Введение к работе
Актуальность исследования. Настоящая-работа представляет клиипко-" биохимическое исследование рассеянного склероза (PC), актуальность которого определяется быстрым ростом и достаточно широким распространением заболевания [И.А. Завалишин с соавт., 2001; H.J. Baucer, 1987]. В настоящее время в мире насчитывается около 2,5 миллионов больных PC, в том числе в России -не менее 150 тыс. человек [И.А. Завалишин, А.В. Переседова, 2001]. Фундаментальные исследования в области нейробиохимии, молекулярной биологии, генетики и иммунологии позволили достигнуть значительного прогресса в понимании механизмов развития PC. На сегодняшний день доказано, что PC является мультифакторным аутоиммунным заболеванием [А.Н. Бойко, 1995; Т.Л. Демина, Е.И. Гусев, 1997; И.А. Завалишин с соавт., 1996; М. Storch, 1997; C.S. Raine, 1991], хотя до сих пор не решен вопрос о первичности поражения нервной и иммунной систем [В.П. Бархатова с соавт., 2001; М. Storch, 1997]. С одной стороны, эти системы имеют высокую степень автономности, а с другой - характеризуются тесными и сложными двусторонними взаимодействиями, в основе которых находятся биохимические процессы [В.П. Бархатова с соавт.,1998, 2001]. Установлено, что при PC имеет место патология нейрональной трансмиссии, обусловленная, главным образом, глутаматом и его иейроакгив-ными метаболитами, с развитием эксайтотоксических механизмов повреждения пейрональных структур, реакций окислительного стресса, индукцией активаторов патологического апоптоза и клеточной гибели [И.А. Завалишин, 1996; М.Н. Захарова, 1997; P. Dowling, 1997]. Возможно, что эти процессы, участвуя в разрушении миелина и аксональной дегенерации [M.F. Beal, 1996], способствуют прогрессированию демиелинизирующего процесса, определяют тип течения болезни и формирование неврологического дефицита. Комплексное исследование метаболических превращений глутамата при рассеянном склерозе позволит расширить представления о патогенезе, улучшить диагностику заболевания, особенно на ранних стадиях его развития, а также обосновать патогенетические принципы комплексной нейрометаболической терапии.
Целью настоящей работы явилось изучение патогенетической и клинической значимости метаболических превращений возбуждающего нейротрансмитгера глутамата в сыворотке крови больных рассеянным склерозом.
Для ее достижения поставлены следующие основные задачи:
-
Исследовать содержание аминокислот - глутаминовой кислоты, ГАМК и глутамина в сыворотке крови больных PC.
-
Изучить активность ферментов путей метаболизма глутамата — глутамат-дегидрогеназы, глутаматдекарбоксилазы и глутаминсинтетазы в сыворотке крови больных PC.
-
Дать анализ клинико-биохимических взаимоотношений изученных показателей со стадией, клинической формой, типом течения и другими характеристиками демиелинизирующего заболевания.
-
Представить патогенетическое обоснование нейрометаболической терапии рассеянного склероза.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное исследование содержания нейротрансмиттерных аминокислот и активности ферментов цикла глутаминовой кислоты в сыворотке крови больных PC, способствующее получению более полной информации о метаболических изменениях, происходящих при развитии демиелинизирующего процесса. Выявлены существенные изменения обмена глутамата в виде повышения уровня глутамина и снижения концентрации ГАМК, а также снижения активности ферментов -глутаматдегидрогеназы и глутаматдекарбоксилазы в сыворотке крови больных PC. Установлено, что характер биохимических нарушений коррелирует со стадией PC, типом течения патологического процесса и степенью выраженности неврологического дефицита. Нарушения обмена глутамата отмечаются уже в дебюте заболевания и остаются неизменными на всем протяжении болезни, в том числе, и в стадии ремиссии.
Практическая значимость работы. Выявлены существенные изменения метаболизма возбуждающего нейротрансмитгера глутамата в сыворотке крови больных PC уже на ранних этапах заболевания. Показано, что характер этих
изменений обусловлен стадией, клинической формой и продолжительностью
рассеянного склероза. Констатация характера нарушения метаболизма гдутама-
.та способствует более объективной оценке тяжести заболевания и может оказаться полезной в прогнозировании типа его течения. Результаты настоящего комплексного исследования обосновывают целесообразность включения в терапевтический комплекс больных PC препаратов, обладающих антиоксидант-ным, антиапоптотическим и нейротрофическим действиями, позитивно влияющих на основополагающие звенья патобиохимических нарушений п развитии демиелинизирутощего заболевания.
Внедрение результатов. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. Основные положения диссертации внедрены в практическую работу клиники неврологии Пермской областной клинической больницы и неврологического отделения клинической МСЧ №4 г. Перми. Теоретические положения работы используются в лекционных курсах и практических занятиях, проводимых на кафедре неврологии лечебного факультета ГОУ ВІЮ "ІІГМА Минздрава России" со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами, и кафедре неврологии факультета постдипломного образования ГОУ ВПО "ПГМА Минздрава России".
Положения, выносимые на защиту:
-
Нарушения обмена возбуждающего нейротрансмиттера глутамата являются одним из основных звеньев патогенеза демиелинизирующего процесса при PC.
-
У больных PC наблюдаются разнонаправленные изменения содержания нейроактивньгх аминокислот в сыворотке крови - глутамина и у-аминомас-ляной кислоты, а также ферментов цикла глутамата - глутаматдегидроге-назы и глутаматдекарбоксилазы, глубина которых сопряжена с тяжестью заболевания и является маркером клинической формы, характера течения и прогрессирования демиелинизирующего процесса.
-
Патогенетически обосновано использование препаратов нейрометаболи-ческой направленности в комплексе лечебных мероприятий PC.
Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография содержит 117 работ отечественных и 168 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 рисунками, 17 таблицами и 12 клиническими наблюдениями.
Апробация. Основные положения диссертации отражены в докладах на заседаниях неврологической секции в рамках научной сессии ГОУ ВПО ТЕГМА МЗ РФ" (2000, 2001); научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья - 2000» (Пермь, 2000); Пятой областной научно-практической конференции «Молодые ученые 2000 - Пермскому здравоохранению» (2000); областной научно-практической конференции «Молодые ученые Западного Урала - здравоохранению 2002» (Пермь, 2002); научно-практической конференции неврологов (Пермь, 2002); совместном заседании кафедр неврологии лечебного и педиатрического факультетов, кафедры неврологии постдапломного образования ГОУ ВПО "ПГМА МЗ РФ" (2002).
Исследование выполнялось на базе кафедры и клиники неврологии (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор А.А. Шутов) ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия МЗ РФ" (ректор - академик РАЕН, профессор В.А. Черкасов) и лаборатории биохимии развития микроорганизмов (заведующий лабораторией - кандидат медицинских наук, доцент В.П. Коробов) Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (директор - академик РАН, профессор В.А. Черешнев).
