Введение к работе
Гепатит В (ГВ) является одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем. В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире насчитывается около 2 миллиардов людей, перенесших ГВ, число вирусоносителей превышает 350 миллионов человек, более 5 миллионов из них проживает на территории нашей страны. Ежегодно на планете регистрируется около 50 миллионов заболевших ГВ, а погибает более 2 миллионов человек, в том числе от цирроза печени, первичной гепатоцеллюлярной карциномы и фульминантных форм ГВ (Lee W. М., 1997; Da Villa G. 1999; Kew M. С, 1999; Курстак Э., 1999; Львов Д. К., 2002). При этом показатели хронического вирусоносительства, заболеваемости и смертности почти не меняются (Бектемиров Т. А, 2000). В РФ заболеваемость HBV-инфекцией значительно выше, чем во многих странах Европы и США (Онищенко Г. Г., 1999; Покровский В. И. с соавт., 2003; Шляхтен-ко Л. И., 2003; Шахгильдян И. В. с соавт., 2003). На специальных парламентских слушаниях, посвященных обсуждению проблемы борьбы с вирусными гепатитами, которые состоялись в Государственной Думе 13 февраля 2001 г., было подчеркнуто, что заболеваемость ГВ в стране приобрела в последние годы катастрофические масштабы и представляет реальную угрозу для здоровья нации. Таким образом, глобальный контроль за ГВ является одной из важнейших проблем российского и мирового здравоохранения.
В соответствии со стратегией Расширенной Программы иммунизации ВОЗ, в странах Европы поставлены задачи снижения заболеваемости гепатитом В к 2010 г. до уровня не более 10 на 100 тысяч населения и ликвидация вирусоносительства среди детей первых лет жизни.
Высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции в условиях трудно контролируемых путей передачи возбудителя и отсутствие этиотропной терапии определили вакцинопрофилактику (ВП) в качестве наиболее эффективного средства борьбы с ГВ.
Реализация программы ВП HBV-инфекции с использованием накопленного за рубежом и в нашей стране опыта является в настоящее время первоочередной задачей российского здравоохранения.
Применяемые в России вакцины против гепатита В, преимущественно иностранного производства, имеют высокую иммуногенную активность и слабую реактогенность, что позволяет снизить заболеваемость среди привитых в 10-30 раз (Онищенко Г. Г., 2000; Огарков П. И., 2001; Шахгильдян И. В. с со-авт., 2003). Однако основным препятствием на пути широкого использования средств вакцинопрофилактики является высокая стоимость зарубежных препаратов (Бектемиров Т. А., 2000). В связи с этим возникает настоятельная необходимость разработки отечественных медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), что напрямую согласуется с последними решениями Правительства РФ о приоритетной роли отечественной промышленности в обеспечении нужд населения лекарственными средствами.
В соответствии с Федеральной программой «Вакцинопрофилактика» одним из основных направлений развития современной вакцинологии является разработка комбинированных вакцин и внедрение их в систему эпидемиологического контроля за инфекциями. Совместными усилиями двух российских предприятий (НПК «Комбиотех» и «Пермское НПО «Биомед») были созданы первые комбинированные вакцины для профилактики ГВ, дифтерии, столбняка (Бубо-М) и для профилактики ГВ, дифтерии, столбняка, коклюша (Бубо-Кок). Следует отметить, что при конструировании вакцин были использованы все компоненты отечественного производства, в том числе и первая отечественная рекомбинантная вакцина гепатита В «Комбиотех», 10-летний опыт применения которой показал ее высокую эпидемиологическую эффективность (Борисова В. Н., 2001; Акимкин В. Г., 2004).
В ходе доклинических исследований были доказаны безвредность и высокая иммунологическая эффективность вакцин Бубо-М и Бубо-Кок (Николаева А. М., 2004). Вместе с тем известно, что любая новая вакцина приобретает
«права гражданства» только после проведения полевых клинических наблюдений по оценке ее безопасности и иммунологической эффективности в соответствии с государственной системой контроля качества иммунобиологических препаратов и определения ее места в национальном календаре прививок (Бек-тимиров Т. А., 2001; Горбунов М. А., 2000).
Несмотря на многолетний опыт реализации в нашей стране программ вакцинопрофилактики, характеризующихся высокой эффективностью, охват населения профилактическими прививками против ГВ остается низким. В этих условиях особую актуальность приобретает экстренная специфическая профилактика ГВ, которая согласно нормативным документам (Приказ МЗ РФ № 229 от 27.06.01) в России осуществляется с использованием вакцин ГВ. Вместе с тем длительный интервал времени (2-3 месяца), необходимый для выработки протективного уровня HBs-антител при введении вакцины ГВ, на фоне активной реализации естественных путей передачи свидетельствует о необходимости совершенствования экстренной специфической профилактики. Имеется положительный опыт симультанной профилактики ГВ с использованием зарубежного специфического иммуноглобулина и вакцины ГВ у детей, рожденных от HBsAg-позитивных матерей, а также у лиц, подвергшихся случайному заражению в результате контакта с инфицированным материалом и половыми партнерами (Таточенко В. К., 2001; Базарова М. В., 2002; Майер К. П., 2004).
Отсутствие отечественных иммунопрепаратов направленного действия определило необходимость разработки специфического иммуноглобулина человека против гепатита В и проведения клинических испытаний по оценке возможности его использования в целях экстренной специфической профилактики среди новорожденных от HBsAg-позитивных матерей и контактных лиц из эпидемических очагов, а также для санации источников возбудителя инфекции.
Все вышеизложенное и явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Определение стратегии и тактики применения новых отечественных комбинированных вакцин для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В (Бубо-М и Бубо-Кок) и иммуноглобулина человека против гепатита В (Антигеп) для профилактики и лечения HBV-инфекции.
Задачи исследования:
Изучение эпидемиологических закономерностей заболеваемости HBV-инфекцией в крупном промышленном центре с определением основных направлений стратегии вакцинопрофилактики.
Обоснование целесообразности использования новых отечественных комбинированных вакцин Бубо-М и Бубо-Кок в рамках реализации Национального календаря прививок.
Разработка технологии приготовления иммуноглобулина человека против гепатита В.
Оценка безопасности и иммунологической эффективности экстренной специфической профилактики среди детей, рожденных от HBsAg-позитивных матерей, и среди контактных лиц в очагах острой и хронической HBV-инфекции с использованием разработанного специфического иммуноглобулина и вакцин, содержащих гепатитный компонент.
Оптимизация лечения острого гепатита В с помощью специфического иммуноглобулина .
Разработка рекомендаций по применению отечественных комбинированных вакцин и специфического иммуноглобулина в системе эпидемиологического контроля за HBV-инфекцией.
Научная новизна 1. Впервые научно обоснована целесообразность использования отечественных комбинированных вакцин Бубо-М и Бубо-Кок в рамках Национального календаря профилактических прививок. Установлены их высокая имму-ногенность, безопасность и экономическая эффективность.
Экспериментально обоснована и разработана технология получения иммуноглобулина человека против гепатита В (Антигеп), защищенная патентом РФ №2144379.
Впервые для санации источников возбудителя инфекции (больных острым гепатитом В) использован препарат Антигеп. Установлена его высокая терапевтическая эффективность. Способ лечения защищен патентом РФ № 2240824.
Впервые экспериментально изучена и подтверждена возможность сочетан-ного применения иммуноглобулина Антигеп и моновакцины гепатита В. Установлено отсутствие угнетающего влияния пассивно введенных анти-HBs на выработку антител к HBsAg.
Доказана безопасность и высокая иммунологическая эффективность активно-пассивной экстренной специфической профилактики (Антигеп и вакцина гепатита В) среди новорожденных от HBsAg-позитивных матерей и лиц, общавшихся с источником возбудителя инфекции в семейных очагах и детских организованных коллективах закрытого типа.
Впервые определены стратегия и тактика применения отечественных комбинированных вакцин, содержащих рекомбинантный HBsAg, и препарата Антигеп для профилактики и лечения HBV-инфекции.
Практическая значимость работы
Предложенная стратегия и тактика вакцинопрофилактики гепатита В с использованием новых отечественных комбинированных вакцин, содержащих гепатитный компонент, повысит уровень медицинской и экономической значимости специфической профилактики, уменьшит число инвазивных вмешательств, связанных с ее проведением, и определит приоритет отечественных МИБП.
Введение в схему терапии острого гепатита В специфического иммуноглобулина Антигеп позволит оптимизировать лечение и обеспечить санацию источника возбудителя инфекции в более ранние сроки от начала лечения.
Внедрение полученных результатов в практику отечественного здравоохранения будет способствовать снижению заболеваемости HBV-инфекцией. Положения, выносимые на защиту 1. Комбинированные отечественные вакцины Бубо-М и Бубо-Кок характеризуются высокой иммуногенностью и низкой реактогенностью. Использование их в рамках Национального календаря прививок позволит уменьшить число инъекций и дозу вводимых в организм ребенка консервантов и сорбентов, а также существенно снизить антигенную нагрузку и стоимость программ иммунизации.
Отечественный иммуноглобулин человека против гепатита В (Антигеп) по своим иммунобиологическим и физико-химическим свойствам соответствует требованиям ВОЗ и Национального органа контроля.
Активно-пассивная экстренная специфическая профилактика с помощью Антигепа и моновакцины гепатита В среди новорожденных от HBsAg-позитивных матерей и лиц, общавшихся с источником возбудителя инфекции в семейных очагах и детских организованных закрытых коллективах, характеризуется безопасностью, высокой иммунологической эффективностью и обеспечивает защиту от HBV-инфекции в более ранние сроки (в первые 1-3 часа после введения препаратов).
Включение специфического иммуноглобулина в комплексную терапию больных с острым гепатитом В является перспективным методом ранней санации источника возбудителя инфекции, предупреждающим развитие рецидивов и хронического течения заболевания.
Внедрение результатов исследования В результате проведенных исследований разработана технология производства отечественного иммуноглобулина против гепатита В и оформлена нормативно-техническая документация: фармакопейная статья предприятия (ФСП 0028-0037-00), регламент производства. Препарат Антигеп зарегистрирован в установленном порядке (Регистрационное удостоверение Р № 000073/01-2000)
и разрешен к медицинскому применению. В настоящее время в филиале ФГУП НПО «Микроген» Минздравсоцразвития РФ «Пермское НПО «Биомед» по разработанной технологии осуществляется промышленный выпуск препарата.
Разработаны ФСП и инструкции по применению вакцин Бубо-М и Бубо-Кок. Дополнена инструкция по применению специфического иммуноглобулина Антигеп в части использования его для санации источников возбудителя инфекции.
Издан Приказ Управления здравоохранения администрации Пермской области № 90 от 16.02.04 «О совершенствовании работы по эпиднадзору, диагностике, лечению, диспансеризации и профилактике вирусных гепатитов в области». Разработаны методические рекомендации «Лечение острого гепатита В» (Пермь-Москва, 2003).
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах эпидемиологии и инфекционных болезней Пермской государственной медицинской академии (ПГМА), кафедрах фармакологии с курсом иммунологии и промышленной технологии с курсом биотехнологии Пермской государственной фармацевтической академии (ПГФА), в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами и курсантами факультета усовершенствования врачей и провизоров.
Объем и структура диссертации
