Введение к работе
Актуальность проблемы. Многообразие заболеваний и патологических процессов, способных привести к инсульту, способствовало формированию стратегии, в основе которой лежат представления о выделении изменяемых факторах риска заболевания (артериальная гипертония, заболевания сердца, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и др.), которые можно компенсировать в рамках превентивного лечения. Однако основу современной превентивной ангионеврологии составляют не только изучение вероятных механизмов возможного инсульта и своевременная коррекция выявленных патологических процессов, но также специальные прогностические исследования, в которых, для определения вероятности развития заболевания, исследуются репрезентативные (гемодинамические, клинико-лабораторные) синдромы, имеющие очевидное прогностическое значение, надежную статистическую связь с сосудистым событием, отвечающие снижением абсолютного и относительного риска на лечебное воздействие [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Суслина З.А., 2004; Федин А.И., 2004].
Наряду с клиническими проявлениями заболевания в диагностических концепциях все большую роль стали играть признаки, выявляемые тонкими и чувствительными методами исследования. В течение последних лет рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса (ОС) в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией [Биленко М.В.,1982; Дюмаев К.М,1995; Болдырев А.А., 2001]. Одновременно с увеличением концентрации субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ), в зоне ишемии нарастает интенсивность генерации активных форм кислорода (АФК), накапливаются прооксиданты – стимуляторы свободно-радикальных процессов (СРП). Эти условия сочетаются со снижением активности антиоксидантных (АО) ферментов и нарушением функции физиологической защиты клеток мозга. С современных позиций, инсульт может быть охарактеризован как клинический синдром, развившийся в ходе прогрессирующего сосудистого процесса и являющийся исходом различных по характеру патологических состояний системы кровообращения. При этом активация СРП наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии, когда этот процесс развивается лавинообразно, но также у больных с хронической ишемией мозга [Федин А.И., Румянцева С.А.,2001; Котов С.В.,2003].
Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, которые обусловлены снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию ОС [Parker L.,1992]. В связи с этим актуальность разработки методов диагностики ОС для клинической неврологии очевидна. С целью оптимизации профилактических мероприятий, направленных на предупреждение инсульта и развитие сосудистой деменции, необходим поиск дополнительных индикаторов тяжести течения хронической ишемии мозга (ХИМ), стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования этого процесса, определение критериев незавершенности острого инсульта, параметров клинического прогноза, показаний к назначению лечения и контроль его эффективности.
Целью настоящей работы явилась разработка прогностических критериев течения хронической ишемии головного мозга для оптимизации ее медикаментозной терапии на основании изучения клинико-биохимических и морфологических корреляций при развитии окислительного стресса.
Задачи исследования:
-
Выявление взаимосвязи клинических проявлений ХИМ с состоянием активности свободно-радикальных процессов, антиоксидантного потенциала у больных в разных стадиях заболевания.
-
Выявление наличия и степени корреляционной зависимости маркеров окислительного стресса, факторов воспаления, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, гипергомоцистеинемии с развитием и прогрессирова-нием ХИМ.
-
Разработка новых диагностических тестов по опреде-лению продуктов окисления липидов и белков для оценки интенсивности свободно-радикальных процессов у больных ХИМ в разных стадиях.
-
Анализ диагностических возможностей применения маркеров воспаления, эндотелиальной дисфункции, повреждения мозговой ткани и окислительного стресса для выделения групп риска по неблагоприятному течению хронической ишемии мозга.
-
Определение репрезентативных клинико-биохимических критериев для доклинической диагностики состояний, ответственных за прогрессирование хронической ишемии мозга и риск развития инсульта.
-
Определение прогностической значимости интегрального показателя окислительной резистентности плазмы для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ.
Научная новизна исследования. Впервые разработан способ оценки тяжести течения заболевания и определения показаний для антиоксидантной терапии у больных ХИМ (патент РК №2357253 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РК 27.05.2009г.). Впервые проведен анализ диагностических возможностей использования новых тестов по определению продуктов окисления белков для оценки интенсивности СРП у больных ХИМ. Впервые выявлена взаимосвязь интегрального показателя резистентности плазмы к окислению с клиническими проявлениями ишемии мозга. Установлены прямые корреляции окислительного стресса, маркеров воспаления, повреждения мозговой ткани, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, гипергомоцистеинемии в развитии и прогрессировании ХИМ. Определена прогностическая значимость интегрального показателя резистентности плазмы к окислению для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ. Впервые посредством многофакторных методов статистического анализа осуществлено математическое моделирование риска развития неблагоприятного варианта течения ХИМ.
Практическая значимость. Разработаны и внедрены в клиническую практику репрезентативные клинико-биохимические критерии для доклинической диагностики состояний, ответственных за неблагоприятный вариант течения ХИМ и риск развития инсульта. В ходе исследования разработан интегральный показатель резистентности плазмы к окислению, который может быть использован для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ. Обоснована необходимость скрининга параметров оксидативного статуса как предиктора клинической дестабилизации состояния у больных ХИМ. На основании методов многофакторного анализа разработана математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения ХИМ, которая может быть применена в амбулаторной и стационарной клинической практике. Предложен комплекс клинико-инструментально-лабораторных приемов, позволяющих улучшить диагностику начальных форм ХИМ и своевременно использовать рациональную лечебную тактику, направленную на снижение скорости прогрессирования ХИМ и предупреждение ишемического инсульта.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Новые методы оценки окислительной устойчивости плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди, отражают степень активации свободно-радикальных процессов и суммарный эффект образовавшихся продуктов перекисного окисления липидов и белков в максимально приближенных к in vivo условиях и могут быть использованы для оценки интенсивности СРП у больных ХИМ в качестве достоверных маркеров, характеризующих и наличие и степень тяжести окислительного стресса.
-
Показатели оксидативного статуса, отражающие суммарное количество образовавшихся продуктов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, количества сульфгидрильных групп, конформационные состояния альбумина и уровень ферментативной активности системы окисление/антиокисление, стратифицированные по степени наибольшей корреляционной зависимости с факторами риска и клиническими проявлениями ХИМ, являются репрезентативными биохимическими критериями для доклинической диагностики состояний, ответственных за неблагоприятный вариант течения хронической ишемии мозга и риск развития инсульта.
-
Выраженное повышение свободно-радикального окисления при истощении антиоксидантных защитных механизмов дестабилизирует клинические проявления ХИМ по принципу мультипараметрического регулирования, приводя у больных с артериальной гипертонией и системным атеросклерозом к дезадаптации имеющихся смещений биологически активных компонентов гомеостаза.
-
На основе количественной оценки методом статистического многофакторного анализа наиболее значимых клинико-инструментально-лабораторных показателей возможна разработка диагностических критериев для прогнозирования неблагоприятного течения ХИМ.
Реализация и внедрение полученных результатов работы. Разработанные в ходе исследования клинико-лабораторно-инструментальные диагностические критерии прогрессирования хронической ишемии, математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения заболевания были использованы в работе неврологических отделений ГКБ №15и ГКБ № 55 г. Москвы, ЦКБ Российской академии наук. Это позволило выделить среди пациентов группы с высоким риском неблагоприятного развития заболевания, а также скорректировать лечебные программы больных с ХИМ, сократить сроки их выздоровления, улучшить качество жизни пациентов.
Материалы диссертационной работы использованы в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ.
Апробация и публикация материалов исследования. Апробация диссертационной работы проведена на объединенной научно-практической конференции кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и неврологических отделений ГКБ №15 г. Москвы, ГКБ № 55 г. Москвы, ЦКБ РАН. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), на научной сессии общего собрания северо-западного отделения РАМН «Атеросклероз: проблемы и решения» (Санкт-Петербург, 2006), на II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), на городской научно-практической конференции Департамента здравоохранения г. Москвы «Рациональная фармакотерапия больных, перенесших инсульт» (Москва, 2008), на Московской областной научно-практической конференции «Свободно-радикальный процесс и антиоксидантная терапия при неврологических заболеваниях» (Москва, 2009), на симпозиуме «Рациональная фармакотерапия больных, перенесших инсульт» XVI национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейроэндокринологии» (Ростов-на-Дону, 2009).
По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст изложен на 300 страницах машинописного текста, включает 61 таблицу и 54 рисунка. Библиографический указатель содержит 464 наименования, включая 183 отечественных и 281 зарубежный источник.
