Введение к работе
Актуальность темы. Актуальность настоящего исследования определяется значительной распространенностью сосудистой деменции, частота встречаемости которой у лиц пожилого возраста весьма высока и имеет тенденцию к дальнейшему росту (Дамулин И.В. 2009, Яхно Н.Н. 2010, Farlow M.R. et al, 2007, 2008). По оценкам широкомасштабного исследования в мире насчитывается 24,3 млн. больных деменцией и ежегодно регистрируется 4,6 млн. новых случаев заболевания. В дальнейшем прогнозируется неуклонный рост заболеваемости, число больных будет удваиваться и достигнет 42 млн. к 2020 г. и 81,8 млн. к 2040 г. (C.Ferri et al, 2005). Наиболее частыми причинами развития деменции являются болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. В 2000 г. в странах Европы было около 1,2 млн. больных сосудистой деменцией, к 2050 г., как ожидается, их число возрастет в 2,3 раза и достигнет 2,8 млн. человек (Wascata J. 2005). Заболеваемость сосудистой деменцией экспоненциально увеличивается с возрастом: от 2% в популяции пациентов до 65 лет, 6-10% - среди пациентов старше 65 лет и до 20% у пациентов в возрасте 80 лет (Дамулин И.В. 2002, Яхно Н.Н. 2004, Chapman D.P. et al, 2006). Каждые 5,3 года число заболевших удваивается (Яхно Н.Н. 2004). В России сосудистая деменция встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера и именно в нашей стране сосудистая деменции является основной причиной прогредиентности когнитивных нарушений у пожилых пациентов и ведущим фактором их социальной дезадаптации (Гаврилова С.И. и соавт., 2009, Яхно Н.Н. и соавт., 2010).
Наиболее высокий риск развития деменции наблюдается у больных с перенесенными инсультами - 8,4% в год. Деменция развивается у 26,3% пациентов через 2 мес. и у 31,8% - через 3 мес. после инсульта (Fleming K.C, 1995; Henon H. et al, 2006). Считается, что перенесенный инсульт увеличивает в 4-12 раз риск возникновения деменции (Pasquier F. et al 1997; Leys D. et al, 2005). Рост количества пациентов с сосудистой деменцией не снижается, что обусловлено, в первую очередь, значительным распространением в популяции таких факторов риска сосудистой деменции, как артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет и др., а также высокими показателями заболеваемости инсультом (Дамулин И.В. 2009).
Развитие сосудистой деменции определяется взаимодействием ряда факторов – этиологических, структурно-морфологических, индивидуальных и состоянием когнитивной сферы (Gorelick Ph., 1997, 2004). По данным крупных многолетних исследований, в порядке значимости факторы риска развития сосудистой деменции располагаются так: возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, курение (Gorelick Ph., 2004). Однако сосудистая деменция - гетерогенное состояние, как по этиологии заболевания, так и по клиническим, морфологическим и нейровизуализационным проявлениям. Более достоверную информацию о распространенности факторов риска, определении их роли в прогрессировании деменции можно получить при популяционных проспективных исследованиях с использованием нейропсихологических и нейровизуализационных методов исследования.
В последние годы появились новые терапевтические возможности, позволяющие не только в значительной мере уменьшать выраженность симптомов мнестико-интеллектуального дефицита, но также замедлять прогрессирование деменции (Гаврилова С.И. и соавт., 2006). Однако лечение сосудистой деменции должно носить дифференцированный характер, что определяется гетерогенностью патологического процесса. Оптимальным является воздействие на патогенетические механизмы, приводящие к сосудистому поражению головного мозга и развитию сосудистой деменции. К таким механизмам относятся нейротрофическая дисфункция, нейротрансмиттерный дефицит, эксайтотоксичность и оксидантный стресс.
Применение при сосудистой деменции препаратов, обладающих нейротрофическим действием, обосновано. В целом ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина при лечении пациентов с сосудистой деменцией (Yakhno N. et al., 1996; Xiao K. et al., 1999, Moessler H., 2008). Получены данные, свидетельствующие об эффективности антагониста NMDA-рецепторов мемантина при сосудистой деменции (Orgogozo J.-M., 2002, Wilcock G., 2002). Множественные механизмы действия церебролизина предполагают возможность его синергичных эффектов, в частности, со средствами глутаматергической терапии деменции. Представляется целесообразным изучение комплексного влияния церебролизина и мемантина на когнитивные и функциональные нарушения у пациентов с сосудистой деменцией. Вопрос о сравнительной эффективности глутаматергической и нейропротективной терапии у пациентов с различными клиническими формами сосудистой деменции также требует изучения. Анализ терапевтической эффективности различных по патогенетическому воздействию препаратов позволит обнаружить избирательность их воздействия и выявить тропность клинических проявлений сосудистой деменции к определенному виду терапии.
Умеренные когнитивные нарушения (УКН) в последнее время привлекают все большее внимание исследователей (Яхно Н.Н., 2006, 2010; Stephens S. et al., 2005). УКН часто являются "доклинической" стадией деменции и во многих источниках сосудистые УКН рассматриваются как преддементная форма сосудистой деменции (Frisoni G.B. et al., 2002, Geroldi C. et al. 2003), так, в течение 5 лет после постановки этого диагноза у 46% больных развилась деменция (Wentzel C. et al., 2001). Пациенты с УКН являются важной группой, с теоретической точки зрения, изучение этих расстройств позволяет приблизиться к пониманию клинических особенностей наиболее ранних проявлений деменций. С практической точки зрения, выявление лиц, имеющих на момент осмотра негрубые когнитивные нарушения, но относящихся к группе риска последующего развития сосудистой деменции, и проведение им соответствующих и своевременных терапевтических мероприятий позволит препятствовать у них прогредиентности течения когнитивных нарушений и развитию деменции.
Цель исследования: изучить факторы риска, клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные особенности клинических форм сосудистой деменции, разработать методы ее дифференцированной терапии.
Основные задачи исследования:
1. Изучить особенности когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией в зависимости от ее клинической формы.
2. Изучить нейровизуализационные характеристики клинических форм сосудистой деменции.
3. Определить частоту факторов риска у пациентов с сосудистой деменцией и умеренными когнитивными нарушениями, оценить роль различных факторов риска в развитии и прогрессировании сосудистой деменции.
4. Разработать модель прогноза развития сосудистой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями.
5.Оценить сравнительную эффективность глутаматергической (на модели мемантина), нейропротективной (на модели церебролизина) и комплексной терапии этими препаратами у пациентов с сосудистой деменцией.
6. Разработать дифференцированную тактику лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией.
Научная новизна. Впервые выполнено клинико-нейропсихологическое и нейровизуализационное исследование пациентов с сосудистой деменцией, изучены особенности когнитивных нарушений в зависимости от клинической формы сосудистой деменции, выявлены взаимосвязи между структурными изменениями и клиническими проявлениями сосудистой деменции.
По данным проспективного наблюдения пациентов с умеренными когнитивными нарушениями впервые определена роль факторов риска в развитии у них сосудистой деменции. Определены прогностически значимые факторы риска развития деменции в зависимости от клинической формы заболевания.
Впервые разработаны способы прогнозирования развития сосудистой постинсультной и субкортикальной деменций у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, основанные на дискриминантном анализе.
Впервые выполнено исследование сравнительной эффективности препаратов, обладающих различными механизмами действия (нейропротективным, глутаматергическим) у пациентов с сосудистой деменции. Установлена зависимость терапевтического ответа от клинической формы сосудистой деменции, степени тяжести и структуры когнитивных нарушений. Установлено влияние терапии на замедление прогредиентности когнитивных нарушений, определены наиболее эффективные терапевтические воздействия, влияющие на степень тяжести деменции. Разработаны методы дифференцированной терапии сосудистой деменции в зависимости от клинической формы и степени тяжести деменции.
Практическая значимость работы. Полученные данные о прогностически значимых факторах риска развития сосудистой деменции могут быть использованы для проведения целенаправленной индивидуальной профилактики развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Применение оригинальной математической модели прогноза сосудистой деменции позволит оценить вероятность развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и начать проведение им лечебно-профилактических мероприятий.
Выявленные различия эффективности нейропротективной, глутаматергической и комплексной терапии и особенности влияния препаратов этих групп на когнитивные функции у пациентов с сосудистой деменцией позволили расширить представления о структурных изменениях, клинико-нейровизуализационных особенностях клинических форм сосудистой деменции, а также расширить представления о клинической эффективности и безопасности применения нейропротективной, глутаматергической и комплексной терапии препаратами этих групп у пациентов с сосудистой деменцией.
Полученные данные о дифференциации показаний к выбору тактики фармакологического воздействия в каждом индивидуальном случае, в зависимости от клинической формы, степени тяжести деменции, структуры когнитивных нарушений будут способствовать оптимизации терапии когнитивных нарушений при сосудистой деменции с целью приостановления или замедления их прогрессирования и поддержания качества жизни, как самих больных, так и членов семей.
Положения, выносимые на защиту:
1. Различия в структуре когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией обусловлены органическим поражением определенных структур головного мозга в зависимости от клинической формы и степени тяжести сосудистой деменции.
2. Отмечается высокая частота сосудистых факторов риска у пациентов с субкортикальной и постинсультной сосудистой деменцией: ИБС - 51,4% и 50,8%; сахарный диабет II типа - 15,9% и 25,8%; гиперлипидемия - 20,8% и 20,3%; избыточная масса тела - 25% и 21,8% соответственно.
3.Имеются различные в зависимости от возраста больных прогностически значимые сосудистые факторы риска развития сосудистой субкортикальной деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями на фоне ДЭ и сосудистой постинсультной деменции у пациентов с постинсультными УКН.
4. Тактика лечебно-профилактических мероприятий у больных с постинсультными умеренными когнитивными нарушениями и УКН на фоне ДЭ может быть уточнена и определена с помощью разработанных систем индивидуального прогнозирования развития у них сосудистой деменции, основанных на дискриминантном анализе факторов риска и результатов МРТ-исследований головного мозга.
5. Назначение нейропротективной (церебролизин), глутаматергической (мемантин) и комплексной терапии двумя вышеуказанными препаратами больным сосудистой деменцией должно быть дифференцированным и зависеть от клинической формы и особенностей структуры сосудистой деменции.
6. Установленные различия в терапевтическом ответе на дифференцированное лечение у пациентов с сосудистой деменцией подтверждают концепцию ее гетерогенности.
Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на кафедрах неврологии и нейрохирургии Иркутского ГИУВа и нервных болезней Иркутского ГМУ. Разработанные методы дифференцированной терапии сосудистой деменции, система индивидуального прогнозирования развития сосудистой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями внедрены в практику ведения пациентов в отделении по изучению проблем геронтологической психиатрии ГНЦПЗ РАМН г. Москва, Центре патологии речи и нейрореабилитации г. Москва, неврологическом отделении ГКБ № 23 им. Медсантруд г. Москва, неврологических отделениях ГКБ № 1 и № 6, Областной клинической больнице г. Иркутска.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на 13-м Конгрессе Европейской Федерации Нейронаук (Флоренция, 2009); XV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2010); Гродненской научно-практической конференции молодых ученых (Гродно, 2010); III Архангельской международной медицинской научной конференции (Архангельск, 2010); XVIII межрегиональной научной конференции молодых ученых (Ставрополь, 2010); 46–м ежегодном совещании Ирландской неврологической ассоциации (Белфаст, 2010); Ежегодном совещании Канадской неврологической ассоциации (Онтарио, 2010); 10-й Международной конференции «Нейротрофические факторы в лечении заболеваний» (Хельсинки, 2010); Ежегодном научном совещании Королевской ассоциации нейронаук (Эдинбург, 2010); Международной конференции когнитивных и нейронаук (Стокгольм, 2010); 23–й Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Амстердам, 2010); 10–м ежегодном совещании стран Скандинавии по нейропсихологии (Алборг, 2010); 14–м Конгрессе Европейской Федерации Нейронаук (Женева, 2010); 6–м Конгрессе Европейской гериатрической ассоциации (Дублин, 2010); 23-м научном совещании Международной ассоциации по артериальной гипертензии (Ванкувер, 2010); 8–й Европейской Ассоциации по клинической фармакологии и терапии (Дрезден, 2010); Ежегодном совещании Британской Ассоциации по психофармакологии (Harrogate, 2010); 10-м ежегодном совещании немецкого общества по когнитивным наукам (Потсдам, 2010); Ежегодном совещании Международной Психогериатрической Ассоциации (Сантьяго де Компостела, 2010); Межкафедральной научно-практической конференции Иркутского ГИУВа г. Иркутск (протокол № 1 от 30.05.2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 84 печатные работы, изданы: монография, методические рекомендации, пособия для врачей. Получены 2 патента на изобретения.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 345 страницах и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 139 таблицами и 17 рисунками. Указатель литературы содержит 90 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.
