Введение к работе
Актуальность исследования
Согласно экспертным данным ВОЗ, в последние годы отмечается неуклонный рост числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга (Mackay J. et al, 2004). Вследствие высокой смертности, стойкой инвалидизации, снижения качества жизни пациентов и высоких экономических затрат, цереброваскулярные болезни представляют важную не только медицинскую, но и социальную проблему (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Скворцова В.И., 2006, 2008, 2011; Суслина З.А.2002, 2006; Федин А.И., 2004, 2009). Среди цереброваскулярных болезней большой удельный вес имеют их хронические формы, в том числе и хроническая ишемия головного мозга (ХИМ). ХИМ является значимой медико-социальной проблемой, которая в ближайшие годы станет еще более актуальной в связи с «постарением» населения и увеличением в популяции доли лиц с факторами риска инсульта (Гехт А.Б., 2005; Камчатнов П.Р. с соавт., 2008). По мере развития ХИМ происходит нарастание расстройств высших мозговых функций, существенно снижающих качество жизни и адаптацию пациентов (Яхно Н.Н., 2004, 2006; Федин А.И., 2005, 2007; Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2012; Cappa S.F., 2008). Патогенез поражения церебральных структур при хронических сосудистых поражениях головного мозга, независимо от этиологии, всегда однотипен и заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных, с одной стороны, снижением уровня кислорода артериальной крови (гипоксемией) и воздействием интермедиатов восстановления молекулярного кислорода – активных форм кислорода (оксидативным стрессом), с другой стороны (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2000; Федин А.И., 2002; Суслина З.А., Румянцева С.А., 2005). В настоящее время углубленное изучение роли оксидантов в повреждении мозга дает основание считать ключевым направлением исследование нитрозивного стресса, выражающегося в изменении метаболизма оксида азота.
Оксид азота (NO) - свободный радикал, является одним из важнейших биологических медиаторов многих физиологических и патологических процессов в большинстве систем организма, играющим ведущую роль, как в функциональной активности, так и цитотоксичности ЦНС (Dawson V.L. et al , 1995, 1996; Сосунов A.A., 2000; McCleverty J.А., 2003). Выявлено, что в эксперименте при острой ишемии головного мозга увеличивается генерация NO (Mishra O.P. et al., 2000, 2004). При этом NO отводят как повреждающую, (Castillio J. et al., 2000; Mishra O.P. et al., 2000, 2004), так и адаптационную роль (Wang P.G. et al., 2002). При гипоксии NO может приводить к вазодилатации и улучшению кровоснабжения, а при реперфузии возможен его повреждающий эффект. Таким образом проявляется двойственность эффектов NO (Kuang P., et al., 1996; Гомазков О.А. 2003; Малахов и др. 2011). В последнее время пристальное внимание уделяется коморбидным гипоксическим состояниям, в том числе, ассоциации ишемии мозга и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (Donaldson G.C. et al., 2010). Реализация тех или иных эффектов NO, зависит от различных факторов и, в первую очередь, от его метаболизма. Однако, метаболизм NO при ХИМ, а также при сопутствующих заболеваниях и коморбидных состояниях практически не изучен.
Цель работы
Изучение метаболизма оксида азота при хронической ишемии головного мозга.
Задачи исследования
-
Исследование клинического, неврологического и нейропсихологического статуса пациентов с ХИМ на различных стадиях.
-
Изучение метаболизма NO по динамике его основных стабильных метаболитов в сыворотке крови на различных стадиях ХИМ в сравнении с контролем.
-
Анализ динамики метаболитов NO при ХИМ в сочетании с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.
-
Исследование метаболизма NO при коморбидных состояниях - ХИМ в сочетании ХОБЛ.
-
Проведение корреляционного анализа между показателями метаболизма NO и данными клинического обследования, неврологического статуса, нейропсихологического исследования пациентов с ХИМ.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование клинико-неврологического, нейропсихологического и нитрозивного статуса пациентов с ХИМ на различных стадиях. Впервые у больных c ХИМ различной стадии проведено исследование спектра основных стабильных метаболитов NO: нитрит- и нитрат-анионов, их суммарной концентрации, а также 3-нитротирозина. Впервые установлено, что ХИМ 2-й и 3-й стадий сопровождаются развитием нитрозивного стресса, выражающегося в достоверном повышении по сравнению с контролем конечных стабильных метаболитов оксида азота – уровня нитрат-аниона и суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови (р<0,05). Напряженность нитрозивного стресса возрастает с прогрессированием ХИМ. Впервые при сравнительном исследовании метаболизма NO у больных 2-й и 3-й стадиями ХИМ, ХИМ в сочетании с ХОБЛ и ХОБЛ выявлено достоверное повышение уровня нитрат-анионов и суммарной концентрации стабильных метаболитов NO всех группах в сравнении с контролем. Зарегистрирован повышенный уровень метаболитов в группе больных ХИМ в сочетании с ХОБЛ по сравнению со всеми остальными группами, что свидетельствует об усилении церебральной ишемии при гипоксическом поражении. Совокупный анализ результатов сравнительного исследования динамики продукции метаболитов NO при коморбидных состояниях гипоксического генеза свидетельствует о том, что при ХИМ 2-й и 3-й стадии возможно изменение цикла NO по нитрит-редуктазному пути с восстановлением нитрит-аниона до NO, выполняющего при этом адаптивную функцию.
Практическая значимость
Комплексное исследование клинического, неврологического, нейропсихологического и нитрозивного статуса способствует улучшению диагностики пациентов с ХИМ. Исследование метаболизма NO с оценкой динамики спектра его основных конечных стабильных метаболитов позволяет выявить степень напряженности нитрозивного стресса при ХИМ, а также коморбидных состояниях и оптимизировать проводимую терапию. Использование выбранных оптимальных методологических подходов исследования нитрозивного статуса позволит определить объем медикаментозной терапии, а также оценить эффективность проводимого лечения при заболеваниях гипоксического генеза.
Положения, выносимые на защиту
-
ХИМ 2-й и 3-й стадий характеризуются развитием нитрозивного стресса, выражающегося в достоверном повышении по сравнению с контролем основных стабильных метаболитов NO – уровня нитрат-аниона и суммарной концентрации нитратов и нитритов в сыворотке крови.
-
При ХИМ 1-й стадии достоверных изменений метаболизма NO по сравнению с контролем не выявлено.
-
Результаты сравнительного исследования метаболизма NO у больных 2-й и 3-й стадиями ХИМ, ХИМ в сочетании с ХОБЛ и ХОБЛ свидетельствуют о наибольшей напряженности нитрозивного стресса при коморбидных состояниях - в группе больных ХИМ в сочетании с ХОБЛ.
-
Корреляционный анализ между показателями метаболизма NO и данными исследования выраженности неврологической симптоматики по шкале А.И.Федина выявил положительную корреляцию между параметрами у пациентов с 1-й стадией ХИМ.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы неврологического отделения Центральной клинической больницы Российской академии наук, ГБУЗ городская клиническая больница №57 департамента здравоохранения г. Москвы, ГБУЗ городская больница №28 г. Нижний Новгород, а также в практику научной деятельности ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры неврологии ФУВ ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова Минздрава России.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 16 апреля 2013 на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова, врачей неврологических отделений ЦКБ РАН, ГКБ № 15 им.О.М.Филатова г. Москвы. Основные положения работы и результаты исследований доложены на ХVII, ХIX Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство», г. Москва (2010, 2012); научно-практической конференции «Современные технологии функциональной диагностики и лечения сосудистых заболеваний», г. Москва (2011); ХХ и ХХI Конгрессах Европейского Респираторного общества, г. Барселона, Испания (2010) и г. Амстердам, Нидерланды (2011); ХXII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, г. Москва (2012); Х Всероссийском съезде неврологов, г. Нижний Новгород (2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 17 печатных научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных к изданию в ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 32 рисунками. Библиографический указатель включает 170 источников литературы, из которых 60 отечественных и 110 зарубежных.
Похожие диссертации на Метаболизм оксида азота при хронической ишемии головного мозга
![Венозная церебральная дисциркуляция и ее роль в формировании хронической ишемии мозга [Электронный ресурс]](/i/i/4427/206578.png "Венозная церебральная дисциркуляция и ее роль в формировании хронической ишемии мозга [Электронный ресурс] Куц Наталия Васильевна")
