Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 15
1.1 Методы нейровизуализации, используемые для изучения структурных, метаболических и функциональных нарушений при рассеянном склерозе , 15
1.2 Нейродегенеративные процессы, развивающиеся в ЦНС при рассеянном склерозе 20
1.2.1 Методы морфометрической оценки атрофических изменений в головном мозге при рассеянном склерозе 20
1.2.2 Факторы, влияющие на изменение объемов структур головного мозга 26
1.2.3 Соотношение процессов воспаления, демиелинизации и нейродегенерации в ЦНС при рассеянном склерозе 27
1.2.3.1 Патологические процессы, развивающиеся в белом веществе ЦНС при рассеянном склерозе 28
1.2.3.2 Патологические процессы, развивающиеся в сером веществе головного мозга, при рассеянном склерозе 30
1.2.4 Метаболические изменения в ЦНС у больных рассеянным склерозом (по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии) 32
1.2.5 Ультраструктурные изменения в ЦНС у больных рассеянным склерозом (по данным диффузионной и диффузионно-тензорной МРТ с трактографией) 35
1.2.6 Степень выраженности и последовательность развития атрофии структур головного мозга у больных с различными типами течения рассеянного склероза. Взаимосвязь атрофии и демиелинизации в головном мозге больных рассеянным склерозом с тяжестью заболевания 37
1.2.6.1 Клинически изолированный синдром вероятной демиелинизации 37
1.2.6.2 Ремиттирующий и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз 40
1.2.6.3 Последовательность развития регионарной атрофии головного мозга при рассеянном склерозе и ее связь с клиническими характеристиками заболевания 41
1.2.6.3.1 Особенности развития атрофии коры головного мозга
у больных рассеянным склерозом 42
1.2.6.3.2 Особенности развития атрофии подкоркового серого вещества оловного мозга у больных рассеянным склерозом 49
1.2.6.3.3 Особенности развития атрофии мозжечка у больных рассеянным склерозом 53
1.3 Функциональная реорганизация головного мозга при рассеянном склерозе 55
1.3.1 Результаты исследований методом функциональной МРТ 55
1.3.2 Результаты исследований методом
позитронно-эмиссионной томографии 57
1.3.3 Межполушарные структурные и функциональные взаимосвязи
в головном мозге и их нарушения при рассеянном склерозе 60
1.4 Резюме 64
Глава 2 Общая характеристика материала и методика исследования 67
2.1 .Характеристика обследованной группы больных
и здоровых добровольцев 67
2.2.Программа обследования 67
2.2.1. Клиническое обследование: сбор жалоб и анамнеза, исследование соматического и неврологического статуса 67
2.2.2 Магнитно-резонансная томография 72
2.2.2.1 Морфометрический анализ 72
2.2.3 Диффузионно-тензорная МРТ с трактографией 75
2.2.4 ПЭТ обследование 78
2.3 Статистический анализ 81
Глава 3 Сопоставление результатов морфометрического анализа структур головного мозга и клинических показателей больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой 83
3.1 Клиническая характеристика обследованных групп 83
3.2 Протокол проведения морфометрического анализа изменений головного мозга у больных рассеянным склерозом 90
3.3 Сопоставление результатов морфометрического анализа структур головного мозга с возрастом и клиническими параметрами у больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой 96
3.3.1 Результаты корреляционного анализа показателей общей и регионарной атрофии с возрастом и клиническими показателями в группе больных рассеянным склерозом 96
3.3.2 Результаты дисперсионного и сравнительного анализа общей и регионарной атрофии структур головного мозга и клинических показателей в группе больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой .104
3.3.3 Результаты сравнительного и дисперсионного анализа показателей общей и регионарной атрофии и выраженности неврологических нарушений в группе больных рассеянным склерозом 107
3.3.4 Сравнение результатов дисперсионного анализа объемов ликворосодержащих пространств, белого вещества, коры и подкорковых структур головного мозга в группе больных рассеянным склерозом с различной степенью инвалидизации по шкале EDSS и вариантами течения заболевания 124
3.3.5 Сопоставление регионарных объемов коры головного мозга и клинических показателей больных рассеянным склерозом 131
3.3.5.1 Результаты корреляционного анализа регионарной атрофии коры с клиническими параметрами больных рассеянным склерозом 131
3.3.5.2 Результаты дисперсионного и сравнительного анализа регионарной атрофии коры и неврологических нарушений
по шкале функциональных систем у больных рассеянным склерозом 133
3.3.5.3 Сравнение результатов дисперсионного анализа регионарной атрофии коры головного мозга в группах больных рассеянным склерозом с различной степенью инвалидизации по шкале
EDSS и различными вариантами течения заболевания 142
3.3.6 Результаты корреляционного и дисперсионного анализа атрофии мозолистого тела и клинических показателей в группе больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой 148
Глава 4 Результаты диффузионно-тензорной МРТ с трактографией
и их связь с клиническими проявлениями рассеянного склероза 153
Глава 5 Регионарные изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге больных рассеянным склерозом и их связь с клиническими проявлениями заболевания 157
5.1 Результаты корреляционного анализа регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге больных рассеянным склерозом с клиническими параметрами 157
5.2 Результаты дисперсионного анализа регионарных изменений корости метаболизма глюкозы и неврологических нарушений по шкале FS в группе больных рассеянным склерозом 158
5.3 Сравнение результатов дисперсионного анализа регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге в группе больных рассеянным склерозом с различной тяжестью инвалидизации и различными вариантами течения заболевания 177
Заключение 187
Выводы 195
Практические рекомендации 198
Список сокращений 199
Список литературы 201
- Факторы, влияющие на изменение объемов структур головного мозга
- Клиническое обследование: сбор жалоб и анамнеза, исследование соматического и неврологического статуса
- Сопоставление результатов морфометрического анализа структур головного мозга с возрастом и клиническими параметрами у больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой
- Результаты дисперсионного анализа регионарных изменений корости метаболизма глюкозы и неврологических нарушений по шкале FS в группе больных рассеянным склерозом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (РС) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации и разнообразными неврологическими симптомами [Гусев Е.И. с соавт., 2011]. РС занимает первое место среди неврологических заболеваний, приводящих к инвалидизации молодых людей [Завалишин И.А., 2010]. Успехи, достигнутые в изучении иммунопатологических процессов, лежащих в основе развития и прогрессирования заболевания, позволили разработать и внедрить в широкую неврологическую практику препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) [Гусев Е.И. с соавт., 1997; Шмидт Т.Е., 2010]. Кроме того, на различных стадиях клинических испытаний находится целый ряд новых лекарственных средств [Столяров И.Д., 2010]. Однако эффективность как разрешенных к применению, так и разрабатываемых методов лечения РС в каждом индивидуальном случае различна и не всегда достаточна [Шмидт Т.Е., 2011], что во многом обусловлено патогенетической гетерогенностью заболевания [Lucchinetti C. et al., 2000]. Несмотря на активное изучение гетерогенности РС [Lassmann H. et al., 2001; Bielekova B. et al., 2005], ее причины остаются неясными [Тотолян Н.А., 2004]. До настоящего времени основным инструментальным методом диагностики и изучения РС является магнитно-резонансная томография (МРТ), которая позволяет прижизненно установить многоочаговость поражения и оценить динамику развития демиелинизирующего повреждения ЦНС [Холин А.В., 2007; Трофимова Т.Н. с соавт., 2010]. Однако феномен, получивший название «клинико-МРТ парадокс» [Barkhof F., 2002], привел к необходимости изучения патологических процессов, развивающихся в ЦНС наряду с демиелинизацией, и разработки новых методов оценки ультраструктурных, биохимических и функциональных изменений ЦНС [Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010]. Внедрение в клиническую практику высокоинформативных методов нейровизуализации (диффузионной МРТ, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии и др.) позволило добиться определенного прогресса в понимании патогенеза РС и механизмов формирования клинической картины заболевания [Бисага Г.Н., 2004]. Научные материалы, полученные в последние годы, убедительно продемонстрировали, что при РС наряду с демиелинизацией, развивается нейродегенерация и функциональная реорганизация головного мозга.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время атрофия головного мозга рассматривается, как наиболее специфический маркер тяжести заболевания у пациентов с РС [Miller D.H. et al., 2002]. Разработан целый ряд программных пакетов постпроцессинговой обработки МРТ изображений, позволяющий оценить изменения объемов мозговых структур, однако до сих пор не существует общепринятого морфометрического стандарта, учитывающего все особенности РС. Соответственно, несмотря на большое количество проводимых в мире исследований, их результаты необходимо оценивать как «методспецифичные». Динамические и сравнительные исследования последних лет показали, что уменьшение объема коры и подкорковых структур, развивается на более ранних этапах заболевания и в большей степени связано с инвалидизацией больных, чем уменьшение объема белого вещества головного мозга [Tiberio M. et al., 2005; Sanfilipo M.P. et al., 2005; Fisniku L.K. et al., 2008; Mesaros S. et al., 2008]. До сих пор остается спорным вопрос о соотношении процессов аутоиммунного воспаления и демиелинизации с атрофическими изменениями головного мозга на различных этапах развития заболевания (клинически изолированный синдром вероятной демиелинизации (КИС), ремиттирующий, или ремиттирующе-рецидивирующий, тип течения (РРРС), вторично-прогрессирующий тип течения (ВПРС). Не определены маркеры трансформации КИС в клинически достоверный РС (КДРС) и РРРС в ВПРС. Противоречивые результаты проводимых исследований, наряду с отсутствием единого метода оценки атрофических изменений, могут быть связаны с различием пациентов по возрастному составу и клиническим параметрам. Кроме того, общепринятое деление больных РС по типам течения заболевания и тяжести инвалидизации по шкале EDSS не полностью отражает особенности течения заболевания, например, скорость нарастания инвалидизации и др.
Наряду со структурными нарушениями активно изучаются и функциональные изменения ЦНС. Большая часть исследований посвящена функциональной реорганизации серого вещества головного мозга, развивающейся у больных с нарушениями когнитивных функций, и лишь в единичных работах изучается взаимосвязь функциональной реорганизации с выраженностью неврологических симптомов, тяжестью инвалидизации и типом течения заболевания. Выявленные функциональные изменения, по мнению большинства авторов, имеют компенсаторный характер и в определенной степени могут уменьшать выраженность клинических проявлений, преимущественно, на ранних этапах заболевания. С течением времени у больных нарастают структурные нарушения ЦНС, в связи с чем, роль компенсаторной функциональной реорганизации постепенно снижается. В последние годы появилась другая точка зрения, согласно которой, изменения функционального состояния ряда структур головного мозга связаны с нарушением межполушарного ингибирования [Allison J.D. et al., 2000; Manson S.C. et al., 2006].
Изучение функциональной реорганизации ЦНС в основном проводится с использованием функциональной МРТ (фМРТ) при предъявлении больным когнитивных или простых двигательных заданий, что исключает возможность обследования больных с тяжелыми двигательными нарушениями. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), в отличие от фМРТ, позволяет проводить обследование больных в состоянии оперативного покоя, что позволяет включать в исследование глубоко инвалидизированных больных. В связи с технической сложностью и высокой стоимостью количество ПЭТ исследований, оценивающих функциональное состояние головного мозга больных РС, ограничено. При этом в проведенных исследованиях преимущественно оценивались абсолютные цифры скорости метаболизма глюкозы (СМГ), которые в норме колеблются в широком диапазоне даже в однородных группах испытуемых. Относительные значения СМГ оказываются менее изменчивыми, дают дополнительную диагностическую информацию и позволяют проводить межсубъектное сравнение. Таким образом, представление о взаимосвязи структурно-функциональных изменений, развивающихся в головном мозге больных РС, и их роли в формировании клинической картины заболевания до настоящего времени остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения. С этой точки зрения представляется перспективным внедрение в исследовательскую и клиническую практику комплексного клинико-радиологического подхода, разработка единого алгоритма обследования больных, что делает актуальным настоящее исследование.
Цель работы
Объективизировать гетерогенность клинических проявлений рассеянного склероза, определяющих терапевтические подходы, на основании исследования структурных и функциональных изменений головного мозга с помощью комплекса нейровизуализационных методов.
Задачи исследования
1. Сформировать группы больных рассеянным склерозом на основании индивидуальных клинических проявлений для систематизации и изучения гетерогенности клинических и патогенетических особенностей заболевания.
2. Разработать оптимальный протокол морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе с использованием комплекса программ автоматической постпроцессинговой обработки.
3. Провести в выделенных группах больных и в контрольной группе морфометрический анализ структур головного мозга на основании данных МРТ. Проанализировать результаты сопоставления морфометрических показателей с клиническими проявлениями рассеянного склероза.
4. Выявить морфометрические показатели, перспективные для разработки биомаркеров течения, прогноза заболевания и эффективности терапии.
5. Оценить фракционную анизотропию кортико-спинальных трактов в группе больных рассеянным склерозом и контрольной группе на основании диффузионно-тензорного МРТ исследования с трактографией. Проанализировать взаимосвязь результатов трактографии с клиническими проявлениями двигательных расстройств у больных рассеянным склерозом.
6. Изучить регионарные изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге в группах больных рассеянным склерозом по сравнению с контрольной группой на основании ПЭТ исследования. Провести сопоставления выявленных функциональных изменений с результатами морфометрического анализа, трактографии и клиническими показателями.
7. Оценить потенциальную роль и взаимосвязь выявленных нейродегенеративных изменений и функциональной реорганизации мозга в формировании клинической картины рассеянного склероза.
Научная новизна
Разработан новый протокол морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе с использованием общедоступных программ автоматической постпроцессинговой обработки. Впервые сопоставлена информативность нескольких программ постпроцессинговой обработки в оценке атрофии различных структур головного мозга в группах больных рассеянным склерозом с разными клиническими характеристиками.
Определен характер взаимосвязи общей и регионарной атрофии с симптомокомплексом неврологических нарушений и тяжестью инвалидизации больных рассеянным склерозом. Определен перечень структур головного мозга, морфометрический анализ которых, представляет наибольший интерес с точки зрения мониторинга течения заболевания и эффективности терапии.
Выявлены паттерны изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге, отражающие характер функциональной реорганизации серого вещества на различных этапах формирования неврологического дефицита и развития заболевания.
Впервые на репрезентативной группе больных рассеянным склерозом проведено сопоставление особенностей клинической картины заболевания с результатами морфометрического анализа структур головного мозга и регионарными изменениями скорости метаболизма глюкозы, определенными с помощью ПЭТ. Показано, что функциональная реорганизация серого вещества головного мозга первоначально участвует в компенсации неврологического дефицита, однако по мере нарастания длительности заболевания, развития общей и регионарной атрофии головного мозга приобретает патологический характер, усугубляющий тяжесть клинических проявлений рассеянного склероза, наряду с демиелинизирующим процессом.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования вносят вклад в понимание патогенеза рассеянного склероза и дополняют полученные ранее данные о взаимосвязи процессов демиелинизации, нейродегенерации и функциональной реорганизации. Разработан протокол морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе, позволяющий наряду с общим объемом очагов демиелинизации оценивать общую и регионарную атрофию головного мозга у больных рассеянным склерозом. Проведенное исследование позволяет расширить представление о перспективах практического применения комплексного радиологического обследования в определении терапевтических подходов к заболеванию. Выявленные нейродегенеративные и функциональные изменения в головном мозге больных рассеянным склерозом указывают на перспективность разработки не только иммуномодулирующей терапии, но и методов лечения, направленных на предотвращение нейродегенративных процессов и нарушения межполушарного взаимодействия.
Положения, выносимые на защиту
1. Неврологические нарушения при рассеянном склерозе связаны не только с объемом очагового поражения, но и с атрофией головного мозга. Измерение объемов мозговых структур с использованием комплекса программ постпроцессинговой обработки FreeSurfer, FSL и АВС позволяет достоверно оценивать степень и соотношение общей и регионарной атрофии.
2. Появление и преобладание отдельных неврологических нарушений в индивидуальной клинической картине рассеянного склероза сопровождается определенной последовательностью вовлечения в нейродегенеративный процесс различных структур головного мозга, обусловленной их анатомо-функциональными особенностями, что свидетельствует о патогенетической гетерогенности заболевания.
3. Важную роль в развитии двигательных нарушений при рассеянном склерозе играет межполушарное разобщение на фоне истощения кортикоспинальных трактов и прогрессирующей атрофии корпуса и перешейка мозолистого тела.
4. Основными морфометрическими маркерами, которые могут значимыми для мониторинга клинических проявлений и индивидуального прогноза заболевания, являются объемы ликворосодержащих пространств, скорлупы, таламуса, корпуса и перешейка мозолистого тела, предклинья и средней височной извилины.
5. Регионарные изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге отражают функциональную реорганизацию, развивающуюся при нарастании тяжести неврологических нарушений и длительности заболевания. Изменения функциональной активности серого вещества головного мозга первоначально участвуют в компенсации неврологического дефицита, однако по мере нарастания длительности заболевания, развития регионарной атрофии коры, мозолистого тела и задних отделов поясной извилины, истощаются или приобретают патологический характер, усугубляющий выраженность клинической инвалидизации больного.
Личное участие автора в исследовании. Автором проанализирована научная литература по изучаемому вопросу, разработан план научного исследования. Осуществлен сбор и анализ клинико-анамнестических данных группы больных рассеянным склерозом и контрольной группы. Автор принимала участие в создании протокола оптимального морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе и в проведении автоматической постпроцессинговой обработке результатов МРТ. Проведен статистический анализ и сопоставление клинических параметров и результатов комплексного радиологического исследования.
Апробация результатов работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены на Российских и международных научно-практических конференциях, симпозиумах и конгрессах: Всероссийская конференция «Нейроиммунология» 2004-2013 гг., IX и Х Всероссийского съезд неврологов с международным участием 2006, 2010 гг., Российская конференция-школа неврологов Санкт-Петербурга и Северо-западного федерального округа РФ 2011, 2012, 2013 гг., Международный Невский радиологический форум 2011, 2013 гг., V Сибирская межрегиональная научно-практическая конференция «Рассеянный склероз: 30 лет спустя» 2011 г., Конгресс Европейского Комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS) 2004-2013 гг., Конгресс Европейской Федерации Неврологических Сообществ (EFNS - The European Federation of Neurological Societies) 2010, 2013 гг. и др.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность на кафедре неврологии и нейрохирургии с клиникой СПбГМУ им И.П. Павлова и клиники неврологии, а также в клинических и научных подразделениях ИМЧ РАН. Фрагменты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры неврологии и нейрохирургии с клиникой СПбГМУ им И.П. Павлова и ИМЧ РАН.
Публикации. По теме и материалам диссертации опубликовано 65 печатных работ, в том числе, 35 статей, из них 17 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для докторских диссертаций, соавтор двух монографий, практического руководства и руководства для врачей, оформлен один патент.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 241 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с обсуждениями, общего заключения и выводов. Работа содержит 52 рисунка и 27 таблиц. Указатель литературы включает 372 названия работ отечественных и иностранных авторов.
Факторы, влияющие на изменение объемов структур головного мозга
Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации и разнообразными неврологическими симптомами [Гусев Е.И. с соавт., 2011]. PC занимает первое место среди неврологических заболеваний, приводящих к инвалидизации молодых людей [Завалишин И.А. с с соавт., 2010]. Успехи, достигнутые в изучении иммунопатологических процессов, лежащих в основе развития и прогрессирования заболевания, позволили разработать и внедрить в широкую неврологическую практику препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) [Гусев Е.И. с соавт., 1997; Шмидт Т.Е., 2010]. Кроме того, на различных стадиях клинических испытаний находится целый ряд новых лекарственных средств [Столяров И.Д., 2010]. Однако эффективность как разрешенных к применению, так и разрабатываемых методов лечения PC в каждом индивидуальном случае различна и не всегда достаточна [Шмидт Т.Е., 2011], что, во многом, обусловлено патогенетической гетерогенностью заболевания [Lucchinetti С. et al., 2000]. Несмотря на активное изучение гетерогенности PC [Lassmann Н. et al., 2001; Bielekova В. et al., 2005], ее причины остаются неясными и требуют дальнейших исследований [Тотолян Н.А., 2004]. Внедрение в клиническую практику высокоинформативных методов нейровизуализации (магнитно-резонансной томографии (МРТ), диффузионной МРТ, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и др.) позволило добиться определенного прогресса в понимании патогенеза PC и механизмов формирования клинической картины заболевания [БисагаГ.Н.,2004].
До настоящего времени основным инструментальным методом диагностики и изучения PC является МРТ, которая позволяет прижизненно установить многоочаговость поражения и оценить динамику развития демиелинизирующего повреждения ЦНС [Холил, А.В., 2007; Трофимова, Т.Н. с соавт., 2010]. Использование контрастных препаратов на основе гадолиния при МРТ дает возможность определить стадию патологического процесса, начиная с повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), дифференцировать очаги «активного» и «затухающего» воспаления, «хронические» неактивные очаги [Корниенко В.Н., Пронин И.Н., 2006]. Подсчет количества очагов демиелинизации (ОД), накапливающих контраст, длительное время был признан наиболее чувствительным методом мониторинга PC [Miller D.H. et al., 1993]. Для оценки МРТ-активности демиелинизирующего поражения наиболее информативным является сочетание исследования Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ), на которых определяются новые и увеличение размера старых очагов, и ТІ-взвешенных изображений (ТІ-ВИ) с контрастированием, выявляющих «активные» (накапливающие контраст) очаги [Miller D.H. et al., 1996]. С целью повышения чувствительности и информативности МРТ разрабатываются новые контрастные вещества [Тотолян, Н.А. с совт., 2009]. В то же время количество и объем ОД, визуализируемых при МРТ, часто не коррелируют с выраженностью неврологических симптомов. Данный феномен, получивший название «клинико-МРТ парадокс» [Barkhof F., 2002], привел к необходимости поиска и изучения патологических процессов, развивающихся наряду с демиелинизацией и разработке новых методов оценки ультраструктурных, биохимических и функциональных изменений ЦНС [Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010]
Одним из таких методов является определение коэффициента передачи намагниченности (magnetization transfer ratio - МТР), который позволяет оценить целостность макромолекулярных структур ЦНС [Ropele S. et al., 2000]. Пик МТР-гистограммы снижается в случае тканевой деструкции, выраженность которой можно оценить количественно [Ge Y. et al., 2001; Соті G. et al., 2001]. Исследования последних лет показали, что у больных PC уже в дебюте заболевания отмечается снижение пика МГР в так называемом «неизмененном белом веществе» (белое вещество, не имеющее изменений на структурных MP последовательностях, в дальнейшем - НБВ), а также в некоторых регионах коры и подкорковых структурах [Filippi М. et al., 2001; Audoin В. et al., 2004]. В то же время некоторые авторы считают этот метод недостаточно чувствительным для выявления повреждений серого вещества подкорковых структур головного мозга [SharmaJ. etal.,2006].
Диффузионно-взвешенная MPT (ДВИ) - метод, основанный на чувствительности МРТ к микроскопическому движению молекул воды. Изменение проницаемости или геометрии структурных барьеров воздействует на диффузию молекул воды и приводит к изменению измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). Повышение ИКД интерпретируется, как нарастание содержания воды в тканях и увеличение объема экстрацеллюлярного пространства. Зависимость способности молекул к диффузии от направления называется анизотропией диффузии. Молекулы воды легко диффундируют вдоль нервных волокон, в то время как движение поперек волокон ограничено миелиновои оболочкой. Диффузионно-тензорная МРТ (ДТ МРТ) позволяет визуализировать анизотропию диффузии воды. На его основе создан метод визуализации проводящих путей (нервных трактов) - трактография. Количественным показателем анизотропии диффузии является коэффициент фракционной (частичной) анизотропии (ФА), который отражает долю нервных трактов, идущих в одном направлении. [Корниенко В.Н., Пронин И.Н., 2006; Тру фанов, Г.Е. с соавт., 2009, Cassol Е. et al., 2004; Sijens Р.Е. et al., 2006a]. Поскольку при PC нарушается проницаемость и геометрия структурных барьеров для диффузии воды в головном мозга, использование диффузионно-взвешенной и диффузионно-тензорной МРТ привлекательно в плане количественной оценки степени повреждения тканей, и может улучшить понимание механизмов, ведущих к необратимым повреждениям. В преимущественно однонаправленных пучках волокон, таких как кортико-спинальные тракты (КСТ), снижение показателя ФА прямо пропорционально снижению количества аксонов в пучке или их повреждению.
Клиническое обследование: сбор жалоб и анамнеза, исследование соматического и неврологического статуса
Помимо фМРТ, изучение функционального состояния головного мозга у больных PC проводилось с помощью ПЭТ. Эти исследования также, в первую очередь, были связаны с изучением у больных PC нарушений психической сферы. В качестве радио фармпрепарата использовали 2-[18Р]Фтор-2-дезокси-В-глюкозу (ФДГ). ФДГ, проникая из сосудистого русла в межклеточное пространство и затем в клетки, повторяет начальный участок метаболического пути глюкозы. После фосфорилирования гексокиназой продукт реакции не вступает в цикл Кребса, а остается в клетках в течение исследования, позволяя измерить его концентрацию в ткани [Phelps М.Е. et al., 1979; Reivich М. et al., 1985]. Возможно измерение как абсолютной (выраженной в ммоль глюкозы/1 ООг ткани/мин), так и относительной (выраженной в процентах от среднего значения активности, накопленной в референтной зоне) скорости метаболизма глюкозы (СМГ). При измерении абсолютной СМГ показано ее общее снижение в сером веществе головного мозга больных PC, нарастающее по мере прогрессирования заболевания [Roelcke U. et al., 1997; Bakshi R. et al., 1998; Blinkenberg M. et al., 2000]. Bakshi R с соавт. 1998 оценивали не только абсолютные, но и относительные значения СМГ [Bakshi R. et al., 1998]. Оценка относительных значений позволяет более точно проводить межсубъектное сравнение регионарных изменений СМГ. Нормализация значений относительной СМГ проводилась на среднее значение активности, накопленной во всем мозге, и изолированно в слуховой коре, в связи с предположением авторов об отсутствии в ней патологических изменений у больных PC. Полученные результаты были сходны с результатами абсолютной оценки СМГ. Наиболее выраженное регионарное снижение СМГ отмечено билатерально в лобной коре, преимущественно в премоторной зоне, в височной и ассоциативной затылочной коре, а также в таламусе, гиппокампе и базальных ядрах [Blinkenberg М. et al., 1996; PaulesuE. et al.,1996].
При сопоставлении результатов ПЭТ и МРТ были получены противоречивые результаты. В исследовании Blinkenberg М. с соавт. выявлена положительная корреляция между общим снижением СМГ во всем мозге и объемом очагов, визуализируемых на МРТ [Blinkenberg М. et al., 1999]. Paulesu Е. с соавт. такой взаимосвязи не обнаружили [Paulesu Е. et al., 1996]. По мнению авторов это могло быть обусловлено отличием в методологических подходах, а также различным составом групп обследованных больных. При сопоставлении региональных изменений СМГ с данными МРТ Blinkenberg М. с соавт. обратили внимание на преобладающую локализацию ОД во фронтальных отделах головного мозга билатерально, в то время как количество ОД в мозжечке было незначительным. Зона регионального снижения СМГ в левой темпоро-окпипитальной области соответствовала очагам, тесно связанным с левым окципитальным рогом, наряду с наличием у больного правосторонней гомонимной гемианопсии [Blinkenberg М. et al., 1996]. Это позволило авторам высказать предположение о региональном поражении поверхности коры головного мозга в проекции наибольшего объема ОД, расположенных в белом веществе головного мозга [Blinkenberg М, et al., 1999].
При анализе взаимосвязи клинической картины заболевания с изменением СМГ больных PC основное внимание уделялось астеническому синдрому и когнитивным нарушениям. Оценивались внимание, кратковременная память, скорость сенсомоторных реакций, речь, зрительное восприятие и праксис. Снижение когнитивных нарушений коррелировало с общим снижением метаболизма глюкозы, особенно выражена была взаимосвязь между нарушениями памяти и билатеральным снижением СМГ в лобных долях, гиппокампе и таламусе [Paulesu Е. et al., 1996; Sun X. et al, 1998; Blinkenberg M et al., 1999].
При обследовании пациентов, страдающих астеническим синдромом [Roelcke U. et al., 1997], прямой взаимосвязи между тяжестью астении и общим уровнем СМГ обнаружено не было. В то же время наблюдалось регионарное снижение метаболизма глюкозы в лобных долях, преимущественно в премоторной и суплементарной моторных зонах, больше справа, в задних отделах теменной коры билатерально, надкраевой и угловой извилинах, медиальной затылочной коре, а также в базальных ганглиях. Наряду с этим были выявлены зоны повышения СМГ: червь мозжечка справа и передние отделы поясной извилины с двух сторон. Такие изменения СМГ обнаружены в группе больных с выраженным астеническим синдромом по сравнению с группой контроля и больными PC, не страдающими астеническим синдромом. Регионарное повышение уровня СМГ, по мнению авторов, вероятнее всего, носит компенсаторный характер, в связи с активным вовлечением этих областей в выполнение когнитивных заданий и тестов, требующих повышенного внимания [Decenty J. et al., 1990]. При проведении корреляционного анализа тяжести инвалидизации по шкале EDSS с результатами ФДГ ПЭТ значимых корреляций выявлено не было [Blinkenberg М. et al., 1999]. В связи с технической сложностью и высокой стоимостью исследования, а также широким распространением фМРТ, количество ПЭТ исследований больных PC ограничено. Однако не следует забывать, что, в отличие от фМРТ, проведение ПЭТ исследования возможно не
только пациентам, способным выполнять различные задания (легкая или умеренная инвалидизация), но и больным с тяжелыми двигательными и/или когнитивными нарушениями. Это связано с тем, что ПЭТ дает возможность оценить функциональное состояние серого вещества головного мозга не только при выполнении заданий (когнитивных или моторных, которые на определенном уровне инвалидизации становятся невыполнимыми), но и в состоянии покоя -изменения, выявляемые с помощью ПЭТ, носят стойкий характер и отражают перманентно существующие у пациента изменения регионарной функциональной активности мозга.
Межполушарные структурные и функциональные взаимосвязи в головном мозге и их нарушения при рассеянном склерозе
Деятельность ЦНС определяется функциональным состоянием и взаимодействием отдельных структур. Существующие в головном мозге взаимосвязи можно условно разделить на две категории: структурные, определяемые существующими волокнами, соединяющими различные регионы мозга, и функциональные, возникающие как при выполнении каких-либо действий, так и существующие в состоянии оперативного покоя. Структурные взаимосвязи позволяет визуализировать метод трактографии, функциональные — методы функциональной нейровизуализации (фМРТ и ПЭТ) [Colorado R.A., 2011].
Исследования последних лет показали, что для выполнения каких-либо действий необходима как активация, так и ингибирование отдельных нейрональных связей - феномен деактивации [Laurienti Р..Т. et al., 2002; Brandt Т. et al., 2003; Greicius M.D. et al., 2003; Amedi A. et al., 2005], в частности, моторной [Dettmers С. et al., 1995; Allison J.D. et al, 2000; Kudo, K., 2004]. Обнаружено, что в норме при выполнении моторных заданий наблюдается деактивация ипсилатеральной моторной коры, которая, по мнению Allison J.D. с соавт., происходит за счет межполушарного интибирования [Allison J.D. et al., 2000]. Другим возможным объяснением деактивации при выполнении двигательного задания может быть изменение нейро функциональных взаимосвязей, существующих при так называемой, дефолтной моде мозга (default mode of the brain) [Marchand W.R. et al., 2007]. Под дефолтной модой мозга понимают режим работы мозга в состоянии оперативного покоя, который характеризуется самоорганизующейся работой ряда функциональных нейроанатомических систем (дефолтной системы мозга, дорзальной системы внимания, сенсорных и моторной систем и т.д.) [Катаева Г.В. с соавт., 2013].
Сопоставление результатов морфометрического анализа структур головного мозга с возрастом и клиническими параметрами у больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой
Результаты проведенного дисперсионного анализа свидетельствуют о следующих фактах. Объем желудочков (внутренняя заместительная гидроцефалия) значимо увеличен уже при минимальных признаках нарушения всех функциональных систем, за исключением зрительной функции. Объем субарахноидальных пространств (наружная заместительная гидроцефалия) повышен при минимальных проявлениях стволовых, чувствительных и тазовых нарушений. При зрительных, пирамидных и мозжечковых нарушениях увеличение субарахноидальных пространств отмечено в группах при степени нарушений 2 и более баллов FS.
Объем белого вещества при развитии сенсорных и тазовых нарушений достоверно снижен уже в группах с минимальной дисфункцией (1 балл), в группах с пирамидными и стволовыми нарушениями - при 2 баллах по шкале FS и у больных с мозжечковыми нарушениями при умеренно выраженной дисфункции (3 балла). У больных с различной степенью зрительных нарушений (от 0 до 2 баллов) объем белого вещества значимо не различается.
Общий объем коры при тазовых нарушениях снижен уже при минимальной дисфункции (1 балл), при пирамидных и мозжечковых нарушениях при 2 баллах, а при сенсорных нарушениях - при 3 баллах по шкале FS. Значимого уменьшения объема у больных с различной тяжестью зрительных и стволовых нарушений (от О до 2 баллов) не выявлено. Более подробно взаимосвязь регионарной атрофии коры и тяжести нарушений по шкалам FS будет рассмотрена ниже.
У больных PC выявлены существенные изменения объемов подкоркового серого вещества.
Объем таламуса симметрично снижен при минимальных признаках (1 балл) развития зрительных, стволовых и тазовых нарушений. При сенсорных нарушениях снижение объема таламуса справа выявлено при минимальных признаках дисфункции (1 балл), слева - при 2-х баллах по шкале FS. При пирамидных и мозжечковых нарушениях выявлено симметричное снижение объема таламуса, которое наблюдается при дисфункции два и более балла по шкале FS.
Объем хвостатых ядер при различной выраженности зрительных, стволовых нарушений значимо не различается. При пирамидных, мозжечковых, чувствительных и тазовых нарушениях атрофия правого и левого ХЯ развивается не симметрично. При тазовых нарушениях объем левого ХЯ снижен уже при минимальных признаках (1 балл), правого - при 2-х баллах. При мозжечковых нарушениях: объем левого ХЯ снижен при дисфункции 2 и более балла, справа -достоверно не меняется. При сенсорных нарушениях в левом ХЯ отмечена атрофия при 2-х а в правом — при 3-х баллах по FS. Таким образом, атрофия левого ХЯ по сравнению с правым развивается при меньшей выраженности тазовых, мозжечковых и сенсорных расстройств. Обратная картина наблюдается при развитии пирамидных нарушений - атрофия правого ХЯ присутствует уже при минимальной дисфункции 1 балл, а левого - при 2-х баллах по шкале FS.
Объем скорлупы при всех нарушениях меняется симметрично и уже у пациентов с минимальными неврологическими нарушениями: при зрительных, стволовых, мозжечковых, сенсорных и тазовых дисфункциях при 1 балле по шкале FS, при пирамидных расстройствах - начиная с 2-х баллов FS.
Общий объем очагового поражения также в значительной мере определяет тяжесть неврологических нарушений по шкалам FS: при развитии стволовых, сенсорных и тазовых нарушений - начиная с 1 балла, зрительных, пирамидных и мозжечковых нарушений - с 2-х баллов.
Таким образом, появление и развитие очаговых неврологических симптомов при PC связано как с увеличением объема очагов демиелинизации, так и с нарастанием общей и регионарной атрофии. Наличие минимальных клинических признаков поражения функциональных систем, за исключением зрительных нарушений, сопровождается развитием общей атрофии, в первую очередь внутренней гидроцефалии и нейродегенеративными изменениями скорлупы и, в меньшей степени, таламуса. Минимальные тазовые нарушения сопровождаются значительно более выраженной общей и регионарной атрофией, чем другие очаговые симптомы (особенно - пирамидные и мозжечковые). Тем не менее, атрофия практически всех исследованных нами структур зарегистрирована при появлении и нарастании от группы к группе тех или иных нарушений функциональных систем. Полученные результаты, несмотря на сравнительный, а не динамический характер исследования, позволяют высказать предположение, что преобладание определенных неврологических нарушений в каждом индивидуальном случае, наряду с демиелинизирующим процессом, определяется выраженностью общей и последовательностью развития регионарной атрофии различных мозговых структур.
Результаты дисперсионного анализа регионарных изменений корости метаболизма глюкозы и неврологических нарушений по шкале FS в группе больных рассеянным склерозом
Общепринятое деление больных PC на группы согласно типам течения (КИС, РРРС, ВПРС, ПТТРС) и степени нетрудоспособности по шкале EDSS не отражает в полной мере индивидуальные особенности течения заболевания, в том числе, скорость нарастания инвалидизации.
В задачи настоящего исследования входило сопоставление клинических параметров PC, отражающих длительность, тяжесть и характер течения заболевания, с нейрорадиологическими параметрами разных модальностей для определения их взаимосвязи. Пациенты были сгруппированы по степени инвалидизации (легкая, средняя и тяжелая) и с учетом типа и длительности заболевания (КИС, РРРС меньше 2 лет, РРРС от 2 до 5 лет, РРРС от 5 до 10 лет, РРРС больше 10 лет, ВПРС). Полученные результаты показали, что такое деление позволяет учесть дополнительные характеристики клинической картины заболевания, например, скорость прогрессирования инвалидизации (отношение балла инвалидизации по шкале EDSS к длительности PC). Показано, что скорость развития инвалидизации значимо выше у больных с КИС, в то время как, у больных с длительностью заболевания РРРС больше 10 лет, не перешедшим в ВПРС (то есть, достаточно благоприятным течением), этот коэффициент минимален, хотя отличие от других групп и не достигает статистической значимости.
В настоящее время доказано, что атрофия головного мозга является наиболее специфическим маркером степени инвалидизации у пациентов с PC. Разработан целый ряд программных пакетов постпроцессинговой обработки МРТ изображений, позволяющих оценить изменения объемов мозговых структур. Тем не менее, до сих пор не существует общепринятого морфометрического стандарта, учитывающего все особенности PC. С этим, отчасти, связаны противоречивые результаты исследований, посвященных изучению патогенеза PC (в частности, вопросов соотношения воспаления, демиелинизации и нейродегенерации), выбору критериев эффективности лечения (так называемых биомаркеров, позволяющих объективно оценивать динамику нейродегенерации в процессе лечения) и индивидуальному подбору терапии, с учетом возможного прогноза заболевания.
Результаты проведенного исследования показали, что МРТ у больных PC целесообразно проводить по единому алгоритму, который позволяет определить не только характер и динамику очагового поражения (появление новых и/или очагов демиелинизации, накапливающих контрастное вещество), но и при последующей постпроцессинговой обработке рассчитать изменения объемов структур, атрофия которых максимально связана с прогрессированием инвалидизации. Для этих целей МРТ-исследование помимо стандартных последовательностей следует дополнить проведением ТІ-ВИ высокого разрешения (в режиме 3D с толщиной среза 1 мм), проводимом до введения контрастного препарата. Последующая морфометрическая оценка общей и регионарной атрофии головного мозга, может включать комплекс общедоступных программ. Для оценки общей атрофии целесообразно использовать программные пакеты Free Surfer и FSL, которые в нашем исследовании показали сопоставимые и очень близкие результаты. Для определения регионарных изменений объемов коры оптимально использовать Free Surfer, хвостатого тела и скорлупы - Free Surfer и FSL, общего объема та ламу сов - FSL. Следующим этапом постпроцессинговой обработки является автоматическое вычисление объема внутричерепного пространства (оптимально проводить на основании методики ABC), определение которого необходимо для межсубъектного сравнения (в частности с нормальным контролем), при котором используются относительные объемы мозговых структур, выраженные в процентах от внутричерепного пространства. Проведенное исследование показало, что качество результатов автоматической сегментации требует визуального контроля, который может осуществляться путем послойного наложения масок структур на исходные изображения в специализированной графической среде 3D Slicer.
Результаты корреляционного анализа полученных морфометрических данных и объема очагового демиелинизирующего поражения с клиническими параметрами PC показали прямую взаимосвязь выраженности общей атрофии, атрофии скорлупы, таламуса и объема очагов на Т2-ВИ с тяжестью инвалидизации и отдельных неврологических нарушений. Полученные данные позволяют предположить, что у больных PC общая атрофия головного мозга и регионарная атрофия скорлупы и таламуса развиваются параллельно на фоне увеличения объема очагов демиелинизации, а клиническими коррелятами данных изменений являются выраженность пирамидных, мозжечковых и стволовых нарушений. В противоположность этому, атрофия хвостатых ядер, мозжечка, белого вещества головного мозга не коррелирует с общей атрофией и объемом очагов демиелинизации. Следует учитывать возможность наличия нелинейной взаимосвязи морфометрических и клинических параметров, что может являться причиной противоречивых результатов исследований, рассматривающих только прямую или обратную взаимосвязь радиологических и клинических параметров.
Для изучения вероятного нелинейного характера взаимосвязи клинических проявлений заболевания и атрофических изменений головного мозга был проведен сравнительный и дисперсионный анализ этих показателей.
Выявлено, что у больных с минимальными нарушениями во всех функциональных системах (1 балл по шкалам FS) имеют место признаки общей и регионарной атрофии головного мозга. В первую очередь при всех нарушениях уменьшается объем скорлупы билатерально. Регионарная атрофия других подкорковых структур, коры и белого вещества менее выражена. Наряду с этим, степень атрофии существенно отличается при появлении первых признаков нарушений различных функциональных систем. Начальные проявления (1 балл по шкалам FS) пирамидной и мозжечковой недостаточности присутствуют уже при минимальной атрофии структур головного мозга, в то время как первые признаки тазовых нарушений развиваются на фоне значительно более выраженной атрофии. Например, объем скорлупы слева в группе больных с пирамидными нарушениями, равными 1 баллу по шкале FS, составляет 93,29%, а в группе с тазовыми нарушениями, равными 1 баллу по шкале FS, составляет 75,92% от нормы. Это может свидетельствовать о различном патогенезе и механизмах компенсации соответствующих неврологических нарушений. Может быть высказано предположение, что преобладание тех или иных неврологических нарушений в индивидуальной клинической картине PC, наряду с демиелинизирующим процессом, определяется последовательностью развития и выраженностью общей и регионарной атрофии.
При сопоставлении результатов дисперсионного анализа в группах пациентов с различной степенью инвалидизации, выявлено, что значимые атрофические изменения как глобальные, так и регионарные (скорлупа, таламус, отдельные регионы коры) достоверно отличаются от нормы при умеренной и выраженной инвалидизации (3.5 балла и выше). Выявлена определенная последовательность (от группы к группе) развития регионарной атрофии в зависимости от степени инвалидизации. При умеренной инвалидизации развивается атрофия скорлупы, таламуса и коры, отвечающей за планирование и подготовку к движению (ПБ 46, 9, 8, 6), билатерально, первичной моторной коры (ПБ 4) правого полушария и вторичной соматосенсорной области (ПБ 7), билатерально. В этой же группе больных отмечена атрофия вторичной ассоциативной зрительной коры и ПБ 37 (веретеновидная и часть язычковой извилины), которые, наряду с высшими мозговыми функциями, осуществляют анализ поступающей визуальной информации
