Введение к работе
Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений; с высокой биологической активностью. Тетрагидропиррол-2,3-дионы являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных гетероциклических систем и изучения различных согласованных процессов. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью: антивирусной, антимикробной, антифлогистической, анальгетической и антиамнестической. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. Продолжая синтез пирролидин-2,3-дионов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес получить незамещенные в положении 4 гетероцикла пирролидин-2,3-дионы и оценить, каким образом данные структурные изменения повлияют на химические свойства и биологическую активность соединений.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) проекты № 02-03-96415 и № 04-03-96042.
Цели и задачи исследования. Целью исследования является изыскание новых эффективных малотоксичных соединений, полученных на основе естественных метаболитов; установление возможной связи между строением и действием. Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:
осуществить синтез 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов и 1-арил-5-
метил-5-этоксикарбонилпирролидин-23-Дионов на основе 3-
ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов и 1-арил-3-ариламино-5-
метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов.
изучить свойства 1,5-диарилпирролидин-23-дионов с ароматическими
аминами и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с
ариламинами, бромом, гидразингидратом, фенилгидразином,
тиосемикарбазидом, гидразидами кислот, солями арилдиазония;
изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;
провести скрининг синтезированных веществ на различные виды
активности с целью отбора перспективных соединений и выявления
структурных особенностей на биологическое действие.
Научная новизна исследования. Разработан простой способ синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов и 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов. Изучен гидролиз 1-арил-З-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов и 3-ариламино-1,5-диарил-З-пирролин-2-онов.
Установлено, что при взаимодействии 1-арил-5-метил-5-
этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с мононуклеофилами и
бинуклеофилами подвергается атаке карбонильная группа в положении 3
гетероцикла. Изучено взаимодействие 1-арил-5-метил-5-
зтоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями диазония. Для объяснения
полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-фенилгидразона 5-метил-1-фенил-5-этоксикарбонилпирролиднн-2,3,4-трнона. Взаимодействие І-йрил-5-метил-5-зтокснкарбоііилпнрролндин-2,3-дионов с бромом приводит к образованию 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этокснкарбонил-3-пирролин-2-онов. На основании данных ИК- и ПМР- спектроскопии установлена их структура.
Изучены химические свойства 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-
этоксикарбоиилпирролидин-2,3,4-трионов, 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-
метил-5-зтоксихарбонил-3-пирролин-2-оно8 с ариламинами н 3-гидразоиов 1-арня-5-метил-5-этоксикарбоннлпирролнднн-23-Дионов с ароматическими альдегидами и 5-арил-2,3-дитдро-2,3-фуранднонами.
Выявлены некоторые закономерности между структурой и фармакологическим действием.
Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-
2-онов, 3-ариламкио-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-мител-5-
зтокснкарбонилпнрролидин-2,3-диоію8, З-К-ароилпирувоилгидразонов 1-
арил-5-метел-5-зтокснкарбоіінлпирролидии<-2,3-ДИОНов, З-Ы-арилиденгидра-
зоно-1-арил-5-метил-5-эаокскарбонилпирролин-2-онов, 1-арил4-бром-3-
гидрокси-5-метил-5-этоксика^&нил-3 -пирролин-2-онов, 1 -арил-3-ариламнно-
4^ром-5-мстил-5-згоіо!Икарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-фенилгидразонов 1-
арил-5-метил-5-зггокснкаійнилпирролидин-2,3-дионов, 3-гидразонов 1-арил-
5-мстнл-5-зтоксикарбонилпирролиднн-23-Дионов, З-тноссмикарбазонов I-
арил-5-метил-5-этоксика^8смилпирролидин-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-
арил-5-метнл-5-этоксика|&нилпярролидин*2,3.4-трионов, І-арил-4-арилгндра-
зано-3^рилимнс-5-мстил-5-зтоксикаїїоешлпирролидин-2-оіюв. Осуществлен
синтез 115 соединений, в том числе 100 неописанных в литературе. В
результате скрининга 71 соединения установлено, что вновь
синтезированные пирролидин-2,3-дионы мало токсичны и обладают
широким спектром биологического действия. Среди них найдены вещества с
аиальгетической, противосудорожной, противовоспалительной и
противомикробной активностью. Выявлены перспективные
противовоспалительные соединения, превосходящие по активности и безопасности современные препараты. Подана одна заявка на получение патента. Установлено, что 5-{2,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксикарбоиилфснил)-3-(4-зтоксикарбо1Шлфениламиио)-3-пирролин-2-он обладает высокой противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного изучения.
Разработанные препаративные способы синтеза и установленные закономерности между структурой и действием используются в научной работе кафедр органической, фармацевтической и физколлоидной химии для направленного поиска новых биологически активных веществ в изучаемом ряду соединений. Материалы фармакологических испытаний используются в учебном процессе на кафедре микробиологии и фармакологии.
Публикации, По материалам диссертации опубликованы 1 статья в центральной печати и 7 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.
Апробация, Материалы диссертационной работы обсуждались на: юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-ому выпуску провизоров з/о ПГФА (г. Пермь, 2000г.); межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001г.); межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регионы» (г. Пермь, 2002г.); 67-Й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002г.); третьей молодежной школьной конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. Санкт-Петербург, 2002г.); всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине». Аспирантские чтения (г. Самара, 2003г.);
Структура н объем диссертации. Содержание работы изложено на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Библиографический список включает 115 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 44 таблицы и 19 рисунков.
На защиту выносятся: 1. Синтез 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов и 1-арил-З-ариламино-
5-метил-5-этоксик2рбонил-3-пирролии-2-01юв; 1. Синтез н свойства 1,5-диарилгшрроллин-2,3-дионов и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов;
Свойства 1-арил-4-бром-3-гидрокси-3-пирролші-2-онов, 3-гидразоиов 1-арил-5 -метил'5 -этоксикарбонилпирролидии-2,3 -дионов, 4-арилгидразої юв 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-23.4-'фИонов;
Результаты биологического скрининга 71 соединения на различные виды активности (общее действие, противосудорожігую, анальгетическую, противовоспалительную, противомикробную); рекомендации перспективных соединений для углубленного изучения в качестве возможных лекарственных средств; взаимосвязь между строением веществ и их действием - основа для направленного поиска биологически активных соединений.
