Введение к работе
Актуальность проблемы. В ряду проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсичностью. Одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ являются замещенные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов. Среди соединений этого класса обнаружены вещества с противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, противовирусной, ноотрогаюй и антиагрегантной активностью. Установлено,что на химические свойства и биологическую активность соединений оказывает влияние природа заместителя в положении 1 гетероцикла. С целью поиска биологически активных соединений среди 1-замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов представляло интерес ввести в положение 1 гетероцикла диалкиламиноалкильныи и аминоалкильныи остаток и оценить, каким образом подобные структурные изменения оказывают влияние на химические свойства и биологическую активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-ггарролин-2-онов.
Цель работы. Целью данного исследования является разработка метода синтеза новых соединений ряда 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,изучение их химических свойств, определение биологической активности и выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Разработать простые препаративные методы синтеза 1-аминоалкил-и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
Получить водорастворимые гидрохлориды 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Изучить взаимодействие синтезированных 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно и бинуклеофильными реагентами.
Выявить наиболее перспективные соединения для углубленного изучения среди 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных.
Научная новизна. Разработаны методы синтеза 1-замещенных 3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Установлено, что структура продукта реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана зависит от соотношения количеств исходных реагентов. Впервые получены 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1 -ил)пропаны.
Обнаружено,что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 2:1:1 образуются 1-(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этапы.
Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с транс-1,2-диаминоциклогексаном синтезированы 3-ароилметилен-1 Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалоны.
Получено 125 новых соединений. На основании ИК, ЯМР 'Н и масс-
спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу
подвергнуто 41 соединение. Среди них обнаружены вещества с
антимикробной, противовоспалительной, миорелаксирующей,
гемостатической и диуретической активностью. Выявлены некоторые
закономерности между строением и биологической активностью
синтезированных соединений.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза
1 -(3-аминопропил)-, 1 -(3-диметиламинопропил)-, 1 -(N-ацетиламиноэтил)-, 1 -
(2-диизопропиламиноэтил)-, 1-(3-дибутиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-
гидрокси-З-пирролин-2-онов, и 1,3-ди(4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-
З-пирролин-1 -ил)пропанов, 1 -(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-
1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил)этанов, 3-ароилметилен-
Ш,4Н-гексагидрохиноксалонов, гидрохлоридов 1-(3-аминопропил)-4-ацил-
5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-дибутиламинопропил )-4-(4-
метоксибензоил)-3-(4-метоксифениламино)-5(3-гидроксифенил)-3-пирролин-
2-она, 5-(1-дибутиламинопропил)пирролло[3,4-с]пиразола. Среди
полученных соединений обнаружены вещества, обладающие гемостатической, антимикробной, диуретической и противовоспалительной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.
Наиболее активным является соединение: 3-(4-нитробензоилметилен)-1 Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон, оказывающее противовоспалительное действие, на основании чего был получен патент.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались
на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических
наук Центрально-Черноземного центра РАМН (Курск,2002), на 68-й
Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и
молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием
«Вопросы теоретической и практической медицины, посвященной Году
Спорта и Здорового Образа Жизни» (Уфа,2003), на 68-й межвузовской
научной конференции студентов и молодых ученых (Курск,2003), на
межвузовской научно-практической конференции профессорско-
преподавательского состава «Вузы и регион» (Пермь,2003), на X и XI
национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва,2003,2004 гг.), на
российской научно-практической конференции «Рациональное
использование лекарств» (Пермь,2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, получен патент и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 30 таблиц.
