Введение к работе
Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) является заболеванием с выраженной клинической вариабельностью, непредсказуемостью прогноза, неизвестной этиологией и недостаточно изученным патогенезом [Thompson А., 1997]. В настоящее время общепринято мнение, что PC относится к мультифакториальным заболеваниям и его развитие обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [Завалишин И. А., 1990; Bernard С. С, Kelerode R. N., 1992; Kesselring J., Lassmann H., 1997]. Подчеркивается роль конституционально-биологических особенностей в развитии и течении заболевания [Доронин Б. М., 1998; Куряченко Ю.Т., 2000]. Подтверждением роли инфекционных факторов в этиологии PC являются описанные эпидемиологические вспышки, атакже связьдебюта или обострения заболевания с вирусной инфекцией, идентификация антител к различным вирусам у больных PC, выявление вирусов иммуноцитохи-мическими методами в очагахдемиелинизации в биопсийном материале. Несмотря на отсутствие достоверных данных о роли какого-либо определенного инфекционного агента, вирусы и некоторые другие микроорганизмы рассматриваются в качестве тригерного фактора в этиологии PC [Гусев Е. И. и др., 1997; Алифирова В. М., Коман-денкоН. И., 1999; RiiseT. etal., 1997]. Участие генов в возникновении PC стало очевидным уже в начале 50-х годов после обнаружения повышенной частоты повторных случаев PC в семьях больных, т.е. наличия «семейных» форм заболевания. Было показано, что до 20 % больных имели в семейном анамнезе родственников с PC [Pratt R. Т. С. etal., 1951 ]. Можно считать доказанным, что PC - полигенное заболевание [Гусев Е. И. и соавт., 1997], причем значение отдельных генов в наследственной предрасположенности установлено с разной степенью достоверности. Ассоциация с определенными аллелями антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС), расположенного на хромосоме 6р21, была первой, выявленной более 30 лет назад, и остается единственной, последовательно подтверждаемой генетической чертой РСуевропеоидов [JersildC. etal., 1972]. Подругим генам-кандидатам нет столь убедительных доказательств, но существует мнение, что в формировании предрасположенности к PC могут иметь гены цитокинов, так как они являются универсальными медиаторами межклеточного взаимодействия и участвуют в запуске и поддержании воспалительного и аутоиммунного процесса [Compson DAS. etal., 1995]. Считается, что в популяцияхсреднего и низкого риска PC боль-
шеезначениеимеютименногены цитокинов [Гусев Е. И. исоавт., 2001 ]. Несмотря на существенный прогресс в изучении клинической генетики PC как мультигенного заболевания, вопрос о генетической предрасположенности далек от решения. Одной из основных причин этого является генетическая гетерогенность, определяющаяся как этнической неоднородностью исследуемых групп больных, таки полиморфизмом клинических форм и вариантов течения PC. Географический полиморфизм проявлений рассеянного склероза (PC), на который указывают многие авторы, в том числе даже в рамках одного региона, вероятно, объясняется комплексом факторов, которые принимают участие и в возникновении данного заболевания. Вопрос, что более влияет на разнообразие клинических проявлений, скорость прогрес-сирования PC экзогенный или эндогенный компонент, остается открытым. Определение региональных особенностей течения PC, генетического полиморфизма, выявление связей между PC и эндемичными для данных регионов инфекциями являются одним из направлений в изучении вопросов этиологии PC. Кроме этого, высокая стоимость превентивной терапии, неоднозначность ее применения (сроки, многочисленность препаратов) делает актуальным прогнозирование течения PC, индивидуального подхода к пациентам.
Цель исследования: оценка течения PC в Кемеровской области и влияние на него различных факторов (эндогенных и экзогенных).
Задачи исследования.
-
Изучить клинические особенности течения PC в Кемеровской области.
-
Выявить прогностически благоприятные и неблагоприятные клинические черты PC в популяции Кемеровской области.
-
Определить степень влияния инфекционных факторов на клинические проявления и течение PC.
-
Определить частоту встречаемости отдельных аллелей гена DRB1 Н\Л класса II и VNTR-IL6, VNTR-IU\R1, VNTR-IL1 у больных PC русской этнической группы Кемеровской области.
-
Выявить клинические особенности течения заболевания в зависимости от присутствия данных генов. Провести анализ возможного взаимодействия аллелей гена DRB1 НІ_Аи VNTR-IL6, VNTR-ILAR1, VNTR-IL1.
Научная новизна. Впервые проведен анализ течения PC в Кемеровской области в сравнении с некоторыми регионами Сибири, Дальнего Востока и западных областей России и зарубежья. Исследование позволило выделить региональные особенности PC, клинические черты, позволяющие прогнозировать скорость течения заболевания.
Впервые определена степень влияния различных инфекционных агентов на возникновение и течение PC у больных в Кемеровской области.
Подтверждено существование ассоциативной связи между PC и HLA DRB1 (15) среди больных Кемеровской области. Изучен генный полиморфизм ИЛ-1 В, ИЛ-1 Ра, ИЛ-бубольных PC русской этнической группы. Проведен анализ клинико-генетических параллелей заболевания для Кемеровского региона. Выделены генетические маркеры неблагоприятного течения PC в популяции.
Практическая значимость. Работа позволила выделить факторы (клинические, генетические), определяющие темп нарастания неврологического дефицита у пациентов Кемеровской области, и дала возможность разработки индивидуальных планов ведения больных PC.
Полученные данные используются в работе областного центра рассеянного склероза при ГУЗ «КОКБ», Кемеровского диагностического центра, Областного госпиталя ветеранов войн, Ведомственного учреждения железной дороги, преподавании неврологии студентам, интернам и ординаторам КГМА.
Положения, выносимые на защиту.
-
Клиническое течение PC в популяции Кемеровской области имеет как региональные особенности, таки черты, характерные для Западной Сибири, Дальнего Востока, и общепопуляционныезакономерности.
-
Клинические черты, прогнозирующие более тяжелое течение PC в популяции Кемеровской области: мужской пол, первично-прогрессирующий характер заболевания, возраст начала заболевания после 35 лет, в дебюте заболевания вестибуло-координаторные и сенсорные нарушения у мужчин. Клинические черты, прогнозирующие благоприятное течение PC: женский пол, возраст клинического начала заболевания до 25 лет, в дебюте заболевания поражение ЧМН у мужчин и сенсорные нарушения уженщин.
-
Инфекционный фактор (сезонная ОРВИ, микробная инфекция, укус таежного клеща, ВПГ, ЦМВ) не влияет на скорость прогрессиро-вания PC и коррелируете возрастом клинического начала заболевания и синдромом дебюта.
-
Существует ассоциативная связь между носительством HLA DRB1 (15), аллелемТ, генотипом С/С полиморфноголокуса С+3953Тгена ИЛ-1 В и предрасположенностью к PC у больных Кемеровской области.
-
Носительство гомозигот по аллелю Т полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 В и по аллелю 2R полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1 Ра относится к прогностически неблагоприятным факторам для больных PC. Выявлен эффект взаимовлияния генов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Личный вклад автора. Весь материал диссертационного исследования собран, обработан и проанализирован лично автором.
Апробация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Ресурсосберегающие технологии в медицине» (Кемерово, 2003год); Областном обществе неврологов (Кемерово, 2003, 2004 годы); назаседанияхкафедры неврологии, нейрохирургии и клинической генетики КГМА.
Внедрение результатов работы. Основные положения исследования используются в научно-исследовательской работе, работе областного центра рассеянного склероза, учебном процессе кафедры неврологии, нейрохирургии и клинической генетики КГМА, практической работе врачей-неврологов ОКБ г. Кемерово.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописноготекста. Состоит из введения, обзоралите-ратуры, описания материалов и методов исследования, трехглав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 54 таблицами, 18 рисунками, 3 графиками. Список литературы (210 источников) содержит работы отечественных и зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Факторы, влияющие на течение рассеянного склероза в Кемеровской области
