Синтез новых биологически активных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты Валиева, Анфиса Рифовна

Введение к работе

Актуальность темы. На фармацевтическом рынке существует множество лекарственных препаратов, однако не все из них обладают достаточной эффективностью, некоторые имеют нежелательные побочные действия. Поэтому актуальным является поиск новых биологически активных веществ и создание лекарственных препаратов, которые были бы эффективнее и обладали меньшим количеством нежелательных действий.

Одним из классов лекарственных препаратов, имеющих широкий спектр применения в медицине, являются производные имидазола, фрагменты которых есть в структуре многих биологически активных веществ. Например, имидазол входит в состав аминокислоты гистидина, витамина В₁₂, гистамина и других соединений [Машковский М.Д., 2008 г.]. Производные имидазола проявляют противогрибковую, антибактериальную, антигипертензивную, аналептическую, антидепрессивную и другие виды активности [Negwer M., 2007 г.]. Перспективными биологически активными веществами являются производные имидазол-4,5-дикарбоновых кислот [Premkumar T. et al., 2005; Zhang N. et al., 2002]. Однако остаются недостаточно изученными способы синтеза и биологическая активность 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот. В литературе нет сведений о производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый цикл.

Таким образом, разработка методов синтеза потенциально биологически активных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, а также изучение их физико-химических и биологических свойств является актуальной задачей.

Цель исследования. Разработка методов синтеза новых тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и поиск среди них биологически активных соединений.

Задачи исследования.

1. Исследование реакции диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с 2-хлорметилтиираном. Разработка методов синтеза диметиловых эфиров 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

2. Исследование реакций диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот со щелочами. Разработка методов синтеза солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы.

3. Исследование реакций диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с гидразингидратом. Разработка методов синтеза дигидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

4. Разработка методов синтеза диилиденгидразидов 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

5. Установление строения и изучение физико-химических свойств тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

6. Анализ результатов биологических испытаний и прогноз активности тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Научная новизна. Впервые исследована реакция диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка с образованием диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Изучен щелочной гидролиз диметиловых эфиров 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. Показано, что реакция диметилового эфира 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты со щелочами приводит к элиминированию тиетандиоксидного цикла с образованием солей 1-незамещенной 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Исследованы реакции диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с гидразингидратом. Установлено, что наряду с дигидразидами 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот образуются 2-бромимидазо[4,5-d]пиридазин-4,7(5Н,6Н)-дионы, содержащие тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

Методом ЯМР ¹Н-спектроскопии установлено наличие цис- и транс-изомеров производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащих тиетаноксидный цикл, обнаружена Z,E-изомерия относительно гидразидной C-N связи у диилиденгидразидов тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

Исследована цитотоксичность, анальгетическая активность и влияние на систему гемостаза, а также проведен компьютерный прогноз биологической активности синтезированных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты: диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-, 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, солей 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, а также гидразидов и диилиденгидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. Синтезированные соединения представляют интерес как биологически активные вещества.

Бензиламмониевая соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и ди[(4-бромфенил)этилиденгидразид] 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, проявляющие высокую анальгетическую активность, рекомендованы для углубленных фармакологических исследований.

Разработанные методы синтеза и результаты исследования биологической активности новых тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений. Разработан лабораторный регламент на производство диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (ЛР 01963597-59.01-13), представляющего интерес как реактив для синтеза биологически активных веществ.

Связь задач исследования с планами научной работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме “Изыскание и изучение новых лекарственных средств” (государственная регистрация № 01200707996).

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза диметиловых эфиров 2-бром-1-(тиетанил-3)-, 2-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-, 2-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

2. Разработанные методы синтеза солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый и тиетаноксидный цикл.

3. Разработанные методы синтеза дигидразидов и циклических гидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

4. Разработанные методы синтеза диилиденгидразидов 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновых кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл.

5. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

6. Результаты анализа биологической активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийской конференции с международным участие «Химия и Медицина» (Уфа – 2010г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа – 2011г.), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев – 2012» (Санкт-Петербург – 2012г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва – 2012г.), Всероссийской байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск – 2012г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа – 2012г.), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа – 2012г.), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев – 2013» (Санкт-Петербург – 2013г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 18 печатных работах, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Результаты, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора в проведении синтезов, доказательстве структуры синтезированных соединений, анализе результатов химических синтезов и результатов биологических испытаний. Автор является основным исполнителем написания публикаций по теме диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 стр., состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 28 таблиц, 21 рисунок. Список литературы включает 163 источника.

Похожие диссертации на Синтез новых биологически активных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

Взаимодействие 3-,4-,5-,6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов с N-нуклеофилами-удобный метод синтеза биологически активных производных азинов, азолов и малонамовых кислотМихайлов, Леонид Евгеньевич

Синтез, свойства и биологическая активность 2-гетариламино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот и их амидовКириков, Артем Юрьевич

Синтез и биологическая активность, производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основеМахмудов, Рамиз Рагибович

Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.Агзамова Лилия Фатиховна

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислотСобин, Фёдор Владимирович

Синтез, свойства и биологическая активность NH-ацил-5-моно-(3,5 ди) галогенантраниловых кислот, их солей, замещенных амидов, а также моно(ди)-галогенхиназолин-4(3Н)-основ, содержащих адамантильный замГольдштейн Александр Григорьевич

Синтез, свойства и биологическая активность производных N-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов, гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(3Н)-оновВласова, Надежда Александровна

Синтез, биологическая активность и установление количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду N-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидовДолженко Анна Владимировна

Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-замещенных цианхиновых кислотНовиков Михаил Викторович

Синтез, свойства и биологическая активность эфиров и амидов 2-оксоиндолинкарбоновых кислотКовалева, Светлана Владимировна