Введение к работе
І.
Актуальность проблемы. Химически модифицированные полисаха-ридш нашли широкое применение в медицине, фармации, биотехнологии, пищевой, косметической промышленности.
Модификация биологически активных веществ полисахаридами (например, химическая фиксация лекарственных субстанций на поли-сахаридной матрице) язляется актуальней задачей, т.к. позволяет сездавато новые препараты пролонгированного действия с низкой токсичностью и необходимым балансом липофильно-гидрофильных свойств. При этом сами полисахариды нередко стимулируют неспецифическую резистентность макроорганизмов к инфекциям, ингибируют рост злокачественных опухолей, могут проявлять антикоагулянтную, гипелипидемическум и другие виды активности. В случаях низкой собственной фармакологической активности полисахариды (например, декстраны) представляют особый интерес как группа неспецифичес-ких транспортных макромолекул, т.к. улучшают доставку лекарственного вещества к биомишени. 3 связи с этим актуальными представляются работы по химической модификации полисахаридов низко-молекулярными соединениями с целью создания нозых и совершенствования уже известных биологически активных веществ.
Представленная к защите работа входит в качестве составной час-х'И в плановые научные исследования СПХйІ "Химическая модификация микробных полисахаридов". Списанные в литературе методы химической модификации Дскстрана и других полисахаридов имеют ряд недостатков, а публикации по проблеме использования сло.кных эфиров полисахаридов для ацилирования ими биологически активных веществ носят разрозненный или патентный характер. Поэтому разработка методов получения сложных эфиров и амидов карбоксилсо-дер.псццих полисахаридоз представляет собой актуальную задачу как в практическом, так и в теоретическом плане.
Цель и задачи исследования. Целью исследования били поиск и разработка путей создания потенциально биологически активных соединений, в которых низкомолскулярн^е фрагменты присоединены к природным полисахаридам химической связпю, сочетающей как прочность, так и лабилонссть в определенных условиях. Для достижения поставленной цели несбходимс было решить следующие задачи: I) разработать простые и удобные способы синтеза и анализа сложных, зфиров карбсксилссдерл.ащих производных полисахаридов, пригодных для ковалентного связывания с ними низкемолекулярных
веществ; 2) исследовать ацилирушщую способность сложных эмиров карбоксиметилдекстрана (КОД) в реакциях с аминами и оценить возможности и преимущества использования их для дальнейшей модификации полисахаридов; 3) найти оптимальные условия проведения реакций для присоединения к полисахариду необходимого количества низкомслекулярных фрагментов; 4) синтезировать ряд замещенных амидов КМД на основе алифатических аминов, в том числе биологически активных и лекарственных веществ, и изучито биологическую активность некоторых из синтезированных соединений.
Научная новизна. В ходе выполнения диссертационной работы предложен оригинальный, простой метод синтеза сложных эфиров карбоксиметилполисахаридов и получен ряд ранее ке описанных эфиров ІСі.іД (более 10). Установлена способность гЫД образовывать лактоны, изучены условия их образования, зависимость степени лактонизации от ряда факторов. Показана возможность и исследованы условия использования.сложных эфиров и лактонов т«1Д для аци-лирования алифатических аминов в водных и органических средах. Впервые синтезирован ряд новых соединений - моно- и дизамещенных амидов КМД (более 20), а также сложные эфиры и замещенные амиды карбоксиметильн^х производных оригинальных полисахаридов - ауба-зидана и родэксмана.
Практическая значимость работы. Впервые показана возможность синтеза сложных эфиров карбоксиметилполисахаридов этерифи-кацией при кислотном автокатализе без деструкции полимера, определена область применения разработанной методики для ряда полисахаридов и спиртов. Разработана простая технологичная методика синтеза замещенных амидов КДЦ реакцией его сложных эфиров и лак-тонов с аминами. Предложенные схемы и методики позволили использовать некоторые микробные полисахариды в качестве полимерной матрицы для синтеза потенциально биологически активных соединений. Для некоторых из полученных образцов производных декстрана, аубазидана, родэксмана показано наличие антимикробного, противовирусного действия, антигипоксических свойств, влияния на деятельность центральной нервной систем^., низкая токсичность.
Апробация работы. Результаты исследований доложещ. на Всесоюзной научной конференции "Современные проблемы получения лекарственных препаратов" (Ленинград, 15-17 мая 1990 г.), Всероссийской научной конференции "Химия и технология лекарственных веществ" (Санкт-Петербург, 28-30 июня 1994 г.), Международной конференции "Органический синтез: история развития и современные тенденции" (Санкт-Петербург, 6-Ю сентября І994 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы шесть статей и материалы шести докладов на конференциях.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, библиографии. Работа изложена на Л/О страницах, содержит № таблиц, JS" рисунков. Библиография включает /^/ источников, из них p-f на иностранных языках.
