Введение к работе
Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной и в меньшей степени периферической нервной системе. В большинстве случаев заболевание дебютирует в возрасте от 20 до 40 лет, чаще болеют женщины (Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко, 2004). В мире рассеянным склерозом страдают около 3 млн. человек (Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно, 2010). Средний показатель распространенности в большинстве областей Западной, Северной и Центральной России - от 35 до 70 случаев на 100 000 населения (например, Москва- 46, в Новосибирске - 49, в Омске - 42) (И.Д. Столяров, А.Н. Бойко, 2008). В последние годы отмечается рост показателей заболеваемости PC, выявление PC среди этнических групп, ранее считавшихся «свободными» от этого заболевания (А.Н. Бойко, Н.Ф. Смирнова, С.Н. Золотова, Е.И. Гусев, 2008).
Считается, что PC - полигенное заболевание, причем значение отдельных генов в наследственной предрасположенности установлено с различной степенью достоверности. Генетическая предрасположенность к PC, вероятно, связана с сочетанием у индивидуума определенных аллелей нескольких иммунокомпетентных генов, обусловливающих нарушение в системе иммунорегуляции, что впоследствии проявляется аутоиммунной реакцией на антигены ЦНС. В частности, особый интерес представляет вклад в предрасположенность к PC и его течение генов TNFa, IL-18, KIFlb, TNFRSF1A, CD40 так как, по современным данным, они являются ключевыми звеньями в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе и рассеянного склероза. Обнаружен ряд полиморфных точек, предположительно играющих роль в развитии предрасположенности к PC, тем не менее, в литературе нет однозначных данных по этому вопросу; также нет четких данных о влиянии этих SNP на концентрацию конечных продуктов генов. Кроме того, установлено, что вклад полиморфных вариантов одних
и тех же генов в формирование патологии сильно отличается в разных популяциях. Таким образом, представляется актуальным исследование вклада полиморфных вариантов rs 187238 (IL-18), rsl0492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A), rsl800629 (TNFa), rs6074022 (CD40) генов в омской популяции, а также их возможный вклад в клиническое течение заболевания на территории Омской области.
Цель исследования: изучить влияние генетических факторов на предрасположенность к рассеянному склерозу, а также его клинические особенности и варианты течения на территории г. Омска и Омской области.
Задачи.
-
Изучить особенности клинических проявлений рассеянного склероза в зависимости от типа течения заболевания в г. Омске и Омской области;
-
Исследовать связь предрасположенности к рассеянному склерозу и особенностей его клинических проявлений с полиморфными вариантами генов rs 18723 8 (IL-18), rs 10492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A), rs 1800629 (TNFa), rs6074022 (CD40) у представителей славянской этнической группы, проживающих на территории г. Омска и Омской области;
-
Выявить основные предикторы, влияющие на течение PC у жителей г. Омска и Омской области.
Научная новизна. На основании обследования представительной выборки пациентов с PC дается целостное представление о клинических и генетических факторах, определяющих формирование и течение рассеянного склероза в русской этнической группе, проживающей на территории г. Омска и Омской области. Впервые исследована связь предрасположенности к PC и его клинических особенностей с полиморфными вариантами генов rs 18723 8 (IL-18), rsl0492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A), rsl800629 (TNFa), rs6074022 (CD40) в славянской этнической группе г. Омска и Омской области. Установлено, что для данной популяции наследова-
ниє аллеля G полиморфного локуса rsl800629 (TNFa) увеличивает риск развития PC в 2 раза, аллеля С полиморфного локуса rs6074022 (CD40) - в 1,5 раза, причем rsl 800629 (TNFa) преимущественно повышается риск РРС и ВПРС.
Степень инвалидизации по шкале EDSS, длительность периода дебют-ВПРС не зависят от полиморфных локусов rsl 87238 (IL-18), rsl0492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A), также не установлено связи этих локусов с полом. Нарушения стволовых функций ассоциированы с полиморфным локусом rs4149584 (TNFRSF1A). Нарушения чувствительности связаны с полиморфизмом rsl0492972 (KIF1B). Установлена связь полиморфного локуса rs6074022 (CD40) с умеренным темпом прогрессирования и тенденция к связи с высокой ССП. Отмечена тенденция к связи rsl800629 (TNFa) с умеренной и высокой скоростью прогрессирования.
Методом логистической регрессии установлены наиболее значимые предикторы формирования и течения PC. Наибольшее влияние на течение PC в общей выборке имеют длительность заболевания, степень нарушений пирамидных функций и полиморфизм CD40. В группе мужчин наибольшее влияние оказывают нарушения пирамидных функций, зрения и функций тазовых органов. Наиболее весомыми факторами развития рассеянного склероза являются возраст, полиморфизм CD40 и TNFa. Получены уравнения логистической регрессии.
Практическая значимость.
Получены новые данные о клинических особенностях PC на территории г. Омска и Омской области, которые могут быть использованы в практической деятельности при обследовании и лечении больных PC. Полученные данные о генетической предрасположенности к PC в г. Омске и Омской области могут быть использованы для комплексной клинико-генетической характеристики популяции сибирских европеоидов. Результаты исследования могут стать основой для разработки новых методов прогнозирования те-
чения PC. В ходе проведения исследования создан шаблон для электронного регистра на основе программы «МЕДИНФО-город», а также банк данных ДНК и лейкоцитарной взвеси больных PC г. Омска и Омской области.
Внедрение результатов в практику.
Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики Омской государственной медицинской академии, департаментом здравоохранения г. Омска.
Положения, выносимые на защиту.
-
Рассеянный склероз на территории г. Омска и Омской области имеет типичное для европеоидной расы течение. Для мужчин характерны более выраженные нарушения двигательных функций, для женщин - нарушения чувствительности. ППРС характеризуется более высокими темпами прогрессирования и степенью поражения большинства неврологических функ-ций.РРС чаще дебютирует с нарушений пирамидной системы, зрения, функций ствола,мозжечковых нарушений по сравнению с ППРС. Моносимптомный и полисимптомный дебют встречается примерно с одинаковой частотой во всех исследуемых группах.
-
Риск развития РРС и ВПРС увеличивается в 2 раза при наследовании аллеля G полиморфного локуса rs 1800629 (TNFa), в 1,5 раза при наследовании аллеля С полиморфного локуса rs6074022 (CD40). При наследовании этих аллелей повышается риск умеренной и высокой скорости прогрессирования заболевания. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз не связан ни с одним из изучаемых локусов.
-
Степень инвалидизации по шкале EDSS, длительность периода дебют-ВПРС не зависят от полиморфных локусов rsl 87238 (IL-18), ГЗІ0492972 (K1F1B), rs4149584 (TNFRSF1A), также не установлено связи этих локусов с полом. Нарушения стволо-
вых функций ассоциированы с полиморфным локусом rs4149584 (TNFRSF1A). Нарушения чувствительности связаны с полиморфизмом rs 10492972 (KIF1B). 4) Наиболее весомыми предикторами развития рассеянного склероза являются возраст, генотип CD40 и генотип ТЫРа.Наибольшее влияние на течение PC в общей выборке и в группе женщин имеют длительность заболевания, степень нарушений пирамидных функций и генотип CD40, в группе мужчин наибольшее клиническое значение имеют нарушения пирамидных функций, зрения и функций тазовых органов.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009», на I съезде врачей общей практики / семейных врачей Сибирского Федерального округа «Общая врачебная практика / семейная медицина: эра инноваций» (Омск, 2010), на заседании Общества неврологов и нейрохирургов имени Савченко (Омск, 2010), на III Всероссийской молодежной научно-технической конференции «Россия молодая: передовые технологии - в промышленность» (Омск, 2010); на I международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург, 2010); на XVIII всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммуно-логия. Рассеянный склероз», (Санкт-Петербург, 2011), отмечена дипломом. Награждена благодарственным письмом правительства Омской области за участие в конкурсе работ студентов, аспирантов, молодых ученых по актуальным вопросам приоритетных национальных проектов в Омской области. Отмечена почетной грамотой Министерства образования и науки РФ, Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере как победитель программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного Конкурса» («У.М.Н.И.К.»).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций. Её объем составляет 177 страниц компьютерного текста, содержит 44 таблиц и 19 рисунков. Библиографический указатель содержит 203 источника, из них 45 отечественных и 158 иностранных.
Похожие диссертации на Клинико-генетическая характеристика типов течения рассеянного склероза на территории г.Омска и Омской области
