Введение к работе
Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. С этой точки зрения З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с проти-вомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностью. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, биологической активностью и характером заместителя в положении 1 гетероцикла. Продолжая исследования среди замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с целью синтеза биологически активных веществ, представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла тиеноильный и фураноильный остаток и изучить их влияние на химические свойства и биологическую активность 1,5-диарил- и 5-арил-Ш-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекты № 02-03-96415, 04-03-96042 .
Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых биологически активных соединений ряда 1,5-диарил- и 5-арил-Ш-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, изучение их свойств и выявление зависимости между биологической активностью полученных соединений и их химическим строением .
Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи :
Разработать простые, препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 5-арил-Ш-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
Изучить взаимодействие синтезированных 1,5-диарил- и 5-арил-Ш-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и би-нуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоединениями и кислотно катализируемые превращения .
3. Провести анализ данных по биологической активности 1,5-диарил- и 5-
арил-Ш-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,
установить зависимость структура-активность и выявить наиболее
перспективные соединения для дальнейшего исследования .
Научная новизна. Установлено, что взаимодействие метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина или ацетата аммония приводит к образованию 1,5-диарил- или 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Для установления пространственного строения и оценки реакционной способности полученных соединений проведены квантово-химические расчёты молекулы 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА і
w-m\
os тлі'--'
Обнаружено, что при взаимодействии с ароматическими аминами 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)- З-гидрокси-З-пирролин-2-онов атаке нуклеофильного реагента подвергается атом углерода енолизованной карбонильной группы в положении 3 дигидропиррольного цикла с образованием соответствующих ариламинопроизводных.
При взаимодействии с бутиламином 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов на первой стадии образуется соль 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)-или 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она и бутиламина, которая при термолизе превращается соответственно в 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- или 4-(2-фураноил)-3-бутиламино-3-пирролин-2-оны .
Установлено, что при взаимодействии с гидразином 1,5-диарил- и 5-арил-Ш-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов образуются соответствующие 3-гидразоны. При кипячении реагентов в ледяной уксусной кислоте происходит образование гетероциклической системы пирро-ло[3,4-с]пиразола.
В реакции 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)- и 4-(2-фураноил)- З-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны, которые в результате 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирролидин-2,3-дионы .
Обнаружено, что под действием серной кислоты 1-фенил-4-(2-тиенил)-3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-3-пирролин-2-он претерпевает внутримолекулярную рециклизацию в 2,5-дигидро-2-(3-нитрофенил)-3-(2-тиеноил)-4-гидрокси-5-оксо-Ш-І -бензоазепин.
Осуществлён синтез 111 новых соединений. На основе данных ПК, ЯМР 'Н и масс-спектров подтверждена их структура. Фармакологичскому скринингу подвергнуто 69 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между структурой и активностью синтезированных соединений.
Практическая значимость . Разработаны препаративные методы синтеза 1,5-диарил- и 5-арил-Ш-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов ; солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с бутиламином ; 1,5-диарил-4-гетероил-3-бутиламино-3-пирролин-2-онов ; 1,5-диарил-4-гетеро-ил-З-ариламино-З-пирролин-2-онов ; 3-гидразоны 1,5-диарил-4-гетероил-пирролидин-2,3-дионов ; 3-(2-гетерил)-4-арил-5Н- и 4,5-диарил-6-оксо-Ш-пирроло[3,4-с]пиразолов ; 1,5-диарил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пир-ролин-2-онов ; 1,5-диарил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]пирроли-дин-2,3-дионов ; 2,5-дигидро-2-(3-нитрофенил)-3-(2-тиеноил)-4-гидрокси-5-оксо-Ш-1 -бензоазепина.
В процессе работы получено 111 ранее неизвестных соединений, из них 69 подвергнуты испытаниям на наличие противомикробной, анальгетической, противовоспалительной, противосудорожной, диуретической активности. Для ряда соединений установлена зависимость между структурой и
фармакологической активностью, что может быть в дальнейшем использовано в целенаправленном поиске новых биологически активных соединений . Среди синтезированных соединений выявлены вещества : 1-фенил-3-бутиламино-4-(2-тиеноил)-5-(4-бромфенил)-3-пирролин-2-он, показавший противовоспалительную и противосудорожную активность; 1-фенил-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-5-(4-метоксифенил)-3-пирролин-2-он, проявляющий диуретическую активность;
1-фенил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-5-(4-третбутилфенил)-3-пирролин-2-он, обладающий противомикробной активностью .
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на межвузовской научно-практической конференции ПГФА, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001), межвузовской научно-практической конференции ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2002), молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА «Вузы и регион» (Пермь, 2003), молодежной научной школе «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).
Публикации, По материалам диссертационной работы опубликовано: 1 статья, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, направлена заявка на патент.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц, иллюстрирована 12 рисунками .
