Введение к работе
Актуальность проблемы. В эпидемиологическом надзоре за инфекционными заболеваниями накоплен большой опыт, разработаны теоретические, методические и организационные основы, определены особенности эпидемиологической диагностики в системе надзора за конкретными инфекциями [Беляков В.Д., 1985; 1987; Покровский В.И., 1986; Черкасский Б.Л., 1990; 2001; Шляхтенко Л.И., 2002; Зуева Л.П. и др., 2003; Raska К, 1964]. Реализация целенаправленных мер профилактики, основанных на результатах эпидемиологического надзора, привела к значительному снижению заболеваемости и последующей ликвидации отдельных нозологических форм [Облапенко ГЛ., 2003, Жебрун А.Б. и др., 2003; Бичурина М.А. и др., 2003; Rabo Е., Taranger J., 1984; Fenner F., 1998].
Злокачественные новообразования относятся к числу одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР/IARC, 2001), в мире ежегодно заболевает злокачественными новообразованиями более 10 млн. человек, 23 млн. человек живут с диагнозом рак, установленным в последние 5 лет, и 6 млн. умирают от этой патологии.
С начала 90-х годов XX века в Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируется более 400 000 новых случаев злокачественных новообразований и более 260 000 человек умирают от неоплазий с различной, в том числе множественной локализацией процесса. Показатель распространенности злокачественных новообразований в России в 2003 г. превысил 1500 на 100 000 населения. На большинстве территорий РФ имеет место тенденция к росту как «грубых», так и стандартизованных показателей заболеваемости [Старинский В.В. и др., 2001; Чиссов В.И. и др., 2002; 2005].
В последние десятилетия XX века доказана ведущая роль некоторых хронических инфекций и инвазий в этиопатогенезе злокачественных новообразований отдельных локализаций. В публикациях МАИР (2001) указано, что с хроническими инфекциями может быть связано от 9 % (в развитых странах) до 23 % (в развивающихся странах) всех случаев рака.
Наиболее ярким примером ассоциации вирусных инфекций и злокачественных новообразований являются хронические гепатиты В (ХГВ), С (ХГС), D (XTD) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). По оценкам экспертов МАИР (1994), 80 % случаев рака печени связаны с хроническими гепатитами В, С, D и печеночными паразитами. Частота ежегодного возникновения ГЦК у больных с манифестными формами цирроза печени достигает 3-6 % [Майер К-П., 2000]. Относительный риск развития ГЦК у пациентов с вирусными гепатитами В и С, по данным разных авторов, составляет от десятков до 500 и более раз [Блюгер А., Новицкий И., 1988; Майер К.-П., 2000; Blumberg В., 1985]. Риск формирования ГЦК значительно возрастает при инфицировании вирусом гепатита В (ВГВ) в перинатальном периоде и раннем детском возрасте, а также при сочетании нескольЩ^аЩ5ОВС^~5ЙГВ и ХГС, ХГС и
і ВИСЛИОТЕКЛ і
злоупотребление алкоголем [Майер К.-П., 2000; Donato F. et al, 1997; Yoshihara H., 1998], ХГВ и употребление с пищей афлотоксина [Bannasch P. et al., 1995; Sylla A. et al., 1999], ХГВ и описторхозная инвазия [Краснов А.В. и др., 2004]. К числу агрессивных факторов риска формирования рака печени относится воздействие винил хлорида в производственных условиях [IARC,2001]. Важное значение имеет состояние иммунной системы [Соринсон С.Н. и др., 1984, Логинов А.С., 1991; Nakamoto Y., 1998; Montella М et al., 2001] и HLA-фенотип человека [Потекаева С.А. и др., 2002; Kuzushita N. et al., 1998].
В этиопатогенезе ряда опухолей как доброкачественных, так и злокачественных, в настоящее время общепризнанной считается ведущая роль вирусов папилломы человека (ВПЧ/HPV). К злокачественным новообразованиям, ассоциированным с HPV-инфекцией, относят рак шейки матки, вульвы, ануса, полового члена, ротовой полости, гортани, кожи [Бохман Я.В., Рыбин ЕЛ., 2001; Киселев В.И., Киселев О.И., 2003; Bosch F.X. et al., 1993; Mork J. et al., 2001; Thomas D.B.et al., 2001]. Решающее значение для развития данного направления имела разработка и совершенствование методов генодиагностики папилломавирусной инфекции [Кицак В.Я. и др., 1996; Шипулина О.Ю. и др., 2002; Молочков В.А. и др., 2004; McCance D.J., 1991; Gravitt Р.Е., Manos MM., 1992; Bauer H.M., Manos M.M., 1993]. Важнейшую роль в формировании представлений о механизмах канцерогенеза имели фундаментальные исследования, показавшие наличие у онкогенных ВПЧ собственных трансформирующих генов Е6 и Е7, а также способность ВПЧ к длительной персистенции и интеграции в геном клеток эпителия, обусловливающей нестабильность клеточного генома [Киселев Ф.Л., 2000; Покровский В.И., Киселев О.И., 2002; Bonfligio Т., 1998; Bodo М, Dobrossy L., 1999; Hausen Н., 1999; Madeleine et al., 2000; Almog В et al., 2003;]. Результаты исследования МАИР в 22 странах мира показали, что ДНК ВПЧ обнаруживается у 99 % больных раком шейки матки [IARC, 1995; 2001].
Использование эпидемиологического метода при изучении факторов риска формирования злокачественных новообразований способствовало совершенствованию эпидемиологической диагностики и развитию подходов к профилактике указанной патологии [Долл Р., Пито Р., 1984; Блохин Н.Н., 1986; Заридає Д.Г., 1992; 2000; Johnson К.С. et al., 2000; Marcus P.M. et al., 2000]. В настоящее время результаты этих исследований могут составить основу для разработки целенаправленных региональных и общегосударственных противораковых программ [Чиссов В.И., 1999; Мерабишвили В.М., 2001; 2005; Старинский В.В., 2003; Anton-Culver Н., 1989].
В России фундаментальные исследования механизмов вирусного канцерогенеза осуществляются с начала 30-х годов XX века [Зильбер Л.А., 1946; 1975; Агеенко А.И., 1969; 1978; Баринский И.Ф. и др., 1970; Бергольц В.М., 1970; Киселев ФЛ., 1973; 2000;]; разработаны методические и организационные основы системы эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В и С, которая успешно функционирует от районного до федерального уровней [Шляхтен-
4 І
коЛ.И., 1973; 2001; Нечаев В.В., 1988; Балаян М.С., 1997; Львов Д.К. и др., 1995; Шахгильдян И.В. и др., 2003]. Однако в эту систему до настоящего времени не в полной мере включена компонента, характеризующая частоту формирования и другие закономерности гепатоцеллюлярного рака.
В эпидемиологических исследованиях определены признаки папилло-мавирусной инфекции, обусловленной ВПЧ высокого канцерогенного риска, свойственные другим инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Обобщение результатов исследования свидетельствует о высокой распространенности HPV- инфекции среди населения [Волков В.Г., Захарова Т.В., 1999; Александрова Ю.Н., 2001; Сафронникова Н.Р. и др., 2001; 2005; Мо-лочков В.А. и др., 2004; Шипулина О.Ю. и др., 2004]. Вместе с тем, указанная инфекция не включена в перечень инфекционных заболеваний, подлежащих обязательному государственному учету и регистрации, не разработана система эпидемиологического надзора и профилактики этой патологии.
Государственный статистический учет злокачественных новообразований организован в России в 50-х годах XX века. С 90-х годов прошлого века получила развитие система популяционных раковых регистров (ПРР) как новая форма организационно-методического и информационного обеспечения учета больных со злокачественными опухолями и оценки эффективности противораковой борьбы [Мерабишвили В.М., 1994; 2005; Чиссов В.И. и др., 1998; Ременник Л.В. и др., 1998; Старинский В.В. и др., 2000; 2001]. В то же время, отсутствует система государственного эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с хроническими инфекциями.
Цель исследования
Изучить эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями; обосновать и разработать методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора.
Задачи исследования
-
Изучить закономерности и особенности заболеваемости вирусозави-симыми злокачественными новообразованиями (рак печени, рак шейки матки) на территориях Северо-Западного Федерального округа России.
-
Сопоставить проявления эпидемического процесса вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи возбудителей и рака печени среди различных групп населения.
-
Определить частоту обнаружения маркеров вирусных гепатитов В (HBsAg) и С (anti-HCV) у онкологических больных с различной локализацией патологического процесса.
-
Уточнить клинико-диагностическое и эпидемиологическое значение определения альфа-фетопротеина (АФП), как маркера рака печени, у больных хроническими вирусными гепатитами.
-
Изучить проявления эпидемического процесса папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными вирусами папилломы человека, на территориях Северо-Западного Федерального округа России.
-
Обосновать и дополнить систему эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В, С, D новым разделом, касающимся злокачественных новообразований печени.
-
Разработать методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией, обусловленной онкогенными вирусами папилломы человека, и неоплазиями репродуктивной системы на примере рака шейки матки.
Научная новизна исследования
Впервые на основе системного изучения рака печени и шейки матки установлены эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с социально значимыми хроническими вирусными инфекциями.
Сопоставление частоты обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у онкологических больных с различной локализацией опухоли позволило подтвердить сохраняющуюся высокую активность инфекционного процесса вирусных гепатитов В и С у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и их эпидемиологическую значимость как источников инфекции.
Обоснован неблагоприятный прогноз заболеваемости гепатоцеллюляр-ным раком в ближайшие годы. Он обусловлен высоким уровнем заболеваемости, значительной долей микст-инфекции при заболевании острыми и хроническими вирусными гепатитами В и С населения в возрасте 15-29 лет, включая сочетание двух (ХГВ и ХГС) и трех (ХГВ, ХГС и XTD) вирусов, обладающих канцерогенной активностью.
Впервые установлена высокая частота распространения папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными ВПЧ, не только среди городского, но и сельского населения на территориях Северо-Западного Федерального округа (СЗФО) России. Выявлено существенное смещение заболеваемости раком шейки матки на более молодые возрастные группы, которое согласуется с высокой частотой обнаружения онкогенных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин в возрасте 15-29 лет.
Определены закономерности помесячной динамики частоты обнаружения онкогенных ВПЧ у гинекологических больных, установлены высокий уровень папилломавирусной микст-инфекции у женщин репродуктивного возраста и достаточно высокая частота хронических форм инфекции.
Впервые разработаны организационные и методические основы единой системы эпидемиологического надзора и профилактики вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи возбудителей и злокачественных новообразований печени. Обоснована и разработана единая система эпидемиологического надзора и контроля папилломавирусной инфекции и неоплазий
репродуктивной системы. Определены общие принципы и особенности эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями.
Результаты исследования позволили дополнить основные положения теоретической концепции эпидемиологии, касающиеся единства инфекционной и неинфекционной патологии и развития системы эпидемиологического надзора за болезнями мультифакториальной природы, в этиопатогене-зе которых существенная роль принадлежит инфекционным агентам.
Практическая значимость работы
Обоснована необходимость развития единой системы эпидемиологического надзора за вирусными инфекциями и злокачественными новообразованиями, ассоциированными с этими инфекциями. Реализация комплекса целенаправленных мер первичной профилактики, основанных на результатах эпидемиологического надзора, должна способствовать снижению частоты формирования вирусозависимых опухолей.
В целях обеспечения эффективного функционирования системы надзора показаны направления и формы взаимодействия специалистов территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии, онкологической службы, в частности популяционных раковых регистров, других учреждений здравоохранения, включая инфекционную, патологоанатомическую службы и лаборатории, осуществляющие клинико-диагностические, иммунологические, вирусологические и молекулярно-генетические исследования.
В интересах создания системы надзора за вирусными гепатитами В, С, D и злокачественными опухолями печени внесены конкретные практические рекомендации, касающиеся информационного обеспечения, диагностической и управленческой подсистем. Установлена высокая частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у больных со злокачественными опухолями печени, госпитализированных в соматические стационары, существенно превышающая частоту определения указанных маркеров у больных раком легкого и раком желудка. Эти материалы свидетельствуют о необходимости проведения комплекса противоэпидемических и профилактических мероприятий в окружении больных ГЦК. Результаты обследования больных хроническими вирусными гепатитами на наличие АФП служат основой для активного раннего выявления рака печени и повышения эффективности лечения.
Разработаны предложения по развитию единой системы эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ, и неоплазий репродуктивной системы. Определены группы риска, показана целесообразность скрининга на онкогенные ВПЧ пациентов гинекологического, урологического, дерматовенерологического профилей. Обоснована необходимость введения государственной регистрации лабораторно подтвержденных манифестных и бессимптомных
форм HPV-инфекции, проведения эпидемиологического обследования очагов аналогично другим инфекциям, передаваемым половым путем.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы работы включены в следующие методические документы, используемые в системе высшего медицинского и дополнительного профессионального образования Российской Федерации, а также в работе учреждений здравоохранения, управлений по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии территорий Северо-Западного Федерального округа России:
Основы эпидемиологии и эпидемиологическая диагностика неинфекционных болезней. Учебно-методическое пособие для врачей. Под ред. проф. Л.И. Шляхтенко. - СПб., 1994. - С.17-30,51-60,80-95,128-131,155-162.
Эколого-эпидемиологическая экспертиза здоровья населения. Научно-учебно-методическое пособие для врачей центров Госсанэпиднадзора. - Липецк, 1998. - С. 76-89.
Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном Федеральном округе России. Совершенствование технологий эпидемиологического надзора и профилактики. Аналитический обзор. - СПб., 2001. - С. 5-24, 29-35, 72-75, 106-108.
Разделы в коллективной монографии: А.Б. Жебрун, Л.В. Лялина,
М.А. Бичурина и др. «Проблемы контроля инфекционных заболеваний». -
СПб.: Русь, 2003. - С. 28-60,122-130,137-141.
Организация и проведение скрининга на наличие онкогенных вирусов
папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразова
ний органов репродуктивной системы. Методические рекомендации /
Л.В. Лялина, Ф.С. Носков, А.Б. Жебрун и др. - СПб., 2005. - 27 с.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Злокачественные новообразования, ассоциированные с хроническими вирусными инфекциями, относятся в современный период к числу актуальных социальных и медицинских проблем; это обусловлено высоким уровнем и тенденцией к росту заболеваемости вирусозависимыми неоплазиями, смещением заболеваемости на более молодые возрастные группы населения, значительной долей больных с впервые установленным диагнозом в Ш-IV стадиях распространенности опухолевого процесса и неблагоприятным прогнозом, связанным с высокой заболеваемостью хроническими вирусными гепатитами В, С, D и папилломавирусной инфекцией, вызванной онкогенными ВПЧ.
-
ГЦК является неотъемлемой частью эпидемического процесса вирусных гепатитов В, С, D; у больных с ГЦК нередко сохраняется высокая активность инфекционного процесса вирусных гепатитов, что подтверждается более частым в 12-30 раз обнаружением поверхностного антигена вируса гепатита В и в 4 раза более частым обнаружением антител к вирусу гепатита С у пациентов с
первичным гепатоцеллюлярным раком по сравнению с больными со злокачественными новообразованиями другой локализации; в связи с этим ГЦК, как особая стадия развития хронических вирусных гепатитов, должна быть включена в систему эпидемиологического надзора за указанными инфекциями.
-
Папилломавирусная инфекция, обусловленная ВПЧ высокого канцерогенного риска, приобрела масштабы социально значимой патологии; она обнаруживается с высокой частотой среди больных гинекологического, урологического, дерматовенерологического профиля и беременных женщин; смещение максимальных уровней заболеваемости раком шейки матки с возрастных групп 65-74 лет на возрастные группы 35-54 лет, произошедшее в последние годы, согласуется с высокой частотой обнаружения онкогенных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин в возрасте 15-29 и 40-44 лет.
-
Система эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями, имеет общие принципы и особенности, обусловленные этиологическими, клинико-эпидемиологическими и медико-социальными характеристиками конкретной патологии, связанными с тропностью вирусов к определенным тканям и локализацией процесса.
-
Организационную основу единой системы эпидемиологического надзора и профилактики злокачественных новообразований и инфекций, с которыми ассоциируются неоплазии, составляет взаимодействие специалистов территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии, учреждений здравоохранения, онкологической службы и популяционных раковых регистров.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на международных, Всероссийских и региональных конференциях, совещаниях и семинарах: научной конференции «Профилактическая медицина. Состояние и перспективы» (Ленинград, 1991); международной конференции стран Балтийского региона «Перспективы обучения и работы врачей общей практики» (Санкт-Петербург, 1993); XXII научно-практической конференции врачей санэпидслужбы Санкт-Петербурга «Реализация концепции развития санэпидслужбы РФ в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 1994); 1-й международной конференции «Экология и развитие Северо-Запада Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 1995); научной конференции «Современная эпидемиология: достижения, проблемы, перспективы», посвященной 130-летию со дня рождения академика Д.К. Заболотного и 60-летию кафедры эпидемиологии Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 1996); научно-практической конференции Северо-Западного региона России «Чернобыль - 10 лет спустя» (Санкт-Петербург, 1996); международной научно-практической конференции «Генеративное здоровье населения и социальные гарантии» (Москва, 1996);
областной конференции врачей онкологов Ленинградской области (Санкт-Петербург, 1997); научно-практической конференции «Медико-социальные аспекты проблем ветеранов-атомщиков и пути их решения» (Санкт-Петербург, 1997); научно-практической конференции «Совершенствование организационно-методической работы в здравоохранении» (Санкт-Петербург, 1998); международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности» (Санкт-Петербург, 2000); научной конференции с международным участием «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», посвященной 80-летию со дня рождения академика В.Д.Белякова (Санкт-Петербург, 2001); IV Международной конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе» (Петрозаводск, 2003); международной научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных заболеваний» (стендовый доклад, Москва, 2004); международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты» (Санкт-Петербург, 2004);
семинаре «Эпидемиология и методы эпидемиологического изучения неинфекционных болезней» для заведующих кафедрами (курсами) эпидемиологии ВУЗов Российской Федерации на базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования 21-23 июня 1994 г. Организован в соответствии с Указанием МЗ и МП РФ № 133-У от 13.04.94 г.; лекциях и практических занятиях на циклах повышения квалификации врачей (Санкт-Петербург, г. Киров, г. Сыктывкар, г. Липецк, г. Ессентуки, г. Запорожье, г. Кишинев, г. Гулистан, 1992-1995 гг.); семинаре для заведующих кафедрами эпидемиологии ВУЗов Российской Федерации на базе Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова «Освоение методики преподавания по новой программе «Общая эпидемиология инфекционных и неинфекционных болезней» (Москва, 1995); семинаре специалистов санэпид-службы Ленинградской области (г. Пикалево, 1995); инструктивно-методическом семинаре санитарных врачей центров Госсанэпиднадзора Ленинградской области по совместной программе с Национальным институтом рака США «Аутопсийные исследования» (Санкт-Петербург, 1996); научно-практическом международном семинаре для врачей онкологов на базе Российского НИИ гематологии и трансфузиологии «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронического миелолейкоза» (Санкт-Петербург, 1998); семинаре «Экология и здоровье» на базе Санкт-Петербургского государственного университета педагогического мастерства (Санкт-Петербург, 2001); Втором Международном курсе «Инфекции и рак», организованном Международным агентством по изучению рака ВОЗ (Франция, г.Анси, 2001); семинаре для врачей гинекологов, урологов, онкологов «Закономерности распространения папилломавирусной инфекции и рака шейки матки на территориях Северо-Западного Федерального округа России» (Псков, 2005);
международных совещаниях рабочей сети государственных эпидемиологов 11 стран региона Балтийского моря (Швеция, Стокгольм, 2002-
2003); рабочем совещании государственных эпидемиологов административных территорий СЗФО РФ совместно с Норвежским институтом общественного здравоохранения (Калининград, 2004);
- заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Санкт-Петербург, 1996; 1996; 1997; 1997; 1997; 1998; 1999; 2004; 2005).
Публикации
Основные положения диссертации отражены в 56 статьях и других работах, опубликованных в центральных научных журналах, материалах съездов, симпозиумов, всероссийских и международных конференций. Подготовлены и изданы одна коллективная монография, аналитический обзор, два учебно-методических пособия для врачей.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 527 источников литературы, в том числе 300 отечественных и 227 иностранных авторов.
![Совершенствование серологического мониторинга в системе эпидемиологического надзора за социально значимыми инфекциями [Электронный ресурс]](/i/i/4357/197342.png "Совершенствование серологического мониторинга в системе эпидемиологического надзора за социально значимыми инфекциями [Электронный ресурс] Литвиненко Марина Олеговна")