая соединениями противовоспалительная активность по механизму действия ближе к ингибиторам 5-LO, чем к НПВС.
Доказано, что основным процессом метаболизма у изученных соединений является гидроксилирование по метильной группе во втором положении бензофуранового кольца, что, по-видимому, обуславливает снижение противовоспалительной активности.
Апробация работы.
Основные результаты выполненной работы были доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005 г.), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения А.Н. Коста, (Москва, 2005),а также на заседании лаборатории медицинской химии ФГУП ГНЦА (Москва, 19 февраля 2007г.) и кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 28 февраля 2007г.).
Публикация результатов исследования.
Материалы диссертации отражены в 5 печатных работах.
Связь выполненной работы с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств», (№ госрегистрации 01.200.110545).
Основные положения, выносимые на защиту:
Синтез соединений на основе 3-ацетил-5-гидрокси-2-R-бензофурана, являющихся структурными аналогами противоастматического препарата зилеутон.
Результаты исследования противовоспалительной, анальгетической и противоязвенной активности полученных соединений.
Результаты метаболического изучения наиболее активных соединений.
Объем и структура диссертации.
