Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы 10
1.1. Рассеянный склероз как медико-социальная проблема. Эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза 10
1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе, клиника и основные варианты течения рассеянного склероза 17
1.3. Факторы риска развития рассеянного склероза .24
1.4. Лечение рассеянного склероза на современном этапе. Приверженность к терапии как ключевой фактор эффективности лечения 32
ГЛАВА 2. Общая характеристика собственных наблюдений и методы исследования .40
2.1. Общая характеристика собственных наблюдений .40
2.2. Методы исследования .44
2.2.1. Методы оценки клинических проявлений заболевания .44
2.2.2. Характеристика методов эпидемиологического исследования .54
2.2.3. Модель клинико-эпидемиологического регистра больных рассеянным склерозом .60
2.2.4. Магнитно-резонансная томография головного мозга .62
2.2.5. Оптическая когерентная томография .63
2.2.6. Методы статистической обработки результатов исследования 63
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика собственных наблюдений .64
3.1. Особенности анамнеза исследованных больных .64
3.2. Особенности течения заболевания у исследованных больных 70
3.3. Неврологические проявления рассеянного склероза у исследованных больных .72
3.4. Данные исследования зрительного анализатора 76
3.5. Приверженность к длительной патогенетической терапии у больных рассеянным склерозом в исследуемой популяции 80
Резюме .83
ГЛАВА 4. Влияние внешних факторов на риск развития рассеянного склероза .85
4.1. Методология аналитического эпидемиологического исследования 85
4.2. Демографические характеристики .87
4.3. Эпидемиологические характеристики .94
ГЛАВА 5. Прогнозирование течения рассеянного склероза .121
Заключение .142
Выводы 147
Практические рекомендации 149
Литература
- Современные представления об этиологии и патогенезе, клиника и основные варианты течения рассеянного склероза
- Методы оценки клинических проявлений заболевания
- Неврологические проявления рассеянного склероза у исследованных больных
- Эпидемиологические характеристики
Введение к работе
Актуальность исследования. Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы. Повышенное внимание к проблеме РС связано с тем, что страдают преимущественно люди молодого возраста, ведущие активную трудовую жизнь. РС характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, неизбежно возникающей инвалидизацией больных и часто неблагоприятным прогнозом. Ежегодно наблюдается увеличение числа больных РС за счет истинного роста заболеваемости, а также за счет повышения качества диагностики и расширения возможностей лечения. Отсутствие этиотропной терапии и необходимость дорогостоящих реабилитационных мероприятий определяют высокую медико-социальную значимость проблемы (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010; Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011).
В последние годы в связи с разработкой и внедрением в клиническую практику методов лечения и профилактики обострений РС с помощью высокотехнологичных иммунокорректирующих препаратов, позволяющих при длительном использовании оптимизировать течение и прогноз РС, возрастает роль эпидемиологических исследований по этой проблеме (Гусев Е.И. и соавт., 2011; Бойко А.Н. и соавт., 2012, 2013). Эпидемиологические исследования позволяют не только получить реальные цифры распространенности и заболеваемости рассеянным склерозом, но и выявить возможные факторы риска развития данного заболевания, характерные для каждой местности, прогнозировать объемы медицинской и социальной помощи, финансовые затраты на медикаментозное обеспечение и медицинское обслуживание.
До настоящего времени вопросы эпидемиологии рассеянного склероза остаются недостаточно изученными. Подчеркивается необходимость проведения исследований в различных регионах России по единому дизайну с целью объективизации данных, разработки тактики ведения больных и потребности в современных препаратах для лечения рассеянного склероза, а также для определения объема необходимой медико-социальной помощи этой
категории больных (Скоромец А.А. и соавт., 2010; Бойко А.Н. и соавт., 2013; Столяров И.Д. и соавт., 2013).
Цель исследования. Представить клинико-эпидемиологическую характеристику и факторы риска рассеянного склероза в Ульяновской области для разработки вопросов оказания адекватной специализированной помощи и оптимизации прогноза при этом заболевании.
Задачи исследования:
1. Разработать модель клинико-эпидемиологического регистра больных рассеянным склерозом г. Ульяновска и Ульяновской области. Изучить особенности этиологии, патогенеза, клиники, диагностики различных клинических форм рассеянного склероза в Ульяновском регионе.
2. Выявить факторы, имеющие прогностическое значение для течения
рассеянного склероза и скорости развития инвалидизации у больных
Ульяновского региона.
3. Проанализировать ведущие внешние факторы риска развития и
основные прогностические критерии течения рассеянного склероза в регионе.
Выявить характер связи между отдельными внешними факторами развития
заболевания и особенностями клинического течения, в том числе от времени
воздействия фактора.
4. Оценить уровень оказываемой помощи больным РС в Ульяновской
области на основании изучения приверженности к длительной
патогенетической терапии и качества жизни больных. Обосновать
необходимость и эффективность комплексной системы курации пациентов с
РС, получающих ресурсоемкие препараты превентивного лечения.
Научная новизна исследования. Впервые в Ульяновском регионе проведена комплексная клинико-эпидемиологическая оценка рассеянного склероза, определены основные эпидемиологические показатели – заболеваемость и распространенность. Исследование проведено по единому дизайну с другими регионами России под эгидой Всероссийского центра РС.
По результатам аналитического эпидемиологического исследования с использованием метода «случай–контроль» в соответствии с едиными международными методологическими критериями получены данные о частоте и значимости факторов риска РС. Выявлены специфические региональные особенности эпидемиологии и клинического течения рассеянного склероза, их корреляция с факторами повышенного риска развития заболевания.
Впервые разработаны методологические и организационные вопросы оказания специализированной помощи больным РС в Ульяновской области. Создана электронная база – «Клинико-эпидемиологический регистр больных рассеянным склерозом» Ульяновской области (получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2012618355 «Клинико-эпидемиологический регистр больных рассеянным склерозом» от 17.09.2012 г).
Практическая значимость результатов исследования. На основании результатов исследования сформирован регистр больных рассеянным склерозом в г. Ульяновске и начата работа по его созданию в Ульяновской области. Наличие регистра позволяет целенаправленно формировать группы больных, получающих специфическую патогенетическую терапию дорогостоящими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (интерфероны и Копаксон), осуществлять врачебный и фармакоэкономический контроль за эффективностью лечения.
Выявленные экзогенные факторы риска развития рассеянного склероза, характерные для нашего региона, доведены до сведения широкой медицинской общественности, в том числе терапевтов и врачей общей практики, с целью повышения их грамотности в вопросах рассеянного склероза, разработки практических мероприятий по профилактике хронических инфекций, в том числе для семей с предрасположенностью к развитию РС.
Изученные клинические особенности заболевания в Ульяновском регионе и вопросы приверженности пациентов к терапии могут быть использованы для выбора тактики ведения, назначения дорогостоящих препаратов превентивной
терапии, решения экспертных вопросов, разработки комплекса реабилитационных мероприятий у больных РС. Положения, выносимые на защиту:
-
Факторами, имеющими прогностическое значение для течения РС и развития инвалидизации у пациентов региона, являются: женский пол (характеризуется более доброкачественным течением болезни и преобладанием ремиттирующих форм, а также большей длительностью заболевания до наступления инвалидности по сравнению с мужчинами) и возраст отца при рождении пациента (чем моложе отец, тем в более раннем возрасте наступает инвалидность у потомка-больного РС).
-
Факторами риска развития РС на модели исследуемой популяции являются: длительная работа с ЭВМ, проживание до 15-летнего возраста вблизи предприятий выпуска железобетонных изделий, клинические проявления герпетической инфекции во всех возрастных группах, хронические бактериальные инфекции (тонзиллит, синусит, абсцессы), предшествующие развитию РС, травмы головы без потери сознания в возрасте от 15 лет и до болезни, длительный контакт с кошками в группе больных РС после 15 лет.
-
Выявление основных причин прекращения дорогостоящей терапии, повышение приверженности к лечению посредством комплексной системы курации пациентов повышают рациональность использования средств, затрачиваемых государством на закупку препаратов из группы ПИТРС, и улучшает исходы для больных.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ Ульяновская областная клиническая больница и Ульяновского областного «Кабинета демиелинизирующих заболеваний, пароксизмальных состояний и экстрапирамидных расстройств». Материалы исследования используются в лекционном курсе и практических занятиях со студентами и врачами на кафедре неврологии, нейрохирургии, физиотерапии и лечебной физкультуры ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ, в работе неврологического отделения и
Центра рассеянного склероза и демиелинизирующих заболеваний Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, а также в лечебной работе, лекционном курсе и практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами и врачами-интернами на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Апробация работы. Материалы исследования доложены на XIII Межобластной конференции неврологов Оренбургской и Самарской областей «Актуальные вопросы нейроинфекций и рассеянного склероза» (Оренбург, 2010), на 46-ой и 47-й Межрегиональных научно-практических конференций (Ульяновск, 2011, 2012); на Х Всероссийском съезде неврологов России (Нижний Новгород, 2012). По материалам исследования опубликовано 13 работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций.
Личный вклад автора. Диссертантом сформулированы основные идеи и разработан дизайн исследования. Планирование и выполнение обследования пациентов на всех этапах работы осуществлялись при непосредственном участии автора. Статистическая обработка и анализ полученной информации проведены диссертантом самостоятельно. Автору принадлежит приоритет в создании программы для ЭВМ «Клинико-эпидемиологический регистр больных рассеянным склерозом» г. Ульяновска и Ульяновской области (свидетельство о государственной регистрации № 2012618355 от 17.09.2012 г.). На основании результатов исследования достоверно обоснованы выводы и представлены практические рекомендации.
Работа выполнена в рамках научного направления ГБОУ ВПО «Самарский
государственный медицинский университет» Минздрава России «Оптимизация
методов диагностики, лечения и реабилитации больных с эпилепсией,
нейромоторными дискинезиями, иммуноопосредованными и
цереброваскулярными заболеваниями с применением современных технологий
нейровизуализации и нейрофизиологических исследований», № госрегистрации 01201064399 от 08.11.2010.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 83 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 348 источников, из них 145 отечественных и 203 – иностранных авторов.
Современные представления об этиологии и патогенезе, клиника и основные варианты течения рассеянного склероза
Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание, являющееся одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Пристальное внимание к проблеме РС во всех странах связано не только с тем, что страдают люди молодого, трудоспособного возраста, но и с тем, что в орбиту проблемы вовлекаются семьи пациентов, крайне высок уровень инвалидизации, заболевание требует длительной дорогостоящей терапии (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д., 2009; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010). Как правило, рассеянный склероз дебютирует в возрасте от 18 до 45 лет, а в последнее время все чаще выявляется у детей и лиц подросткового возраста (Шишкина Е.В. и соавт., 2013; Filippi M. et al., 2013). Молодые пациенты утрачивают трудоспособность и приобретают стойкую инвалидность, а через несколько лет без специфического дорогостоящего лечения у большей части больных возникают трудности при самостоятельном передвижении и самообслуживании.
По данным ВОЗ, PC является основной неврологической причиной стойкой нетрудоспособности в молодом возрасте, что обусловливает медицинскую и социальную значимость проблемы (Boiko A.N. et al., 1999). Согласно данным эпидемиологических исследований, через 10 лет заболевания более 80% больных вынуждены сменить работу, 50% испытывают трудности при выполнении профессиональных обязанностей, 30-37% способны передвигаться только с посторонней помощью. Через 25 лет заболевания 80% больных с вторично-прогрессирующим течением и 100% с первично-прогрессирующим РС нуждаются в постороннем уходе (Захарова М.Н., Завалишин И.А., 2006; Луговцева Ю.А., Карнаух В.Н., 2013).
К числу отличительных особенностей PC относится высокая стоимость прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и реабилитацию больных, а также значительный уровень немедицинских расходов, связанных с инвалидизацией – социальные трансферты (пенсии, пособия, выделение транспортных средств), необходимость привлечения родственников, социальных работников к обслуживанию больных. Кроме того, большие экономические потери в рамках косвенных затрат несет государство в целом из-за выключения пациентов трудоспособного возраста, а также помогающих им лиц из процесса материального производства, что рассматривается как упущенная выгода в производстве внутреннего валового продукта. Средняя величина на медицинские и немедицинские затраты на одного больного PC в год колеблется от 15400 долларов во Франции до 40 тыс. долларов в Австрии. Экономические потери США, связанные с оказанием регулярной медицинской помощи и нетрудоспособностью больных PC, превышают 9,7 млрд. долларов в год (Яворская В.А. и соавт., 2002; Власов Я.В. и соавт., 2012; Adssi H., Debouverie M., Guillemin F., 2012).
Согласно данным А.Н. Бойко и соавт. (2011), популяционно-основанные исследования в Европе и США показали, что активность РС в первые 3-5 лет заболевания определяет прогноз на весь период жизни пациента, особенно при раннем клиническом начале (Соnfavrеuх С. еt аl., 2000; Gusev E.I. еt аl., 2002; Соnfavrеuх С., Vukusic S., 2008). В то же время, ассоциации между различными клиническими характеристиками и прогнозом РС на 5 и более лет статистически достаточно слабые (Соnfavrеuх С.,Vukusic S., 2008). В последние годы в разных странах активно проводятся эпидемиологические и генетические исследования, позволяющие выявить факторы, определяющие повышенную предрасположенность, особенности клинического течения РС, а также разрабатывать подходы к новым направлениям лечения этого заболевания (Методические рекомендации МЗ РФ, 2003). Эпидемиологические исследования способствуют накоплению объективной информации, позволяющей судить о распространенности РС (Завалишин И.А., 2000; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003; Гусев Е.И. и соавт., 2011).
РС – довольно распространенное заболевание. Согласно современным данным, в мире насчитывается более 2,5 млн. больных рассеянным склерозом, в России – около 150 тысяч (Воyко А., Kesselring J., et al., 1999; Koch-Henriksen N., Sorensen P.S., 2010). Географическое распределение РС является уникальным среди болезней нервной системы. Давно отмечено, что заболевание встречается не во всех районах земного шара и не среди всех национальностей. На настоящий момент не утратила роли такая особенность распределения РС, как так называемый градиент широты – рост показателей распространенности по мере удаления от экватора (Koch-Henriksen N., Bronnum-Hansen M., Hyllesred K., 1994; Kurtzke J.F., Beebe G.W, Norman J.E., 1979; Miller D. et al., 1990).
Накапливающийся фактический материал позволяет говорить о новых тенденциях течения РС – возрастании его распространенности в отдельных регионах и в популяции в целом, стирании «географического градиента» и изменении критериев зон низкого, среднего и высокого риска в сторону увеличения, расширении возрастного диапазона с увеличением встречаемости в «атипичных» возрастных популяциях, выявлении заболевания в этнических группах, где он раньше не встречался (Бойко A.H., Быкова O.B., Маслова O.И.. 2001; Гусев E.И., Бойко А. H., Судомоина M.A., Фаворова O.O., 2001; Гусев Е.И. и соавт., 2002, 2003; Гусев E.И., Завалишин И.A., Бойко A.H., 2004; Сиверцева С.А. и соавт., 2006; Стрельникова О.В., Барабанова М.А., 2013).
Методы оценки клинических проявлений заболевания
Первой стадией диагностики РС является клинический этап, когда на основании жалоб, анамнеза заболевания и объективного статуса формируется первое представление о диагнозе. Более высокая частота ошибок диагностики закономерно наблюдается в дебюте заболевания. Трудности клинической диагностики обусловлены крайней гетерогенностью проявлений РС. По данным Н.А. Тотолян и соавт. (2000), частота ошибочного диагноза при первичном обследовании в дебюте заболевания достигает 67%, при повторных обследованиях на протяжении 1-10 лет болезни – 30%.
По данным других авторов, диагностика начального периода РС также представляет большие трудности, так как на ранних стадиях заболевание манифестирует преходящими симптомами (Гордеев Я.Я. и соавт., 1998; Головкин В.И., 2000). Ни одно из клинических проявлений (зрительные, вестибулярные, пирамидные нарушения) не является строго специфичным только для РС. Учитывая появление первых симптомов в детском или юношеском возрасте, длительный латентный период течения РС, его ранняя диагностика является весьма актуальной. Ошибки, связанные с субъективными и объективными факторами, по данным различных авторов на раннем этапе РС составляют от 32% до 78,4% (Hartung H. et al., 1995).
Дифференциальная диагностика РС – одна из актуальных проблем неврологии. Несмотря на активное позиционирование МРТ в современных диагностических критериях (McDonald W.I. et al., 2001; Polman C.H. et al., 2005), основа диагностики – типичное клиническое течение заболевания, что иногда является причиной диагностических проблем. Это, в первую очередь, касается случаев волнообразного течения хронического неврологического заболевания, похожего и клинически, а иногда и по данным МРТ, на РС. Особенно важен тщательный дифференциальный диагноз РС и редких вариантов течения сосудистых, инфекционных заболеваний мозга, коллагенозов с васкулитами, когда системные проявления заболевания не выражены или появляются вслед за нарушениями неврологических функций. И клинически, и по данным МРТ (наличие очагов повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях) на РС похожи сосудистая энцефалопатия (хроническая ишемия мозга), некоторые инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лайм-боррелиоз, ВИЧ-инфекция и др.), митохондриальные энцефалопатии и другие наследственные заболевания (MELAS, MERRF, CADASIL/CARASIL, ряд спиноцеребеллярных атаксий, болезнь Рефсума, нижняя спастическая атаксия Шарлевуа-Саганэ и др.) Наиболее сложны для проведения дифференциального диагноза заболевания, сходные с РС клинически, по данным МРТ и по изменениям спинномозговой жидкости (СМЖ): острый рассеянный энцефаломиелит, васкулиты различного генеза (системная красная волчанка, синдром Шегрена, болезнь Бехчета), саркоидоз, болезнь Александера, церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии с поздним началом и адреномиелонейропатия (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д., 2009; Бойко А.Н. и соавт., 2010).
В диагностике РС исходили из критериев диагноза по C.M. Poser et al. (1983), представленных в табл. 8. В настоящее время при РС общепринятыми являются диагностические критерии, предложенные W. McDonald et al. в 2001 г., уточненные в 2005 г., а затем пересмотренные в 2010 г. (Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. et. al., 2011), как это представлено в табл. 9.
Клинически вероятный, лабораторно подтвержденный 1) 2 обострения + олигоклональные полосы или повышенный синтез IgG в СМЖ Таблица 9 Диагностические критерии рассеянного склероза (McDonald W.I. et al., 2005) Клиническая картина Необходимые дополнительные данные 2 и более атаки, объективные клинические данные о наличии 2 и более очагов Не требуется 2 и более атаки, объективные клинические данные о наличии 1 очага диссеминация в месте на магнитно-резонансных томограммах (МРТ), или 2 и более очагов на МРТ + характерные изменения в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), или ожидание следующей клинической атаки, демонстрирующей новое место поражения
Таким образом, критерии W. McDonald, учитывая большое внимание, уделяемое МРТ, позволяют раньше поставить диагноз РС, так как именно МРТ отражает как диссеминацию во времени (появление нового очага, накапливающего контраст, в новом месте, как минимум через 3 месяца после начала заболевания, или появление нового Т-2 очага по сравнению с первоначальной МРТ, выполненной не ранее, чем через 30 дней) и пространстве.
Прогрессирование неврологической симптоматики (первично-прогрессирующий РС) Прогрессирование заболевания в течение 1 года (ретро- или проспективные данные) и 2 из 3 следующих признаков (4):1) данные о диссеминации в пространстве вголовном мозге, основанные на наличии 1 иболее очагов в режиме Т2 в характерных для РСобластях (перивентрикулярная, юкста-кортикальная или инфратенториальная);2) данные о диссеминации в пространстве вспинном мозге, основанные на наличии 2 и болееочагов в режиме Т2 в спинном мозге;3) позитивные данные спинномозговой жидкости(олигоклональные цепи Ig G в спинномозговойжидкости или повышенный индекс Ig G)
Неврологические проявления рассеянного склероза у исследованных больных
В настоящей работе впервые для изучения РС в Ульяновской области использован метод аналитического эпидемиологического исследования «случай – контроль» в соответствии с едиными международными методологическими критериями, разработанными сотрудниками кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ совместно с Всероссийским научно-методическим центром РС на базе НИИ неврологии РАМН, на основе рекомендаций Международной рабочей группы по изучению данных аналитической эпидемиологии РС при Норвежской Академии наук и Письменности в Осло (Oslo International Thinkank on MS Epidemiology) и рекомендаций рабочей группы по проблемам РС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
Метод «случай-контроль» наиболее информативен при исследовании заболеваний с наличием латентного периода и мультифакториальной этиологией, каким и является РС. С помощью специально разработанной анкеты (вопросника) оценено влияние сразу нескольких факторов и их взаимодействия у больных РС и больных из группы сравнения, подобранных по полу, возрасту, этнической принадлежности, месту рождения и проживанию в возрасте до и после 15 лет.
Подобные анкеты уже были использованы для проведения региональных эпидемиологических исследований в России и подтвердили свою эффективность в выявлении факторов, связанных с риском развития заболевания. Использованная нами анкета состояла из нескольких разделов: 1) демографические данные; 2) вопросы, касающиеся воздействия факторов внешней среды в анамнезе (работа с вредными факторами, проживание в промышленных районах, инфекционные и соматические заболевания, болезни кровных родственников, данные об операциях, травмах, вакцинациях, контактах с животными, вредных привычках, стрессовых воздействиях, особенностях питания); 3) клиническая часть, заполняемая врачом–неврологом. Образец анкеты приведен в Приложении 1.
В основе данной методологии лежит тщательный подбор групп больных (случаев) и контролей, причем последние должны соответствовать больным по ряду основных демографических параметров, которые могут самостоятельно влиять на риск развития РС (кофаундеры).
Подобные исследования в Ульяновске и Ульяновской области никогда ранее не проводились, не изучены факторы риска развития данного заболевания в регионе. Своевременность данной работы обусловлена необходимостью планирования объема медицинской помощи, в том числе и дорогостоящей патогенетической терапии, для данной категории пациентов. 4.2. Демографические характеристики.
Анализ места рождения участников исследования не выявил существенных различий в сравниваемых группах. Так, в группе А 66 человек (51,9%) родились в городе Ульяновске, 46 (36,2%) человек – в Ульяновской области и 15 исследованных (11,9%) имели иногороднее место рождения (табл. 27). Сравнительный анализ в исследуемых группах не выявил статистически значимых различий по такому фактору, как «место рождения». Следует отметить, что места рождений иногородних лиц представлены, в основном, регионами, относящимися к Центральной России.
Рис. 8. Распределение исследованных групп по районам Ульяновской области. Как видно, в группе А чаще всего место рождения приходилось на Ульяновский (6 человек), Кузоватовский (5 наблюдений), Цильнинский (5 наблюдений), Карсунский и Сенгилеевский районы (по 4 пациента). В свою очередь, в группе Б чаще всего встречались места рождения в Ульяновском районе (7 человек), Сурском и Инзенском районах (по 4 наблюдения). При этом статистически значимых различий не выявлено.
Эпидемиологические характеристики
Для определения тактики ведения больных РС важное прогностическое значение имеют сроки достижения пациентами критических значений EDSS-3 и EDSS-6. Наибольший интерес вызывают зависимости этих сроков от различных факторов-предикторов, которые характеризовали бы состояние объектов наблюдения до или на момент возникновения патологического состояния и могли бы выступать в качестве прогностических параметров патологической системы. К таким факторам можно отнести пол пациентов, возраст начала заболевания, тип и характер течения заболевания. В какой-то степени, к этой же категории можно отнести и количество обострений у пациента за весь период заболевания, вплоть до момента достижения EDSS-3. Таким образом, вышеуказанные параметры могут квалифицироваться как факторы риска утяжеления течения заболевания. Это положение тем более можно считать доказанным, если, по мере увеличения выраженности фактора-предиктора, происходит более интенсивное прогрессирование заболевания.
Рассчитать время достижения EDSS-3 в зависимости от различных факторов риска было бы достаточно просто с помощью обычного регрессионного анализа, подобрав соответствующую наиболее адекватную функцию, если бы время физической жизни пациентов было бы одинаковым во всех группах. В реальных же условиях, при неравной длительности физической жизни наблюдаемых контингентов, неизбежны ложные результаты, поскольку не будет известно состояние, которое может быть у пациентов в следующем периоде наблюдения. Данную проблему оказалось возможным решить, применив метод регрессионного анализа с цензурированными выборками, известным под названием «Анализ выживаемости» в различных модификациях. Цензурированными выборки называются в связи с тем, что для части объектов наблюдения неизвестны состояния в последующих периодах.
Классический анализ выживаемости (Боровиков В., 2001) представлен такими методами, как анализ таблиц времен жизни, множительные оценки Каплана-Мейера, сравнительный анализ времен жизни в двух и более группах с использованием непараметрических критериев Гехана, Вилкоксона, Пето и др., регрессионные модели (регрессии Кокса, экспоненциальная, нормальная и логнормальная). Все эти методы оперируют следующими понятиями:
- Число изучаемых объектов. Это число объектов, которые были «живы» в начале рассматриваемого временного интервала, минус половина числа изъятых или цензурированных объектов.
- Доля умерших. Это отношение числа объектов, умерших в соответствующем интервале, к числу объектов, изучаемых на этом интервале. Следует подчеркнуть, что под понятием «умершие» можно предполагать любые объекты, которые изменили свое исходное состояние на неработоспособное или отличное от предыдущего. - Доля выживших. Эта доля равна единице минус доля умерших. - Кумулятивная доля выживших (функция выживания). Это кумулятивная доля выживших к началу соответствующего временного интервала. Поскольку вероятности выживания считаются независимыми на разных интервалах, эта доля равна произведению долей выживших объектов по всем предыдущим интервалам. Полученная доля как функция от времени называется также выживаемостью или функцией выживания.
В нашем исследовании был применен метод сравнения выживаемости (наработки на отказ) в нескольких группах наблюдения по Каплану-Мейеру. Для оценки статистической значимости различий использован критерий Вилкоксона в модификации Гехана и Пето в виде приближения его к нормальному виду (Z-значение). Результаты исследования гендерных различий во времени достижения EDSS-3 представлены на рис. 9. Число допустимых наблюдений: нецензурированных состоявшихся событий – 121 пациент (58,45%), цензурированных – 86 пациентов (41,55%).
Статистическая значимость событий оказалась недостаточной для утверждения о существенности различий Z = -1,44849 при p = 0,147. Вместе с тем, необходимо отметить, что из 45 наблюдавшихся пациентов-мужчин 27 достигли EDSS-3 до 16 лет болезни (табл. 55). С неизвестным исходом заболевания по отношению к максимальному сроку наблюдения для обеих групп, который, составил 36 лет, 18 человек были отнесены к категории цензурированных.
У женщин же к сроку длительности заболевания 16 лет 20,2% наблюдений значения EDSS-3 еще не достигали (табл. 56). К максимальному сроку наблюдения кумулятивная доля женщин без EDSS-3 составила примерно 3,0%. При этом, за весь период наблюдения к категории цензурированных были отнесены 68 из 162 женщин, исходы которых на максимальный срок наблюдения не известны. Максимальная функция выбывания у мужчин (41,1%) и у женщин (29,3%) приходится на первые четыре года болезни.
