Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16
1.1. Современные представления о рассеянном склерозе 16
1.2. Значение гемато-энцефалического барьера в развитии иммунопатологического процесса при рассеянном склерозе. 22
1.3. Магнитно-резонансная томография в диагностике нарушения проницаемости гемато-энцефалического барьера при рассеянном склерозе 30
1.4. Иммунотерапия рассеянного склероза с воздействием на систему цитокинов 34
1.5. Заключение 38
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39
2.1. Методики клинического и инструментального обследования ... 39
2.2. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением гадолинием 40
2.3. Иммунологические исследования 41
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 44
Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ) . . 46
Глава 4. МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ С КОНТРАСТНЫМ УСИЛЕНИЕМ В ДИАГНОСТИКЕ НАРУШЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЕМАТО-ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА . . . 57
Глава 5. МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ И ЦИТОКИНЫ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 66
Глава 6. АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 80
6.1. Экспрессия про- и противовоспалительных цитокинов у больных рассеянным склерозом в динамике лечения 82
6.2. Уровень молекул адгезии у больных рассеянным склерозом в динамике лечения 93
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 99
ВЫВОДЫ 119
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 121
ЛИТЕРАТУРА 122
- Современные представления о рассеянном склерозе
- Методики клинического и инструментального обследования
- КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ) .
Введение к работе
Рассеянный склероз (PC) - хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, относящееся к группе демиелинизирующих, морфологической основой которого является поражение белого вещества головного и спинного мозга с гибелью миелиновых оболочек. Постоянное и длительное внимание к этому заболеванию объясняется целым рядом существенных обстоятельств. В первую очередь, это связано с тем, что PC, является одним из наиболее распространенных органических заболеваний нервной системы. По сведениям различных авторов (D.W.Paty, G.C.Ebers, 1997; Е.И.Гусев,2004), распространенность PC в Европе и Северной Америке составляет от 50 до 120 случаев на 100 тыс. населения. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что распространенность PC существенно увеличилась в Ленинградской (Л.Г.Заславский, 2001), Рязанской (Г.А.Леонов, 2001), Новосибирской (Ю.Т.Куряченко, 2001), Ростовской (Ю.В.Тринитатский, 2003) областях, городах Москва (Е.И.Гусев и соавт., 2004), С-Петербург (И.Д.Столяров, Б.А.Осетров, 2002). Подобная тенденция отмечается и за рубежом, по различным данным в мире на сегодняшний день насчитывается от 2,5 до 3 миллионов больных PC.
Другим обстоятельством, привлекающим внимание к этому заболеванию, является то, что оно поражает преимущественно молодых лиц и, в силу особенностей своего течения, охватывающего два-три десятилетия, ведет к продолжительной инвалидизации больных, требующих особого наблюдения и ухода. Экономические затраты на оказание медицинской и социальной помощи больным PC очень велики (M.Kendrick, KJJohnson, 2000). По данным исследования, проведенного в США, через 10 лет от начала заболевания до 50% больных PC имеют трудности в выполнении
профессиональных обязанностей, через 15 лет - более 50% имеют затруднения в самостоятельном передвижении, а при длительности болезни более 20 лет — более 50% имеют проблемы в самообслуживании.
К числу отличительных особенностей PC относится высокая стоимость прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и реабилитацию больных, а также значительный уровень немедицинских расходов, связанных с инвалидизацией - социальные трансферты (пенсии, пособия, выделение транспортных средств), необходимость привлечения родственников, социальных работников к обслуживанию больных. Средняя величина на медицинские и немедицинские затраты на одного больного PC в год колеблется от 15400 долларов во Франции до 40 тысяч долларов в Австралии (Г.Я.Шварц, 2000).
Несмотря на стосемидесятипятилетнюю историю исследований PC, многогранные труды ведущих неврологов (J.M.Charcot, 1868-1887; P.Marie, 1884; J.F.Kurtzke, 1970-1993; C.M.Poser, 1979-2003; Д.А.Марков, 1962-1979; Е.И.Гусев, 1982-2004; И.А.Завалишин, 1982-2004 и др.) в изучении этого заболевания, по-прежнему остается много "темных пятен". Не ясна этиология PC, недостаточно изучен патогенез, а обилие клинических вариантов заболевания привело даже к появлению термина «рассеянные склерозы», отрицанию признания PC как самостоятельной нозологической единицы (А.Г.Панов, А.П.Зинченко, 1966, 1970). В настоящее время на неоднородность заболевания наталкивают иные факты, и, прежде всего, существенная разница в патоморфологической и магнитно-резонансной картине ремиттирующего и первично-прогрессирующего PC, различные темпы прогрессирования процесса при разных формах заболевания, неодинаковая эффективность современных патогенетических препаратов при тех или иных вариантах течения PC.
За последние пятнадцать лет о PC написано более десяти тысяч статей, однако, вопрос о его патогенезе остается спорным (Ч.М.Позер, 1993). Уже ранние работы (JJ.F.Oger et al., 1975; J.P.Antel et al, 1979; J.Golaz et al., 1983) показали, что нарушения иммунитета при PC носят системный характер. В настоящее время уже не остается сомнений в том, что иммунные механизмы имеют важное значение в патогенезе PC. Доказательствами участия иммунной системы в патогенезе PC являются: наличие в мозге, ликворе и крови больных активированных иммунокомпетентных клеток; повышение уровня экспрессии молекул адгезии и антигенпредставления в "активных" очагах демиелинизации; выделение из мозга, ликвора и крови больных клонов клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина; повышение продукции IgG, образующего в спинномозговой жидкости олигоклональные группы; эффективность иммуномодулирующей терапии для лечения и профилактики обострений PC (кортикостероиды, бетаферон, копаксон); выявление связи PC с полиморфизмом генов, белковые продукты которых связаны с иммунорегуляцией (в частности, с генами главного комплекса гистосовместимости на шестой хромосоме - гаплотип HLA-DR2); близость клинических и патоморфологических проявлений PC и экспериментальных демиелинизирующих заболеваний, развивающихся у животных по аутоиммунным механизмам (А.Н.Бойко, О.О.Фаворова, 1995; И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 2004; О.Г.Кулакова, А.Н.Бойко, О.О.Фаворова, 2004). Дальнейшие исследования (R.Martin et al., 1992; D.W.Paty, G.C.Ebers, 1997) выявили различные подходы к оценке первичных событий в иммунопатологии PC. Согласно одной точке зрения, первичный этап заболевания ассоциирован с иммунным ответом Т-лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС) - демиелинизацией, индуцированной клетками памяти. Другой подход предполагает рассмотрение в качестве исходного, момент быстрой миграции активированных Т-лимфоцитов из
периферической крови в ЦНС. Тем самым, инициация воспалительного процесса в ЦНС, в определенной степени, связывается с событиями в периферическом компоненте иммунной системы. Стимуляция Т-клеточного звена иммунитета при PC естественно опосредуется и ведет к вторичной активации системы цитокинов. Цитокины, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой - лавинообразно привлекают все большее количество иммуноагрессивных клеток крови в мозг, путем усиления активности молекул адгезии и антигенпредставления.
Основной гипотезой иммунопатогенеза PC является положение об активном проникновении через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксоны (Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, 2001, Е.И.Гусев и соавт., 2004). По утверждению одного из корифеев изучения проблемы PC Ч.М.Позер (1993), ключевым моментом патогенеза заболевания является обязательное нарушение проницаемости ГЭБ. Существует предположение, что миграция иммунных клеток через ГЭБ осуществляется с помощью молекул адгезии (JJ.Archelos, H.P.Hartung, 1999). В норме их экспрессия чрезвычайно низка, но при формировании воспалительного очага количество различных молекул адгезии значительно возрастает. В современной литературе этот вопрос практически не разработан. По нашему мнению, значение и роль молекул адгезии в нарушении проницаемости ГЭБ может подтвердить их сочетанное исследование с данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением гадолиний-содержащими препаратами. Подобных исследований ни в отечественной, ни в мировой литературе мы не встретили.
В отечественной литературе имеются отдельные сообщения (Т.Л.Демина, 1991, 1992; Е.И.Гусев с соавт., 1997, 2004; Б.Т.Хайдаров, 1998; И.Г.Жирнова, 2000) о роли цитокинов в патогенезе PC, однако, отсутствуют исследования о соотношении провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на разных стадиях заболевания (дебют, экзацербация, ремиссия), их связи с молекулами адгезии на различных этапах нарушения проницаемости ГЭБ, изменении в процессе лечения.
Точный механизм изменения функционального состояния клеточных систем в динамике развития PC неизвестен. Морфологический анализ биоптатов ткани мозга больных PC подтвердил наличие стойких изменений ГЭБ, заключающихся в астроглиозной трансформации (L.Clauodio et al., 1995). Обнаружена связь между наличием участков астроглиоза и склонностью к повышенному пиноцитозу капиляров ГЭБ, снижением в них митохондрий. Одновременно отмечалась аккумуляция фибрина, отложения коллагена, дегенеративные изменения перицитов и разрастание астроцитов, что является несомненным подтверждением повышенной проницаемости ГЭБ.
На примере хронического экспериментального аллергического энцефаломиелита — общепринятой модели PC, показана возможность экспрессии эндотелием ГЭБ антигенов главного комплекса гистосовместимости 1 и 2 классов важнейшей части тримолекулярного комплекса, фактически являющегося "краеугольным камнем" развития иммуновоспалительного процесса, молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ІСАМ-1), обеспечивающих фиксацию макрофагов и активированных Т-лимфоцитов на эндотелии барьера мозга. В сыворотке крови и спинномозговой жидкости больных PC обнаружено повышение концентрации растворимых форм VCAM-1, ICAM-1, что совместно с экспериментальными данными подтверждает изменения функционального
состояния ГЭБ при развитии патологического процесса (M.Woodroofe, 1995; A.Miller et al., 1996). В модели на животных получены доказательства связи между повышенной секрецией лимфоцитами провоспалительных цитокинов и апрегуляцией МА эндотелием ГЭБ (C.Brosnan et al., 1995; A.Miller et al., 1996).
Механизмы нарушения проницаемости ГЭБ на разных этапах PC до настоящего времени остаются невыясненными.
Предполагаемые механизмы, способствующие диапедезу
активированных Т-лимфоцитов и трансформации микроглии ЦНС, могут быть обусловлены:
повышенной функциональной ранимостью ГЭБ при нарушении соотношения про- и противовоспалительных цитокинов,
активацией эндотелиоцитов и повышенной экспрессией МА,
фиксацией лимфоцитов и моноцитов на эндотелии ГЭБ посредством связи рецепторов мононуклеаров с МА,
движением активированных Т-лимфоцитов, макрофагов через ГЭБ по градиенту концентрации, созданному цитокинами.
Обобщая литературный материал, следует отметить отсутствие информации о последовательности этапов аутоиммунного процесса, нарушающих проницаемость ГЭБ в зависимости от стадии заболевания, длительности течения, связи между проявлением иммуновоспалительных реакций и степенью нарушения проницаемости барьера. Появившаяся в последние годы возможность воздействия, путем селективной иммунокоррегирующей терапии, на различные звенья патогенеза, подчеркивает перспективность уточнения механизма нарушения проницаемости ГЭБ при PC и дальнейшем применении препаратов направленного действия на повреждающие агенты, с целью стабилизации ГЭБ. В настоящее время, такой препарат — дизабри (антегрен), являющийся
моноклональными антителами к молекулам адгезии, начал применяться в ряде стран для лечения PC.
Изложенные данные определили выбор темы и цели настоящего исследования.
Цель и задачи исследования
Цель исследования: выявить факторы, нарушающие проницаемость ГЭБ при PC и оценить их роль в патогенезе заболевания.
Конкретные задачи исследования состояли в следующем:
Выявить особенности клинической картины PC в дебюте заболевания и изучить динамику формирования заболевания.
Проанализировать соотношение основных провоспалительных (фактор некроза опухоли -а) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов у больных PC в зависимости от стадии и длительности заболевания.
Изучить экспрессию молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, РЕСАМ-1) с целью выявления ранних критериев нарушения проницаемости ГЭБ при PC.
Определить значение МРТ головного мозга с контрастным усилением гадолиний-содержащими препаратами в ранней диагностике PC и определении его стадий, на основании признаков нарушения проницаемости ГЭБ.
На основании комплекса исследований: провоспалительных (фактор некроза опухоли -а) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, молекул адгезии и данных МРТ головного мозга с контрастным усилением разработать метод ранней диагностики и критерии активности PC.
6. Провести клинико-иммунологическую оценку эффективности иммуномодулятора «Галавит» у больных с различными стадиями PC.
Научная новизна исследования
На основании комплексного клинического, иммунологического и нейровизуализационного исследований расширены представления о механизмах нарушения ГЭБ при PC.
Впервые установлено, что повышение проницаемости ГЭБ при PC связано с усилением экспрессии молекул адгезии, нарушением соотношения про- и противовоспалительных цитокинов.
Впервые разработан метод ранней диагностики и критерии определения активности PC, основанные на комплексе показателей: МРТ с контрастным усилением, исследовании провоспалительных цитокинов (ФНО -а), экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, РЕСАМ-1, VCAM-1).
Установлено, что в дебюте заболевания наиболее частым симптомом являются расстройства чувствительности (50,7% случаев) в виде парестезии и болей разной локализации. Чувствительные нарушения в дебюте заболевания встречаются чаще, чем такой важный признак дебюта заболевания, как оптический неврит (30,4 % случаев).
Выявлено, что для развернутой картины PC весьма специфичным является синдром «бесполезной руки», который отмечался в 46% случаев.
Впервые установлено, что для дебюта и обострения PC характерно существенное повышение уровня экспрессии молекул адгезии, в стадии ремиссии их уровень снижался, тем не менее, не достигая показателей у здоровых лиц.
Впервые выявлено, что в дебюте и при обострении PC отмечается
значительное повышение уровня экспрессии важнейшего
провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей — а. В дебюте
заболевания отмечается снижение уровня противовоспалительного цитокина интерлейкин-10, уровень другого противовоспалительного цитокина интерлейкин-4 существенно не изменяется в дебюте заболевания и при обострении заболевания.
Показано, что иммуномодулятор «Галавит», снижая экспрессию молекул адгезии и противовоспалительных цитокинов, способствует нормализации проницаемости ГЭБ у больных PC.
Теоретическая значимость
Результаты проведенного исследования имеют важное значение в понимании механизмов нарушения проницаемости ГЭБ при PC.
Выделены основные механизмы нарушения проницаемости ГЭБ в дебюте и при обострении заболевания, в формировании которых важная роль отводится нарушению соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, молекулам адгезии.
Установлено, что при клинической ремиссии сохраняется повышение экспрессии провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, что свидетельствует о нарушении проницаемости ГЭБ, выявляемом при МРТ с контрастным усилением гадолиний содержащими препаратами. Таким образом, и в стадии ремиссии PC иммуновоспалительный процесс продолжается непрерывно.
Практическое значение работы
Разработаны новые критерии определения активности патологического процесса и оценки эффективности лечения PC. Полученные результаты
позволяют использовать показатели цитокинового статуса, экспрессии молекул адгезии в ранней диагностике PC и его обострения.
Расширены возможности МРТ с контрастным усилением гадолиний-содержащими препаратами для диагностики PC и его обострения.
Обосновано применение иммуномодулятора «Галавит», основной механизм которого направлен на подавление активности провоспалительных цитокинов, для лечения дебюта и обострения PC.
Основные положения, выносимые на защиту
В дебюте и при обострении PC отмечается нарушение проницаемости ГЭБ, инициирующее развитие иммуновоспалительного процесса в ЦНС.
Ведущая роль в повышении проницаемости ГЭБ отводится увеличению экспрессии молекул адгезии, нарушению соотношения про- и противовоспалительных цитокинов.
Установлено, что максимальная экспрессия провоспалительных цитокинов и молекул адгезии отмечается в дебюте заболевания, при обострении процесса их активность снижается. На основании этих показателей разработаны критерии ранней диагностики PC и его обострения.
При клинической ремиссии в подавляющем большинстве случаев, сохраняется высокий уровень провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, визуализируются усиленные контрастом очаги демиелинизации, что свидетельствует о непрерывном течении иммунопатологических процессов у больных PC.
5. На основании результатов клинических и иммунологических исследований обосновано применение иммуномодулятора "Галавит" у больных с ремиттирующим течением PC.
Реализация результатов работы на практике
Результаты диссертационной работы легли в основу методики обследования и лечения больных в отделении нейротерапии №1 МУЗ Городской больницы №2 «Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения», в ООО Научно-клиническом центре онкологии и неврологии «Биотерапия» (г. Новосибирск), поликлинике центров СКАЛ Краснодарского Краевого диагностического центра.
Теоретические материалы диссертационной работы применяются в учебном процессе кафедры нервных болезней и нейростоматологии института повышения квалификации врачей Федерального медико-биологического агентства.
Апробация работы
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства и апробирована на совместном заседании кафедры нервных болезней и нейростоматологии ИНК Федерального медико-биологического агентства и врачей-неврологов клинической больницы № 6 г. Москвы 29 июня 2005 года.
Публикации
Результаты диссертации опубликованы в 3 научных статьях.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав, отражающих собственные результаты, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 170 источников, в том числе 53 на русском и 117 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 7 рисунками, 12 таблицами.
Современные представления о рассеянном склерозе
В 1838 году R.Carswell в знаменитом патологоанатомическом атласе описал "особое болезненное состояние спинного мозга и варолиева моста", которое, несомненно, является изменениями при PC. Вскоре J.M.Charcot (1868) изложил патологоанатомическую картину PC столь точно и определенно, что ксилогравюры из его классической работы "Histologie de la sclerosis en plaques" стали учебником для нескольких поколений. Он описал избирательную демиелинизацию нервного волокна при относительной сохранности осевого цилиндра, диссеминацию типичных бляшек в разных отделах нервной системы, различая их по возрасту и размерам. Таким образом, к семидесятым годам девятнадцатого столетия уже существовала довольно подробно изученная патоморфология рассеянного склероза.
К этому же времени относятся первые клинические описания заболевания. В 1866 году E.Vulpian впервые использует термин "sclerose en plaques dissemine" ("склероз в виде рассеянных бляшек"), он же представил описание трех случаев PC медицинскому парижскому обществу. Хотя J.M.Charcot и не принадлежит первенство в описании клинических и патоморфологических признаков PC, его знаменитые и широко известные лекции сыграли основную роль в выделении этого заболевания как самостоятельной клинической единицы (1868-1887). Он подчеркивал важное значение внимательного сбора анамнеза для выявления быстропроходящих ранних эпизодов заболевания, так как знал о возможности полной или частичной ремиссии. Им описаны триада характерных симптомов заболевания (нистагм, скандированная речь, интенционное дрожание), особенности клинического течения: стертые формы ("formes frustes"), хроническое ремиттирующее течение, стадия хронического прогрессировать болезни. Дальнейшие работы A.Strumpell (1896), H.Oppengheim (1913) дополнили описание клинической картины PC такими важными признаками, как частое отсутствие брюшных рефлексов, нарушение чувствительности, своеобразная группировка симптомов. O.Marburg (1906) выделил острую форму рассеянного склероза.
Естественно, что после столь подробного изучения клинических проявлений и патоморфологии PC, основное внимание исследователей было направлено на изучение этиологии и патогенеза этого процесса. J.M.Charcot (1868, 1887), P.Marie (1884) на основании клинических наблюдений высказали мнение об инфекционной природе PC. Теорию инфекционного происхождения PC поддерживали Е.К.Сепп (1927), Н.В.Коновалов, В.В.Михеев (1930), M.Borst (1938). В качестве инфекционного агента, вызывающего PC, рассматривались спирохета (P.Kuhn, J.Steiner, 1917; J.Steiner, 1962), микобактерия туберкулёза (А.П.Зинченко, 1973; H.Tshabitscher et al., 1962), микроспоридии (А.И.Витинг, 1965; А.И.Витинг с соав., 1970), токсоплазма (А.П.Зинченко, 1973; H.G.Bertram, 1955), однако при дальнейшем изучении данные об этиологической роли перечисленных возбудителей не подтвердились.
Методики клинического и инструментального обследования
Обследуемая группа состояла из 118 больных с достоверным PC, находившихся на лечении в неврологическом отделении с 2001 по 2004 год. За больными проводилось динамическое наблюдение в течение 2-4 лет, в условиях поликлиники и стационара. Клинико-иммунологические и МРТ показатели изучались в динамике, как в процессе лечения, так и в ходе дальнейшего диспансерного наблюдения. Контрольная группа состояла из 20 здоровых лиц, доноров.
Отбор больных проводился согласно критериям C.M.Poser (1983) и W.I. Мс Donald (2001), наиболее широко используемым в Европе и Северной Америке. Клинически достоверный PC диагностировался при наличии двух обострений и двух очагов поражения или при двух обострениях, одном клиническом и одном параклинически выявленном очаге.
Нужно отметить, что согласно данным аутопсийных исследований G.Izquierdo (1985), T.Engell (1988) критерии C.M.Poser являются наиболее чувствительными на ранних этапах заболевания, а диагноз клинически "достоверного" PC был правильным в 485 из 518 исследованных случаев, т.е. в 94% наблюдений.
Клинико-иммунологические и МРТ-показатели изучались в зависимости от стадии и длительности заболевания. Тяжесть состояния оценивалась по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) и шкале функциональных систем (FS), предложенной J.F.Kurtzke (1983). Согласно рекомендациям W.I.Mc Donald, A.J.Thompson (1997) варианты течения заболевания подразделялись на ремиттирующее, вторично-прогрессирующее и первично-прогрессирующее течение. Выделялись церебро-спинальная, преимущественно церебральная и спинальная формы заболевания.
В анализ работы не были включены больные с сопутствующими активно текущими соматическими заболеваниями, поскольку в литературе имеются сведения о влиянии такой патологии на состояние иммунной системы (Л. Йегер, 1986; Е.И.Соколов, 1998).
Все наблюдаемые больные были всесторонне обследованы нейроофтальмологом и терапевтом. Для выявления субклинического поражения зрительного и слухового анализаторов проводилось исследование вызванных зрительных потенциалов на программном аппаратном комплексе "Нейромиан" фирмы "Медиком ЛТД" по методике, описанной Л.Р.Зенковым с соавт. (1991), и коротколатентных акустических стволовых вызванных потенциалов на приборе "Sapphire И" фирмы "Medelec". Для подтверждения диагноза использовалась МРТ с контрастным усилением препаратами гадолиния (Магневист, Омнискан).
Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом (собственные наблюдения)
Согласно критериям C.M.Poser (1983) PC развивается в возрастном диапазоне от 10 до 59 лет. В группе обследованных больных самый ранний случай дебюта PC зафиксирован в возрасте двенадцати лет, самое позднее начало заболевания отмечалось у пятидесятипятилетней женщины. "Детский" PC (с дебютом до 15 лет), по нашим данным составляет 2% случаев, во всех наблюдениях болели девочки. Для раннего дебюта PC характерно острое начало с достаточно быстрым восстановлением нарушенных функций после обострения и длительная первая ремиссия. Возрастной пик начала заболевания у женщин приходится на возраст чуть старше 20 лет (24,2% случаев), а у мужчин на возраст около 30 лет (27% случаев).
При начале заболевания в возрасте старше 50 лет отмечалось хроническое прогрессирующее течение с медленным развитием двигательных нарушений и трудно улавливаемыми ремиссиями, что создавало значительные трудности в правильной диагностике.
Женщины болеют PC чаще, и это соотношение приближается в настоящее время к 2:1 (D.W.Paty, G.C.Ebers, 1997). Еще 30- 40 лет назад этот показатель был существенно ниже (1,2-1,4:1). При раннем начале заболевания (20-25 лет) процент лиц женского пола еще более высок. Интересно, что начало заболевания в постменопаузном периоде не имеет указанного соотношения по полу. В наших наблюдениях соотношение мужчин и женщин оказалось 1: 1,8, что в абсолютных цифрах составило 42 мужчины и 76 женщин.
Продолжительность заболевания у обследованных больных варьировала в широких пределах: от 6 месяцев до 23 лет. У 26 больных (22,0% случаев) длительность заболевания не превышала трех лет, у 37 больных (31,3% случаев) составляла 4-6 лет. Другие группы составляли: 30 наблюдений (25,4% случаев) при длительности заболевания 7-9 лет и 16 наблюдений (13,5% случаев) при длительности 10-12 лет. Меньше больных было в двух других группах: у 5 человек (4,2% случаев) продолжительность болезни составила 13-15 лет и у 4 (3,6% случаев) - более 16 лет.
В отличие от других авторов, нами установлено, что наиболее частыми нарушениями в дебюте PC являлись подостро развивающиеся парестезии или онемение в одной или двух конечностях, преимущественно в дистальной части. Постепенно чувствительные нарушения распространялись проксимально и достигали максимальной выраженности за 2-4 дня. Такие нарушения отмечались нами у 44 больных (37,2% случаев). Иногда чувствительные нарушения развивались сразу в руках и ногах, заставляя заподозрить полинейропатию — 9 наблюдений (7,6% случаев). Несколько реже, у 7 больных (5,9% случаев), в дебюте PC отмечались корешковые боли (С5, Сб, L5, Si), лицевые боли, симптом Лермитта. Поскольку ранние чувствительные симптомы PC, чаще всего, бывают быстропроходящими и сочетаются с отсутствием объективной неврологической симптоматики, они являются малопонятными для врача и нередко расцениваются как проявления невроза или истерии. Вместе с тем, R.W.Beck et al. (1993) утверждают, что преходящие "неспецифические" чувствительные симптомы являются вторым по значению (вслед за оптическим невритом) фактором риска последующего развития PC. Наши наблюдения, выявившие нарушения чувствительности в 50,7% случаев, также подтверждают это заключение.
