Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 10-33
Глава II Материалы и методы исследования 34-46
II 1 Общая характеристика больных 34-37
II2 Магнитно-резонансно-томографические исследования 37-45
II 3 Статистическая обработка данных 45-46
Глава III Результаты магнитно-резонансно-томографического исследования головного мозга 47-92
III 1 Характеристика очагового поражения головного мозга 47-71
III 2 Характеристика состояния ликворной системы головного мозга 72-92
Глава IV Обсуждение результатов 93-108
Выводы 108-109
Список литературы 110-123
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема рассеянного склероза (PC) остается одной из актуальных в современной неврологии, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития демиелинизирующего процесса и разработке новых терапевтических подходов при данном заболевании. В последние годы большое внимание уделяется не только изучению иммунологических и биохимических нарушений, приводящих к обострению болезни, но также и причин формирования ремиссий, а также сопоставлению патогенетических особенностей различных вариантов течения PC: ремитирующего и прогредиентного.
В настоящее время единым является представление о рассеянном склерозе как мультифакториальном заболевании. Считается, что развитие PC обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [Завалишин И.А. и др., 2000; Bernard С.С., Kelerode R.N., 1992; Kesselring J.,LassmannH., 1997].
Патогенез PC включает последовательно развивающийся каскад иммунопатологических и патохимических реакций, в результате которого на начальных этапах происходит специфическое распознавание антигенов миелина аутореактивными Т-клетками и антителами с последующим вовлечением макрофагов и глиальных клеток, особенно микроглии, и активацией фагоцитоза, что приводит к избирательной очаговой деструкции миелина волокон белого вещества центральной нервной системы, являющейся кардинальным признаком демиелинизирующего процесса (Завалишин И.А. и др., 2000; Hohlfeld R., 1997). Для объективной прижизненной оценки и характеристики патологического процесса при PC в последние годы огромное значение приобрели методы нейровизуализации, особенно магнитно-резонансная томография (МРТ) [Верещагин Н.В. идр., 1986; Гусев Е.И. и др., 1997; MillerD., McDonald W., 1994; PatyD., Moore G., 1997]. В настоящее время рядом авторов предложены четкие нейровизуализационные критерии диагностики PC, при этом в клинической практике наибольшее распространение нашли критерии F.S.Fazekas и соавт. (1988), обеспечивающие высокую чувствительность и специфичность метода [Offenbacher Н. и соавт., 1993].
Однако МРТ и другие магнитно-резонансные методики, наряду с огромной практической значимостью для диагностики PC, имеют теоретическое и прогностическое значение. Так, МРТ с контрастным усилением позволяет оценить степень активности патологического процесса и нарушение проницаемости ГЭБ.
МРТ-мониторинг, с одной стороны, отражает эволюцию демиелинизирующего процесса от момента возникновения очага демиелинизации до его уменьшения или даже полного исчезновения, что объясняется уменьшением выраженности воспалительных реакций и, в меньшей степени, возможностью ремиелинизации, а с другой, также служит методом оценки эффективности проводимой при PC терапии.
В последние годы значительный интерес представляет также сопоставление данных МРТ при различных вариантах течения заболевания. Так, например, при первично- по сравнению с вторично-прогредиентным PC отмечено меньшее количество и меньшие размеры очагов демиелинизации (Thompson A.J. et al., 1990; Stevenson V.L. et al., 1999). Аналогичные изменения, а именно большее количесіво очагов демиелинизации в режиме Т2 и более выраженная атрофия при вторично-прогрессирующем PC, показаны и при МРТ спинного мозга (Bashir К., Whitaker J.N., 1999; Stevenson V.L. et al., 1999). Кроме этого, первично-прогрессирующее течение заболевания характеризуется менее выраженными признаками активности патологического процесса (Thompson A.J. et al., 1991).
Однако, помимо очагового поражения ЦНС в последние годы при PC большое внимание уделяется также изучению атрофии головного и спинного мозга, которая рассматривается как потенциальный маркер прогрессирования заболевания, при этом атрофия головного мозга отмечается как при ремиттирующем, так и при прогредиентном течении PC (Filippi М. et al., 2000; Rudick R.A. et al., 2000; Ge Y. et al., 200І)
В настоящее время имеются лишь единичные публикации по сопоставлению выраженности атрофических процессов в зависимости от варианта течения. Так, например, показано, что при сопоставлении размеров желудочков при первично-прогрессирующем и ремиттирующем PC исходные показатели больше при первично-прогрессирующем течении, однако при динамическом исследовании через 6 месяцев увеличение размеров ликворной системы было более выражено при ремиттирующем PC (Redmond I.T. et al., 2000). Кроме этого, показано, что выраженность атрофии спинного мозга при вторично-прогрессирующем PC более выражена, чем при первично-прогредиентном течении заболевания (Stevenson V.L. et al, 1999).
Проводятся также попытки сопоставить степень атрофических процессов со степенью неврологического дефицита, при этом если для ремиттирующего течения корреляция не отмечена, то для вторично-прогредиентного PC выявлена негативная связь между атрофией головного мозга и баллом по шкале EDSS (Ge Y et al, 2000)
Таким образом, сопоставление МРТ-данных при различных вариантах течения PC, а также определение роли многоочагового поражения и атрофии вещества головного мозга в развитии неврологических нарушений при PC представлялось важным и актуальным, что и определило цель и задачи настоящего исследования Цель и задачи работы
Целью настоящей работы явилось комплексное клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование очагового поражения белого вещества и состояния ликвориой системы головного мозга при различных вариантах течения рассеянного склероза.
Задачи работы:
1. Провести анализ очагового поражения вещества головного мозга у больных рассеянным склерозом, включающий оценку количества и объема очагов демиелинизации, а также их локализации.
2. Изучить состояние ликвориой системы головного мозга (объем желудочковой системы и субарахноидалького пространства, соотношение объема ликворного и ннтракраниального пространств) у больных рассеянным склерозом.
3. Провести корреляции результатов оценки очагового поражения и состояния ликвориой системы головного мозга у больных PC с характером течения патологического процесса.
4. На основании полученных данных уточнить патогенетические механизмы рассеянного склероза, а также обосновать подходы к возможной коррегирующей терапии.
Научная новизна работы
Впервые проведено комплексное клинико-магяитно-резонансно- томографическое исследование очагового поражения и изменения состояния ликворной системы головного мозга при различных вариантах течения PC. Установлена различная степень выраженности и отличия локализации многоочагового демиелизирующего процесса и атрофии головного мозга в зависимости от варианта течения PC, что отражает гетерогенность патологического процесса.
Выявлена региональная взаимосвязь атрофических процессов в ЦНС и очагового поражения белого вещества головного мозга: увеличение объема желудочков головного мозга при ремиттирующем PC сопряжено с большим количеством перивентрикулярных очагов; расширение желудочковой системы и субарахноидального пространства при вторично-прогрессирующем PC сочетается с выраженным многоочаговым поражением глубоких, первентрикулярных и субкортикальных отделов белого вещества полушарий головного мозга.
Теоретическое значение работы Полученные данные отражают гетерогенность вариантов течения PC, о чем свидетельствуют различная степень выраженности многоочаговой демиелинизацни и атрофии вещества головного мозга (максимальная - при вторично-прогрессирующем PC, минимальная - при первично-прогрессирующем PC), а также большая активность воспалительных реакций при ремиттирующем и вторично-прогредиентном течении болезни.
Патогенетические особенности различного клинического течения PC подтверждаются также выявленными отличиями преимущественной локализации очагов демиелинизацни в зависимости от глубины поражения белого вещества полушарий головного мозга: в перивентрикулярных отделах - при ремиттирующем PC; в субкортикальных отделах - при первично-прогредиентном PC, в глубоких, перивентрикулярных и субкортикальных отделах белого вещества полушарий головного мозга - при вторично-прогрессирующем PC.
Практическое значение работы
Использование методики волюмометрии в установленном алгоритме является важной и необходимой составляющей оценки данных МРТ (объем очагов демиелинизации, ликворного пространства и т.д.).
Результаты работы позволяют:
1). Определить характер и степень выраженности патологического процесса при PC и его динамику.
2). С учетом клинических данных оценить прогноз заболевания.
3). С большой точностью проводить дифференциальную диагностику PC с другими заболеваниями.
Внедрение результатов в практику Результаты настоящего исследования используются в практике врачей-неврологов и рентгенологов отделений НИИ неврологии РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В патогенезе рассеянного склероза помимо очаговой деструкции миелина участвуют атрофические процессы центральной нервной системы.
2. Варианты клинического течения рассеянного склероза отражают гетерогенность патологического процесса, характеризующуюся различиями в степени выраженности и локализации очагового поражения, а также атрофии вещества головного мозга. 3. Развитие диффузных атрофических процессов центральной нервной системы при рассеянном склерозе сопряжено с очаговым поражением белого вещества головного мозга.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов клинического и магнитно-резонансно-томографического исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель содержит 127 источников: 8 отечественных и 119 зарубежных.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 работы, 1 - в печати
Материалы и методы исследования
Проблема рассеянного склероза (PC) остается одной из актуальных в современной неврологии, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития демиелинизирующего процесса и разработке новых терапевтических подходов при данном заболевании. В последние годы большое внимание уделяется не только изучению иммунологических и биохимических нарушений, приводящих к обострению болезни, но также и причин формирования ремиссий, а также сопоставлению патогенетических особенностей различных вариантов течения PC: ремиттирующего и прогреднентного.
В настоящее время единым является представление о рассеянном склерозе как мультифакториальном заболевании. Считается, что развитие PC обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [Завалишин И.А. и др., 2000; Bernard С.С., Kelerode R.N., 1992; Kesselring J., Lassmann H., 1997].
Патогенез PC включает последовательно развивающийся каскад иммунопатологических и патохимических реакций, одним из начальных событий которого является активация анэргичных, неактивных С04+Т-клеток вне центральной нервной системы за счет как специфических, так и неспецифических механизмов. К первым относятся молекулярная мимикрия, двойственная экспрессия Т-клеточного рецептора, а также стимуляция Т-клеток суперантигеном. Локальная высокая концентрация цитокинов, секретируемых в ходе воспалительных реакций, изменение экспрессии антигенов и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) считаются неспецифическими механизмами [Hohlfeld R., 1997].
За счет увеличения экспрессии молекул адгезии аутореактивные Т-клетки проникают через ГЭБ в центральную нервную систему (ЦНС), при этом выход клетки из просвета сосудов осуществляется в несколько этапов, каждый из которых регулируется определенным типом молекул [Butcher Е.С., Picker L.J., 1996; HohlfeldR., 1997].
Для дальнейшего развития патологического процесса в ЦНС необходимо образование тримолекулярного комплекса, включающего соответствующий рецептор активированной Т-клетки и аутоантиген, связанный с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках, в качестве которых выступают макрофаги и клетки глии, главным образом, микроглия.
Проникшие в нервную систему аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглиоциты секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-у, фактор некроза опухоли-а, лимфотоксин и др.), которые в свою очередь еще в большей степени индуцируют и поддерживают воспи,. .тельные реакции и усиливают нарушения проницаемости ГЭБ. Однако помимо активации клеточного звена в патогенез PC вовлекается и гуморальное звено иммунитета, при этом считается, что антитела против поверхностных антигенов миелина и олигодендроглиоцитов необходимы для развития демиелинизации [Lassmann Н , Vass К , 1995].
После связывания с антигенами демиелинизирующие антитела активируют систему комплемента и привлекают в очаг макрофаги/микроглию [Brosnan С F., Raine CS, 1996]. При этом последние, продуцируя активные метаболиты кислорода, инициируют реакции окислительного стресса - общего механизма повреждения нервной системы при ее различных заболеваниях. На более поздних этапах патологического процесса активируются неспецифические механизмы: фагоцитоз поврежденных структур и пролиферация глиальных элементов
Общая характеристика больных
В настоящей работе представлены результаты магнитно-резонансно-томографического исследования 47 больных с достоверным диагнозом рассеянного склероза, согласно критериям C.M.Poser и соавт. (1983). При оценке МР-картины поражения головного мозга при различных вариантах течения заболевания анализировалось очаговое поражение белого вещества головного мозга (количество, объем, локализация очагов демиелинизацни), степень активности патологического процесса (наличие сливных очагов и очагов с перифокальным отеком), а также выраженность атрофических процессов (объем субарахноидального пространства и желудочков головного мозга).
Клиническое обследование больных проводилось в нейроинфекционном отделении НИИ неврологии РАМН (директор - академик РАМН Н В.Верещагин) У всех больных детально изучалась клиническая картина заболевания с использованием данных анамнеза, неврологического и соматического статуса, биохимических и иммунологических исследований, а также результатов нейроофтальмологического, отоневрологического и электрофиз юлогических исследований
Всего нами было обследовано 450 больных с достоверным диагнозом рассеянного склероза, согласно критериям С М.Poser и соавт. (1983), из которых с помощью случайной выборки было отобрано 47 больных, разделенных на три группы в зависимости от варианта течения заболевания. Ремиттирующее течение диагностировано у 17 человек (36%), находившихся как в стадии ремиссии. Вторично-прогредиентный PC, при котором первоначальное чередование обострений и ремиссий сменялось постепенным прогрессированием с редкими выраженными обострениями и небольшими ремиссиями, периодами стабилизации или без них, выявлен у 15 человек (32%).
Первично-прогредиентное течение болезни, характеризующееся прогрессированием симптоматики с самого начала заболевания с редкими периодами стабилизации или временным минимальным улучшением (Lublin F.D., Reingold S.C., 1996), также отмечено у 15 человек (32%).
При оценке клинической картины была использована шкала оценки состояния функциональных систем J.F.Kurtzke (Neurological assessment Kurtzke functional systems) (1970), позволяющая оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 8 разделам (симптомы поражения пирамидного тракта, мозжечка, ствола мозга, зрительных нервов, нарушений чувствительности, функций тазовых органов, изменения интеллекта и другая симптоматика). Суммарная оценка неврологического дефицита проводилась по расширенной шкале инвалидизации (Neurological assessment Kurtzke expanded disability status scale, EDSS).
Характеристика очагового поражения головного мозга
В результате проведенного МРТ-исследования при оценке очагового поражения головного мозга в зависимости от течения PC установлено статистически достоверное большее общее количество очагов демиелинизации (Me [LQ; UOJ) при вторично-прогредиентном (65 [61; 70]) по сравнению с ремиттирующим (42 [27; 53]) и первично-прогрессирующим PC (29 [27; 33]) (рис. 6).
Выявленные отличия отражают различную степень активности демиелинизирующего процесса в зависимости от течения PC: максимальную - при вторично-прогрессирующем, минимальную - при первично-прогредиентном PC; ремиттирующий вариант занимает промежуточное положение.
Также анализировался общий объем очагового поражения головного мозга, при этом достоверный больший объем очагов демиелинизации выявлен при вторично- по сравнению с первично-прогредиентным PC (табл. 5).
Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, также отмечающих большее количество и объем очагов демиелинизации при вторично-прогрессирующем PC по сравнению с другими вариантами течения болезни (доброкачественным, ремиттирующим, первично-прогредиентным) (Koopmans R A et al., 1989; Thompson A.J. et a!.. 1990, Fihppi M. et al., 1995, Stevenson V.L. et al., 1999).
При анализе локализации очагового поражения головного мозга в зависимости от варианта течения PC отмечено, что количество очагов демиелинизации в супратенториальных структурах (полушария головного мозга, мозолистое тело) достоверно больше при вторично-прогредиетном по сравнению с ремиттирующим и первично-прогрессирующим PC (табл. 6).
В то же время достоверных отличий между количеством очагов в субтенториальных структурах головного мозга (ствол мозга, мозжечок) в зависимости от варианта течения PC не отмечено (табл. 7).
Таблица 7. Количество очагов демнелинизации в субтенториальных структурах головного мозга в зависимости от варианта течения PC (Me [LQ; UQ])
Вариант течения PC Ствол головного мозга Мозжечок
1. Ремиттирующий 3[1;4,5] 3[2;4]
2. Первично-прогредиентный 2[1;3] 2[0;4]
3. Вторично-прогредиентный 2[1;3] 2[1;3]
Аналогичное соотношение отмечено и при оценке объема очагов демнелинизации в зависимости от их локализации: больший объем очагового поражения головного мозга в целом при вторично- по сравнению с первично-прогрессирующим PC связан с большим объемом супратенториальных очагов (в полушариях головного мозга и мозолистом теле), тогда как отличий объема субтенториальных очагов в зависимости от варианта течения болезни не отмечено (табл. 8,9).
