Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
1.1 . Этиопатогенез рассеянного склерозах в аспекте сенсибилизирующего воздействия окружающей среды 10
1.2. Расовая предрасположенность к рассеянному склерозу 12
1.3. Случаи семейного рассеянного склероза 14
1.4. Значение генов в генезе рассеянного склероза 17
1.5. Географическая предрасположенность 20
1.6. Экология как фактор риска развития рассеянного склероза 21
1.7. Инфекционная теория в этиологии рассеянного склероза 22
1.8. Эпидемиология рассеянного склероза.
1.8.1.Мировая статистика распространенности рассеянного склероза. 24
1.8.2. Эпидемиология рассеянного склероза в России 26
1.8.3. Диагностические критерии рассеянного склероза 30
1.8.4. Дизайн эпидемиологического исследования 41
1.8.5.Влияние миграции на рост заболеваемости рассеянным склерозом 49
1.8.6. Зональность распространения рассеянного склероза 51
1.8.7.Методика единого эпидемиологического исследования 54
СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика исследуемых групп 57
2.2. Клинико-демографические эпидемиологические исследования 58
2.3. Общеклинические обследования 62
2.4. Инструментальное исследование 63
2.5. Математическая обработка результатов. 63
Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В КРУПНОМ ИНДУСТРИАЛЬНОМ ЦЕНТРЕ - ГОРОДЕ ВОЛГОГРАДЕ
3.1. Заболеваемость и распространенность PC в городе 68
3.2.Факторы риска и развитие рассеянного склероза
3.2.1. Социальные и демографические факторы 69
3.2.2. Влияние цвета радужной оболочки глаз на вероятность заболевания 76
3.2.3. Возраст родителей как фактор риска развития рассеянного склероза 77
3.2.4. Наличие длительного контакта с вредными веществами и материалами 78
3.2.5. Наличие промышленных предприятий в районе проживания 81
3.2.6. Болезни родителей 83
3.2.7. Заболевания обследуемых 86
3.2.8. Вредные привычки 98
3.2.9. Влияние стрессового фактора на риск развития рассеянного склероза 99
3.2.10. Влияние питания на риск развития заболевания 99
Глава 4. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ
4.1. Характеристика клиники рассеянного склероза у обследуемых
больных 105
4.2. Зависимость особенностей клиники рассеянного склероза
от места проживания 107
4.3. Влияние инфекционных факторов риска на клиническое течение
рассеянного склероза 109
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 112
ВЫВОДЫ 121
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 122
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
- Этиопатогенез рассеянного склерозах в аспекте сенсибилизирующего воздействия окружающей среды
- Характеристика исследуемых групп
- Заболеваемость и распространенность PC в городе
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (PC) - это воспалительное демиелинизирующее
заболевание центральной нервной системы с хроническим
рецидивирующе-ремиттирующим течением, признаками
диссеминированного поражения головного и спинного мозга, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой, начинающееся в молодом возрасте (преимущественно в 18-45 лет) и рано приводящее к глубокой инвалидизации пациента.
Этиология этого заболевания до конца не известна. Наиболее приемлемой является мультифакторная теория. Согласно ей, для развития PC необходимы как внешние, так и внутренние факторы. К внутренним факторам относится генетическая предрасположенность. В настоящее время достоверно установлено, что риск развития PC ассоциируется с определенными антигенами HLA: HLA-A3, В7, DR2, DW2, DQ6 — для стран Европы и Северной Америки. Определенные ассоциации дебюта и вида течения заболевания выявлены с генами трансформирующих ростовых факторов (TGFpi и TGFJ33), рецепторов хемокинов CCR5 и Р -цепи рецептора интерлейкина-2 (23,38). Обсуждается связь генов а - и Р -цепей Т — клеточного рецептора, тяжелых цепей иммуноглобулинов, фактора некроза опухоли - а, основного белка миелина, компонентов комплемента (С2, СЗ, С4) с повышением риска развития PC и формированием клинических особенностей заболевания (27, 47).
К внешним факторам можно отнести влияние инфекционных агентов, в первую очередь вирусов EBV, herpes simplex VI, JC-вируса, ретровирусов, вирусов кори, краснухи и т.д. Не исключена роль особого
вида персистирующих ретровирусов (Perron Н et al., 1997). Вирусные инфекции имеют непосредственно цитопатическое действие, кроме того, могут существенно модулировать иммунные реакции, способствовать срыву толерантности к антигенам клеток мозга, что и ведет к развитию хронического воспалительного и аутоиммунного заболевания (Гусев Е.И. и соавт., 1997). Связь дебюта или обострения с перенесенной вирусной инфекцией зафиксирована при многих проводимых исследованиях. Это подтверждено и на экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита и идентификации вируса и противовирусных антител у больных PC. Так, например, PC - ассоциированный ретровирус (MSRV, MS-associated retrovirus) относится к группе онковирусов и не обнаружен ни у здоровых лиц, ни у больных с. другими неврологическими заболеваниями. Кроме того, выявлено влияние пищевых ингредиентов. Так, употребление большого количества животных жиров и белков в возрасте до 15 лет может способствовать развитию аутоиммунных реакций у лиц, предрасположенных к развитию PC (Гусев Е.И. и соавт., 1999). Влияет на заболеваемость PC и наличие экологического неблагополучия в возрасте до 15 лет у лиц, имеющих предрасположенность к PC (Lauer К., 1995). Особое место в патогенезе имеют хронический психотравмирующий фактор и характерный тип психоэмоционального реагирования, генетически обусловленного, которые повышают риск развития PC (Алексеева Т.Г. и соавт., 2000; Mohr DC et al., 2000).
В г. Волгограде ранее никогда не проводилась эпидемиология рассеянного склероза, не проводился регистр, не уделялось должного внимания необходимости патогенетической медикаментозной терапии данной категории больных. Для того чтобы можно было планировать медико-социальную помощь этим больным, как правило, молодого возраста, увеличивая период трудоспособности, необходимо иметь четкую картину о заболеваемости и распространенности данного заболевания и экзогенных факторов, влияющих на эти показатели.
Цель работы
Исследование эпидемиологических характеристик и изучение влияния внешних факторов на риск развития и особенности течения рассеянного склероза в г. Волгограде.
Задачи
Для реализации целей были выставлены следующие задачи:
Произвести оценку заболеваемости, распространенности и смертности PC в г. Волгограде за 1996 - 2000 гг.
Изучить особенности структуры популяции больных PC в сравнении с популяцией г. Волгограда.
Оценить клинические особенности течения PC в г. Волгограде.
Оценить влияние внешних факторов риска на развитие и течение PC.
Определить прогностическое влияние внешних факторов и их связи с особенностями течения PC в г. Волгограде.
Научная новизна исследования
Впервые в Волгограде проведено эпидемиологическое исследование с выполнением всех правил подбора больных рассеянным склерозом и контролей согласно методологии «случай - контроль» (Wolfson С, Granieri Е., Lauer К., 1997) и на основании анкеты, разработанной международной рабочей группой по изучению эпидемиологии PC при Норвежской академии наук и письменности, переведенной и дополненной на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 1997), позволяющей подробно исследовать влияние внешних факторов на риск развития и особенности течения PC.
В работе подробно было исследовано влияние различных внешних воздействий на риск развития PC у лиц русской национальности, проживающих в г. Волгограде. Проведено исследование по методу «случай
- контроль» с тщательным парным подбором больных и контролей. В результате работы рассчитаны показатели распространенности и заболеваемости рассеянным склерозом в г. Волгограде в период с 1996-го по 2000 г. Было выявлено влияние детских инфекций, особенностей питания в детском возрасте на риск развития PC. Доказана особая роль воздействия неблагоприятной экологической обстановки в возрасте 7 — 15 лет (особо опасной является проживание в зоне нефтеперерабатывающих и химических комбинатов, металлургических заводов). Кроме того выявлена ассоциация между влиянием внешних факторов и особенностями клинического течения PC.
Положения, выносимые на защиту
1. Проведенные эпидемиологические исследования в г. Волгограде за период 1996-го по 2000 г. выявили, что усредненные за пять лет исследования распространенность PC равнялась 31,9, заболеваемость 9,8; смертность - 1,8 на 100 000 населения. Это говорит о том, что г. Волгоград относится к средней зоне риска развития рассеянного склероза. В экологически неблагоприятных районах города -Красноармейском и Краснооктябрьском распространенность оказалась наиболее высокой (52,4 и 46,6).
2. Проживание в возрасте до 15 лет в экологически неблагоприятной зоне
повышает активность и тяжесть течения PC, и как было выяснено, в этих
районах проживает больший процент больных с прогрессирующим
течением PC, чем в экологически более чистом районе (Дзержинском).
Поэтому рассеянный склероз можно назвать болезнью цивилизации.
3. Наиболее важный период, влияющий на риск развития PC под
воздействием внешних факторов - возраст до 15 лет.
4. Наличие герпетической инфекции и частых тонзиллитов в анамнезе (в
возрасте до 7 - 15 лет) повышает тяжесть течения PC.
Среди больных PC в Волгограде больше, чем среди контролей, лиц с голубыми и зелеными глазами. Чаще при рождении возраст матерей был старше 30 лет. В детском возрасте у них чаще был хронический психоэмоциональный стресс.
Все полученные результаты помогают планировать как медикаментозное обеспечение этой категории больных, так и социальную помощь.
Практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили предположить, что рост заболеваемости и распространенности PC в г. Волгограде может быть связан с наличием высокой инфекционной заболеваемости в детском возрасте, наличием хронического психотравмирующего фактора в молодом возрасте и неблагоприятной экологической обстановкой в зоне проживания в возрасте до 15 лет. Выявленные путем проведения скриненгого анализа методом «случай - контроль», внешние факторы, влияющие на рост заболеваемости PC, дают возможность проведения профилактических мероприятий для семей с высоким риском развития этого заболевания. Кроме того, выявленная ассоциация между анамнестическими особенностями и видами течения рассеянного склероза дает возможность прогнозировать длительность и течение заболевания у определенного больного, возможность выработки тактики ведения и лечения этого пациента. А проведенный анализ распространенности и заболеваемости в г. Волгограде позволит лучше планировать объем необходимой медикаментозной помощи данной категории больных.
Апробация и внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации доложены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии л/ф ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Росздрава» от 6 сентября 2005 г. Полученные данные внедрены в работу неврологических отделений МУЗ КБ №4, МУЗ КБ №5 г. Волгограда; в практическую работу врачей неврологических стационаров и поликлиник, а также при планировании программы медико-социальной помощи больным при Департаменте здравоохранения города и в центре рассеянного склероза.
Этиопатогенез рассеянного склерозах в аспекте сенсибилизирующего воздействия окружающей среды
В последнее время отмечено увеличение частоты случаев рассеянного склероза (PC) во многих странах и в том числе в России. Среди основных причин этого — не только улучшение его диагностики и повышение качества эпидемиологических исследований, но и реальный рост заболеваемости (Абрамов В.В., 1996; Завалишин И.А. с соавт., 1995; 1997; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003; Bashir К., Whitaker J.N., 1999; WilsonM,2001).
Отсутствие этиотропной терапии и весьма скромные результаты воздействия на ведущие синдромы при рассеянном склерозе заставляют более пристально обратить внимание на разработку подходов, способствующих улучшению качества жизни при данном заболевании. Это становится еще более актуальным, если учесть, что PC поражает лиц в цветущем работоспособном и продуктивном возрасте (Шамова Т.М., Гордеев Я.Я., 2002). Разработаны и внедрены новые дорогостоящие методы патогенетического симптоматического лечения, позволяющие в определенной степени замедлить прогрессирование патологического процесса, компенсировать необратимые изменения (Compston A. et al., 1997; 1998; Goodkin D.E.,2000).
Все это повысило значимость эпидемиологических исследований, результаты которых не только имеют научно-практическую ценность, открывая новые направления исследований этиологии и патогенеза PC, но одновременно являются основой планирования медико-социальной помощи больным. Существенно расширились возможности ранней диагностики и поддерживающего лечения, что способствует увеличению продолжительности жизни больных и уменьшению среди них процента тяжелых инвалидов (Giovannoni G. et al., 1996; Li D.K. et al., 2001). Однако для максимально точной интерпретации данных различных авторов следует обсудить основные принципы проведения подобных описательных исследований.
Так как этиология PC до сих пор представляется достаточно неясной, есть надежда, что изучение вариабельности распространения болезни может выявить неизвестные причины ее развития, что и является основополагающим вопросом эпидемиологических исследований, прекрасно отраженным в работах Weinshenker et al. (1989): «Основной посылкой в эпидемиологических исследованиях служит предположение, что распространение болезни не является случайным, а отражает лежащие в ее основе причины» (Redmond I. Т., et al., 2001). Множество исследований посвящено изучению распространения PC в пространстве и времени (Заславский Л.Г., Федотенкова Е.А., 2001; Paty D.W. et al., 1988; WallaceCJ. et al., 1992; Leary S.M., et al., 1998; Petrov A. et al., 2000). И, несмотря на то, что по-прежнему не установлены какие-либо специфические агенты, уже получена логически последовательная информация.
PC является мультифакториальным заболеванием. Этиологические факторы условно делятся на две группы: 1) генетические; 2) внешние.
Предположение о роли генов в этиологии рассеянного склероза (PC) возникло в конце XIX в. и было связано с описанием семейных случаев, что в дальнейшем было признано одним из кардинальных эпидемиологических признаков заболевания. Eichorst впервые дал определение PC как «наследуемого трансмиссивного заболевания» (Ge Y. et al., 2000). И хотя маятник профессионального мнения о главных этиологических факторах с тех пор регулярно колеблется между эндогенным и экзогенным (Ebers G.C. et al., 1993; Leary S.M. et al., 1998; Filippi M. et al., 2001), мало кто в настоящее время сомневается в существенном влиянии гена или генов на восприимчивость к PC. Первое эпидемиологическое подтверждение этой гипотезы было получено в исследованиях, показавших различное распределение PC в разных этнических группах. Позднее изучение особенностей развития заболевания у родственников обеспечило большой вклад в понимание характера генетического эффекта. Последнее явилось катализатором приложения новых методов молекулярной генетики для идентификации и характеристики соответствующих генов.
Поэтому на сегодняшний день доказательства генетического вклада в этиологию PC могут быть разделены по своим источникам на эпидемиологические и молекулярно-генетические (Галанин И.В., 1998; Blinkeenberg М. et al., 1999; Соті G. et al, 1995; 2001). Даже при беглом знакомстве с географическим распределением болезни бросается в глаза, что все области с наиболее высокой распространенностью PC соответствуют местам проживания или конечным точкам эмиграции северных европейцев. Происхождение этого феномена может иметь отношение к событиям более чем двухвековой давности, когда население североатлантических островов с высокой распространенностью PC формировалось из иммигрантов с западного побережья Норвегии (викингов), что привело к высокой концентрации нордических генов во многих популяциях Северной Европы. Дальнейшая диссеминация северных европейцев и их генов происходила в XIX в. и состояла в многочисленной эмиграции, особенно с Британских островов в Северную Америку, Южную Африку, Австралию и Индийский субконтинент (Власов Я.В., 2003; Benedikz J.E. et al., 1994; Boiko A.N. et al., 1994; 1995).
Характеристика исследуемых групп
В основу настоящей работы положен сравнительный анализ результатов комплексного неврологического, нейропсихологического, нейрофизиологического обследования 178 больных с достоверным диагнозом «рассеянный склероз», отвечающим диагностическим критериям С. Poser (1983). И 178 человек контрольной группы соответствующего возраста и пола, проживающих в тех же районах города, где и исследуемые больные рассеянным склерозом.
У 164 больных диагноз верифицирован на МРТ по диагностическим критериям МакДональда (I.MacDonald et al. 2001). Только 14 больных имеют диагноз, выставленный только клинически (в связи с тяжестью и длительностью заболевания).
Исследование проводилось в г. Волгограде с численностью населения 1.030 900 чел. Из них взрослого населения - 814 100. Для более детального исследования были взяты 3 крупных района города общей численностью населения 520 800 человек. Из них 107 900 детей. Итого для исследования взята популяция численностью 412 900 человек. Больных рассеянным склерозом в городе на 2000 г. насчитывалось 305 чел.
Каждый из обследуемых районов имеет свою определенную экологическую характеристику. Два района - Красноармейский и Краснооктябрьский - промышленные. Причем в Красноармейском районе имеются 2 самых крупных в Нижнеповолжском регионе завода: химический комбинат «Каустик», Нижневолжский нефтеперерабатывающий завод компании «Лукойл». В Краснооктябрьском районе крупные металлургические заводы «Красный Октябрь» и «Баррикады». Дзержинский район — район новостройки с пищевыми комбинатами: мясокомбинат, хлебокомбинат, молокозавод.
. Клинико - демографические эпидемиологические исследования
Для выявления больных PC проанализированы амбулаторные карты больных, обращающихся в медицинские учреждения с жалобами, сходными с таковыми при рассеянном склерозе, проведены по домовые обходы больных в зонах исследования, анализ историй болезней больных, госпитализированных в неврологические и офтальмологические отделения городских и ведомственных больниц в период с 1996-го по 2000г., журналов диспансерного учета больных PC, при не уточненном диагнозе проведены МРТ обследования больных. Кроме того, проанализированы журналы МСЭК и журналы учета выдачи свидетельств о смерти в районных отделах ЗАГСа.
Группа обследуемых из 178 больных PC и 178 человек контролей включала: 131 (73,6%) женщину и 47 (26,4%) мужчин в возрасте от 15 до 54 лет — больных PC, и 131 (73,6%) женщину и 47 (26,4%) мужчин группы контроля. Средний возраст больных PC составил 38,31 + 1,37 года. Средний возраст контролей - 36,5 + 1,37 лет.
Заболеваемость и распространенность PC в городе
Исследование проводилось в г. Волгограде с численностью населения 1 030 900 человек. Из них взрослого населения - 814 100 человек. Больных рассеянным склерозом по городу на 2000 год насчитывалось 305 человек.
Для более детального исследования были взяты 3 крупных района города, каждый из которых имеет свою определенную экологическую характеристику. Два района промышленные, один район - новостройки. Для более детального выяснения сложившейся ситуации с PC в г.Волгограде, были проведены подомовые обходы для выявления больных, анализ медицинской документации всех лечебно-диагностических учреждений взятых трех районов города, районных МСЭК, отделений ЗАГС и отделов соц. службы данных районов.
Основными показателями эпидемиологического состояния PC являются распространенность, заболеваемость, инвалидность и смертность. После проведенных исследований выявлена следующая картина основных показателей PC в г. Волгограде усредненно за пятилетний период:
Распространенность PC в среднем по городу за период исследования с 1996-го по 2000 г. усредненно равнялась 31,9 на 100 000 населения. По районам, где проводилось клинико-эпидемиологическое исследование: Красноармейский - 52,4; Краснооктябрьский - 46,4;Дзержинский - 32,9 на 100 000 населения.
Заболеваемость PC в среднем по городу за период с 1996-го по 2000г. составляла 9,8 на 100 000 населения. По районам города: Красноармейский- 12,4; Краснооктябрьский- 14,4; Дзержинский - 13,2 на 100 000 населения. Смертность от PC в среднем по городу за пятилетний период с 1996 по 2000 г. усредненно составила 1,8 на 100 000 населения.
