Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы синтеза, химические свойства и биологическая активность производных тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы) 8
1.1. Методы получения тетрагидропиррол-2,3-дионов 8
1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа 8
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтилоксалилацетоном 15
1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоалкановых кислот с диэтилоксалатом или оксалилхлоридом 17
1.1.4. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-лионов 18
1.2. Строение и физико-химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов - 33
1.3 Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов 35
1.3.1. Реакции с мононуклеофилами 36
1.3.2. Реакции с бинуклеофилами 39
1.3.3. Реакции с участием 4-метиленовой группы цикла 45
1.3.4. Реакции окисления и восстановления 46
1.3.5. Реакции термолиза и циклизации 47
1.3.6. Реакции алкилирования и ацилирования 49
1.4. Биологическая активность производных те'фагидропиррол-2,3-дионов 53
Глава 2. Синтез и свойства 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси- З-пирролин-2-онов 61
2.1. Синтез 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролии-2-онов 61
2.2. Синтез 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов 67
2.3. Синтез 1-(3-изопропоксипропил)-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов 72
2.4. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, мочевиной и ацетатом аммония 79
2.5. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами 88
2.6. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами 95
2.7. Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом и фенилгидразином 100
2.8. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом 105
2.9. Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом и гидразидом салициловой кислоты 109
Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений 114
4.1. Острая токсичность 115
4.2. Противовоспалительная активность 117
4.3 Анальгетическая активность 125
4.4. Против омикробная активность 127
4.5. Влияние на свертывающую систему крови 134
Глава 4. Экспериментальная химическая часть 137
Общие выводы 141
Библиографический список
- Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа
- Строение и физико-химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
- Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, мочевиной и ацетатом аммония
- Анальгетическая активность
Введение к работе
Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ (БАВ) и создание на их основе высокоэффективных и малотоксичных отечественных лекарственных препаратов является важной задачей фармацевтической пауки и практики.
В плане поиска новых БАБ значительный интерес представляют производные тетрагидропиррол-2,3-дионов, т.к. среди этого класса имеются биологически активные соединения, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, ноотропнои и другими видами активности. В ранее проведенных исследованиях па кафедрах органической, физической и коллоидной химии, фармакологии и микробиологии Пермской государственной фармацевтической академии установлено, что на химические свойства и биологическую активность существенное влияние оказывает химическая природа заместителя в положении 1 тетрагидропиррол-2,3-дионов. К настоящему времени исследованы соединения, содержащие ароматические, гетероциклические, аминоалкильные и карбоксиалкильные заместители у гетероатома азота и менее изучены Ы-алкил-3-гидрокси-3-пирролии-2-оны, содержащие в положении 1 другие функционализированные алкильные группы.
В продолжение предыдущих работ и с целью поиска новых биологически акгивных соединений представляло интерес получить вещества, содержащие в положение 1 гетероцикла 2-метоксиэтильный или 3-изопропоксипропильные остатки, изучить физико-химические свойства данных соединений и провести оценку биологической активности в сравнении с препаратами — эталонами и ранее полученными структурными: аналогами. Не менее важным является использование З-пирролин-2-онов для получения на их основе азотсодержащих гетер оциклических систем.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПГФА в комплексной целевой программе МЗ РФ (номер гос. регистр. 01. 9. 50 007419), при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 04-03-96042).
5 Цель работы. Основной целью данного исследования является разработка методов синтеза новых производных 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрок-си-З-пирролин-2-онов, изучение их физико-химических свойств, получение на их основе новых, в том числе и конденсированных гетероциклических соединений, оценка биологической активности целевых продуїстов синтеза и выявление взаимосвязи строения с биологической активностью.
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
Разработать препаративный метод синтеза 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Исследовать взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-оиов с моно- и бинуклеофильными реагентами.
На основании фармакологических данных отобрать наиболее перспективные вещества для дальнейших углубленных исследований.
Провести анализ данных по биологической активности с целью выявления взаимосвязи "структура - биологическое действие" в исследуемых рядах соединений.
Научная новизна работы. Разработан препаративный способ синтеза ранее неизвестных 1 -алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида: 2-метоксиэтиламина или 3-изопропокси-пропиламина.
Изучены химические свойства 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов в реакциях с аминами. Установлено, что при взаимодействии 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гилрокси-3-пирролин-2-онов с алкил(арил)аминами подвергается атаке атом углерода ацетильной группы в положении 4 гетероцикла с образованием соответствующих алкил-, арил-аминопроизводных.
Показано, что при взаимодействии 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ариламинами нуклеофильное замещение проис-
6 ходит в положение 3 гетероцикла и образуются 3-ариламино производные 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролии-2-онов.
Выявлено, что в реакции 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония образуются 5-арил-4-(1-аминоэтилиден)-тетрагидр опирр ол-2,3-дионы.
Установлено, что при нагревании 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом в концентрированной уксусной кислоте образуются З-метил-4-арил- или 3,4-диарил-5-(2-метоксиэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-оны.
Обнаружено, что взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом или гидразидом салициловой кислоты сопровождается образованием 5-арил-4-(1-11-аминоэтилиден)тетра гидропиррол-2,3-дионов.
У ряда соединений обнаружена противовоспалительная и противомикроб-ная активность. Выявлены некоторые закономерности между структурой и биологическим действием в рядах синтезированных соединений.
Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гадрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-изопропо-ксипропил)-5-арил-4-ацил-3-гиАрокси-3-лирролин-2-онов, 4-(1 -R-аминоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-(2-метоксиэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-она, 5-арил-4-бензоил-3-ариламино-1-(2-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, 3-метил-4-арил-5-(2-метоксиэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 3-метил-4-арил-5-(2-метоксиэтил)-1-фенил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-она, 3,4-диарил-5-(2-метоксиэтил)-4,б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.
Осуществлен синтез 68 соединений, в результате скрининга которых установлено, что среди них имеются вещества с противовоспалительной, анальге-тической, противомикробной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные для дальнейшего поиска биологически активных веществ. Полученные данные по зависимости структура-активность среди апробированных
7 соединений могут быть использованы при целенаправленном синтезе новых БАВ производных тетрагидропиррол-2-онов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ: 1 статья в центральной печати и 2 в сборниках, 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Апробация. Материалы диссертационной работы обсуждались на: научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской Государственной фармацевтической академии 2002, 2005 гг.; Международных конференциях по органическому синтезу, С-Петербург 2002, 2005,
гг.; VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Казань, 2005 г.; VI Региональной конференции молодых ученых по органической химии, Днепропетровск, 2005 г.; Региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» ГОУ ВПО Пятигорской государственной фармацевтической академии, Пятигорск,
г.; XTV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2007 г.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения. Библиографический список включает 169 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 29 таблиц и 25 рисунков.
На защиту выносятся:
Синтез и свойства 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
Взаимодействие 1 -(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.
Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК-, ЯМР ^-спектроскопии и масс-спектрометрии.
Результаты биологических испытаний новых соединений и некоторые закономерности взаимосвязи строения с фармакологическим действием.
Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа
Одним из наиболее удобных и распространенных методов синтеза тетра-гидропиррол-2,3-дионов является реакция замещенных пировиноградных кислот или их эфиров с основаниями Шиффа [ 142, 144, 163, 164 ]. В дальнейших исследованиях, при проведении этой реакции, авторами ряда работ [ 11, 13-16, 20 ] вместо оснований Шиффа было предложено использовать смесь ароматического альдегида с алкил(арил) аминами.
При этом выходы целевых продуктов при использовании смеси обычно выше, чем при использовании оснований Шиффа.
Вероятно, механизм реакции включает взаимодействие альдегида с амином с образованием основания Шиффа, которое взаимодействует с эфиром замещенной пировиноградной кислоты, а образующийся эфир 5-арил-4-11-амино-2-оксобутановой кислоты циклизуется в 1,4-дизамещенный 5-R-тетрагидропиррол-2,3-дион [11, 13-16, 20 ].
Реакция трехкомпонентного синтеза в зависимости от характера и химической природы используемых реагентов позволяет получать разнообразные тет-рагидропиррол-2,3-дионы, имеющие различные группы в положении 3,4,5 и у атома азота гетероцикла. Методы синтеза, химические свойства, биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов обобщены в монографиях «Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов» 1994г. [ 7 ] и «Тетрагидропиррол- и тет-рагидрофуран-2,3-дионы» 2004 г. [ 59 ].
Авторами ряда работ разработаны различные условия проведения реакции трехкомпонентного синтеза при комнатной температуре [ 8,13-15, 20 ] или при нагревании [51, 54,162 ].
В качестве исходных веществ возможно использование эфиров ацилпиро-виноградных и щавелевоуксусной кислот. На протекание реакций и выход целевых продуктов оказывают существенное влияние наличие и характер заместителей в ароматическом кольце альдегида или ариламина.
В реакции могут быть использованы различные по своей химической природе алифатические, ароматические, гетероциклические амины, что имеет важное значение для расширения поиска новых БАБ. Например, при нагревании метиловых эфиров 2,4-диоксобутановых кислот в водно-спиртовой смеси с ароматическими альдегидами и функционализованными алкиламинами были выделены 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны с выходами 44-83% [51, 54]. /Р R-C-CH C-СООСНз + ArCHO + H2N R: о он АГ хо R2 Где R1 = Alk, Ar; R2 = СН2СН2ОН, CH2CONH2, СН2СООС2Н5, СН2СООН и др. Синтез 1 -аминоалкил-5-арил-4-ацил-5-гидрокси-3-пирролин-2-онов осуще ствлен реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и этилендиамина, 1,2- или 1,3-диаминопропана [ 57, 69,70]. _, Р RL"\ .он Аг" "N Ч R1—С—СН=С—СООСНз + ArCHO + R—NH2 О ОН СН3 к I Где R1 = СН3, С6Н5; R2 = (CH NH,, CH2-CH-NH2, (CH NH, 5-Арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие у гетероатома азота алкильные или разветвленные алкильные остатки, были получены взаимодействием метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью арома 11 тического альдегида и замещенного алкиламина в диоксане при комнатной температуре [ 56,110,112, 114,117 ]. R-C-C /ОН R-C-C=C-COOCH3 + Ar-CHO + Alk-NH2 О ОН Аг N хО Alk Где R = СН3, QH5; Ar = Ph, замещ. Ph; Alk = (CH N CH , (CH NIQH , (CH NH,, (CH2)3N(CH3)2 и др.
В качестве одного из компонентов в реакции были использованы гетерила-мины. Так, реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гетероциклического амина в ледяной уксусной кислоте при кратковременном нагревании ведет к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-І-гетерил-З-пирролин-2-онов с выходами 25-59 % [ 102,103,105 ]. - R—С\ / Аг мАэ Het R-C-CH2-C-COOCH3 + ArCHO + H2N-Het О О Где R = СН3, СбН5; Het = 2-пиридил, 2-тиазолил Несколько необычно протекает реакция метиловых эфиров ароилпировино градных кислот со смесью ароматического альдегида и 4-аминопиридина. При использовании в реакции метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты образуются 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(4-пиридил)-3-пирролии-2-оны, а в случае участия метилового эфира ароилпировиноградной кислоты были выделены 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-оны, по-видимому, в этом случае 4-аминопиридин является основным катализатором [ 102 ].
Строение и физико-химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
Форма В характерна для тетрагидропиррол-2,3-дионов, имеющих электроно-акцепторные заместители в положении 4, что было доказано авторами работ на основании ИК и ПМР спектров, полученных соединений. В разбавленных растворах сохраняется Н-хелатный цикл, в то время как межмолекулярные водородные связи разрываются и енольная группа ОН в положении 3 гетероцикла не ассоциирована или связана слабой внутримолекулярной водородной связью с у-карбонильной группой боковой цепи 4-ацил- и 4-метилсульфонил(арилсульфонил)- производных пирролдионов [ 1, 4, 5 ].
На основании данных спектрального анализа, рентгеноструктурного исследования [ 17 ], квантово-химических расчетов [ 88 ] установлено, что активным электрофильным центром в тетрагидропиррол-2,3-дионах является атом угле 34 рода боковой цепи в положении 3 гетероцикла и присоединение нуклеофиль-ных реагентов происходит по данному центру.
Спектральные характеристики тетрагидропиррол-2,3-дионов зависят от наличия и характера заместителей в 1,4,5 положениях гетероцикла, что сказывается на существовании енольной или кетонной формы данных соединений.
В ИК-спектрах соединений, существующих в кетонной форме А, присутствуют две полосы, обусловленные валентными колебаниями лактамного и кетонного карбонила соответственно в области 1759-1769 и 1703-1710 см _1.
В ИК спектрах 4-дифенилметил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов полосы поглощения лактамного и кетонного карбонилов находятся при 1750-1770 см -1., что объясняется электроноакцепторным характером этокси-карбонильной группы [ 1 ].
При образовании енольной формы полоса поглощения лактамного карбонила смещается в область 1703-1710 и появляется интенсивная полоса поглощения енольной гидроксильной группы при 3200-3490 см _1. В случае наличия в положении 4 гетероцикла одного заместителя происходит еполизация карбонильной группы и наблюдается образование структуры Б. В ИК-спектрах таких соединений присутствуют полосы лактамного карбонила при 1680-1710, полоса двойной связи при 1630-1645 и интенсивная широкая полоса поглощения енольной гидроксильной группы, связанной межмолекулярными водородными связями при 3120-3290 см _1 [ 1 ].
На основании данных ИК-, ЯМР 1Н спектров, а также качественной реакции со спиртовым раствором хлорида железа (III) авторами ряда работ для 1-аминоалкил- и 1 -диалкиламииоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-опов высказано предположение о существовании этих соединений в енольной форме [ 70,112 ]. Аналогично, наряду со спектральными данными, установлено, что 1,5-диарил-1 Н-4-(2-тиеноил(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны находятся в енольной форме, что также подтверждается положительной реакцией со спиртовым раствором хлорида железа (III) [ 88 ].
Установлено, что соединения, не имеющие заместителей в положении 4 гетероцикла, а именно 1,5 диарилпирролидин-2,3-Аионы и 1-арил-5-метил-5 35
этоксикарбопилпирролидин-2,3-дионы могут находиться в двух таутомерных формах кетонной А и енольной Б, что подтверждается не только данными ИК и ПМР спектров, но и положительной реакцией с хлоридом железа (III) [ 116 ].
При наличии в положении 4 ацилыюго заместителя полоса поглощения карбонильной группы боковой цепи наблюдается при 1640-1660 см \ вследствие сопряжения с двойной связью цикла.
На положение полос поглощения и характер спектров оказывает влияние наличие заместителей в положении 1,4,5 цикла. При этом электроноакцепторные заместители вызывают смещение полосы поглощения лактамной карбонильной группы в более высокочастотную область, а при наличии электр оно донор -ных заместителей наблюдается обратный эффект.
В ЯМР Н спектрах тетрагидропиррол-2,3-дионов наиболее характерным является сигнал метинового протона в положении 5 гетероцикла, положение которого зависит от характера заместителя в положении 1 цикла, например, при наличии арильного или гетерильного заместителей сигнал находится в области 6,00-6,90 м.д.
Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов В структуре тетрагидропиррол-2,3-дионов имеется несколько электрофиль-ных центров — в положениях 2 и 3 гетероцикла: лактамный атом углерода и у атома углерода карбонильной группы в положении 3 гетероцикла. Но наиболее активным электр офильным центром является атом углерода карбонильной группы в положении 3 гетероцикла, поэтому большинство нуклеофильных реагентов атакуют этот реакционный центр. Значительно реже подвергается атаке нуклеофилов лактамная карбонильная группа и атом углерода карбонильной группы боковой цепи в положении 4 гетероцикла. 1.3.1. Реакции с мононуклеофилами
Вода обладает слабыми нуклеофильиыми свойствами и присоединяется по карбонильной группе положения 3 цикла 4-алкоксикарбонилтетрагидропир-рол-2,3-дионов, при этом, образуются неустойчивые 3,3-диолы [ 165 ].
Взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами, мочевиной и ацетатом аммония
На основании результатов проведенных исследований можно сделать определенные выводы о поведении 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов в их реакции с алкиламинами, мочевиной и ацетатом аммония.
Реакционная способность енолизованной карбонильной группы в положении С3 гетероцикла зависит от характера заместителя в положении С4 гетероцикла. При наличии у исходных соединений в положении С4 гетероцикла ацетильной группы ( I а-г ) реакции с алифатическими аминами и ацетатом аммония протекают по карбонильной группе боковой цепи, а в случае 4-ароилзамещепных соединений ( II а,г ) атака нуклеофила переносится на положение С3 гетероцикла согласно данным ЯМР-Н1 спектроскопии и качественным реакциям с хлоридом железа (III).
Полученные соединения IV а-н представляют собой бесцветные или бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые во многих органических растворителях и плохо растворимые в воде.
В ИК — спектрах полученных соединений IV, снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют интенсивные полосы поглощения v, см"1, обусловленные валентными колебаниями NH связи при 3100-3500; лактамной карбонильной группы и кетонной карбонильной группы при 1600-1720 (табл. 9, рис. 8).
В ПМР — спектрах синтезированных соединений IV, снятых в дейтерированігом ДМСО или дейтерохлороформе, содержатся сигналы протонов 8, м.д.: мультиплета метиленовой группы в положении 1 метоксиэтильного остатка при 2,60-2,90 (С(1)НАНВ) и 3,30-4,20 (С(1)НАНВ); мультиплет двух протонов метиленовой группы в положении 2 при 3,30-3,60; синглет метанового протона в положении 5 гетероцикла при 5,20-5,60; группа линий ароматических протонов в области 6,30-8,20; сигналы протонов ацетильного остатка (соединения IVa-з, к-м) в области 1,70-1,90; сигналы протонов метоксигрупп (соединения IV б, л) при 3,80 (табл. 9, рис. 9).
На основании того, что сигналы метановой группы боковой цепи смещаются в значительной степени в более сильное поле и наблюдаются при 1,70-1,90 в сравнении с соответствующими сигналами соединений I при 2,00-2,30, а также на основании литературных данных, можно сделать вывод о том, что реакции с алифатическими аминами и ацетатом аммония протекают по карбонильной группе боковой цепи.
Кроме этого структура соединений IV ж, л подтверждена данными масс-спектров [Эксп. часть].
На основании данных ИК — и ПМР — спектроскопии установлено, что соединения IV существуют в енаминной форме, кроме этого, в отличие от исходных 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (Г, II) соединения IV не дают характерного окрашивания в реакции с хлоридом железа (III), что подтверждает указанную структуру.
С целью поиска новых биологически активных веществ представляло интерес изучить взаимодействие 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси З-пирролин-2-онов (Г) с такими ариламинами как п-анизидин, п-толуидин, п броманилин, п-амипофеиол, п-аминофенилсульфонилгуанидин.
Ароматические амины являются менее основными по сравнению с алифатическими аминами, например, для п-толуидина рНв+ = 5,08 [ 62 ], а, следовательно, обладают меньшей реакционной способностью как нуклеофильные реагенты.
В результате эксперимента было установлено, что при кипячении исходных веществ в ледяной уксусной кислоте в течение 2-8 часов или при сплавлении без растворителя до температур, превышающих температуры плавления веществ на 5-10 С, в течение получаса с хорошими выходами образуются 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-(2-метоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы ( V а-л ) по схеме 7 [ 30, 33, 81, 92,120,126 ].
В продолжение предыдущих исследований представляло интерес изучить химические свойства и поведение в реакции с ариламинами 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-З-гидрокси-З-пирролип-2-онов, содержащих в положении С4 гетероцикла бензоильный остаток.
При нагревании в уксусной кислоте в течение нескольких часов или при сплавлении до температур, превышающих температуры плавления веществ на 5-10 С, в течение получаса 1-(2-метоксиэтил)-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов ( соед. II а,в,г ) с такими ароматическими аминами как п-анизидин, п-толуидин, п-броманилин, п-аминофенол образуются 5-арил-4-бензоил-3-ариламино-1-(2-метоксиэтил)-3-пирролин-2-оны ( VI, форма А ) по схеме 8 [30,33,81,92,126].
При взаимодействии исходных веществ атака нуклеофила направлена на атом углерода карбонильной группы и сопровождается образованием соответствующих 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов. Однако в двух случаях при взаимодействии соединений II а,г с ароматическими аминами, такими как п-толуидин и п-анизидин, образуются смеси — региоизомсров, которые не удалось отделить друг от друга. (Формы А и Б, схема 9).
В ИК — спектрах полученных соединений VI, снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют интенсивные полосы поглощения v, см"1, обусловленные валентными колебаниями NH связи при 3250-3400; лактамной карбонильной группы при 1690-1700; кетонной карбонильной группы боковой цепи при 1650-1660 (табл.14, рис.17).
ПМР спектрах соединений VI а,г присутствуют два синглета метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,20 и 5,50 (Via); 5,40 и 5,60 (VI6). Исходя из этих данных нами был сделан вывод о нахождении соединений в двух формах в соотношении 60 % (форма А) и 40 % (форма Б).
Полученные соединения VI а-ж (табл. 13) представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в различных органических растворителях и нерастворимые в воде. Наиболее высокий выход в реакции наблюдается у соединений, содержапщх, прежде всего, электроннодонорный заместитель в пара - положении ароматического кольца амина.
ПМР — спектрах полученных соединений VI, снятых в дейтерированном ДМСО или дейтерохлороформе, наблюдаются следующие сигналы протонов 8, м.д.: мультиплета метиленовой группы в положении 1 метоксиэтильного остатка при 2,70-2,80 (С(1)НАНВ) и 3,60-4,00 (С(1)НЛНВ); мультиплет двух протонов метиленовой группы в положении 2 при 3,30-3,50; синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,20-5,70; группа линий ароматических протонов в области 6,20-8,00, NH протона при 8,45-8,90, а также синглет протонов метоксигруппы метоксиэтильного заместителя при 3,20-3,30 м.д.
Анальгетическая активность
ИК — спектрах циклических продуктов X, снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют интенсивные полосы поглощения v, см"1, обусловленные валентными колебаниями NH связи при 3050-3230; лактамной карбонильной группы при 1690-1700 (табл.18, рис.21).
ПМР - спектрах синтезированных соединений X, снятых в дейтерированном ДМСО (Ха,в) или дейтерохлороформе (Хб,г), наблюдаются сигналы протонов 8, м.д.: метоксигруппы метоксиэтильного заместителя при 3,20-3,30; мультиплета метиленовой группы в положении 1 метоксиэтильного остатка при 2,70-3,00 (С(1)НЛНВ) и 3,80-4,00 (С(1)НАНВ); мультиплет двух протонов метиленовой группы в положении 2 при 3,40-3,50; скснглет метанового протона в положении 4 гетероцикла при 5,70-6,20; группа линий ароматических протонов в области 6,70-8,20; сигналы NH-протона при 8,00-14,00; Так же в спекірах присутствует сигнал протонов метоксигруппы заместителя в положении 4 гетероцикла (соединение X б) при 3,80 (табл.18, рис.22). масс-спектре соединения X б присутствуют пики молекулярного иона с т/2 363 (59,20%) Щ+ и фрагментных ионов с m/z (%): 261 (5,96) [М-CH3OCH2CH2N=C::::0]+, 77 (15,06) [Phj+, подтверждающие указанную структуру (рис.23).
Таким образом, наличие ацетильного или бензоильного остатка в положении 4 пирролыгого цикла в реакции с гидразингидратом не оказывает существенного влияния на протекание реакции и ведет к образованию гетероциклической системы 4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.
Из приведенного обзора литературы следует, что реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидом ИЗОНИКОТРШОВОЙ кислоты ведет к образованию соответственно 3-тиосемикар-базона РІЛИ 3-изонрікотиноилгидразоиа данных соединений [ 116 ], обладаюнгих различной акгавностью.
Кроме этого известно, что производные салициловой кислоты проявляют противовоспалительное действие и являются перспективными для поиска БАБ.
Поэтому следующим этапом работы является исследование реакции 1-(2-метоксиэтил)-5-арР1Л-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (I а, г) с тиосемикарбазидом PI гидразидом салицріловой кислоты, в результате которых были получены соответственно 5-арил-4-(1-2-гидроксифенилкарбонил-гидразиноэтилиден)-1-(2-метоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XI а-б) и 5-арил-4-(1-тиосемикарбазидоэтилиден)-1-(2-метоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дион (XI в) (схема 12) [ 120,126 ]. В данном случае атака нуклеофильных реагентов направлена на атом кислорода ацетильного остатка в положении 4 пиррольного кольца. Реакция 110 проводилась при кипячении исходных веществ в уксусной кислоте в течение 1-7 часов.
Полученные соединения XI а-в представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, но нерастворимые в воде (табл.19).
В ИК — спектрах полученных соединений XI, снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют интенсивные полосы поглощения v, см"1, обусловленные валентными колебаниями NH связи при 3100-3400; лактамной карбонильной группы при 1680-1690 (табл.20, рис.24).
В ПМР — спектрах полученных соединений XI, снятых в дейтерированном ДМСО, наблюдаются сигналы протонов 8, м.д.: метоксигруппы метоксиэтильного заместителя при 3,20; мультиплета метиленовой группы в положении 1 метоксиэтильного остатка при 2,70-2,80 (СтНлНв) и 3,70-3,80 (С(1)НАНВ); мультиплет двух протонов метиленовой группы в положении 2 при 3,30-3,40; синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,40-5,50; группа линий ароматических протонов в области 6,70-7,90; сигналы протонов метильной группы этилиденового остатка в области 2,00-2,50. Кроме этого, в спектрах присутствуют сигналы протонов аминогрупп при 9,85-11,50 (табл. 20, рис. 25). На основании того, что сигналы метиновой группы боковой цепи смещаются в значительной степени в более сильное поле и наблюдаются при 2,00-2,50 в сравнении с соответствующими сигналами соединений I при 2,00-2,30, а синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,40-5,50 (Х1а-в); 5,00-5,80 (Ia-л), а так же на основании литературных данных о структуре ранее изученных производных пиррол-2,3-дионов можно сделать вывод, что реакции с тиосемикарбазидом и гидразидом салициловой кислоты протекают по карбонильной группе боковой цепи.
