Введение к работе
Актуальность темы. Эпилепсия является распространённым неврологическим заболеванием, которым страдают от 1 до 2% людей во всей популяции (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Browne, Holmes, 2001). В мире насчитывается 50 миллионов больных эпилепсией (Карлов В.А., 1993). Частота возникновения заболевания 50-122 на 100000 населения в год. Распространенность активной эпилепсии 5-8 на 1000 населения, 3-5 % в общей популяции испытывают один или более приступов в течение жизни (Sander J., Shorvon S., 1987). В 29% случаев эпилепсия дебютирует в возрасте до 3 лет (Петрухин А.С. с соавт., 2000), а в целом, в детском и подростковом возрасте - в 70-75% случаев (К.Ю. Мухин, 2000).
Эпилепсия - заболевание, требующее многолетней (не менее 2 лет после прекращения приступов) терапии, которая имеет принципиальное значение для здоровья больного и качества его жизни (Авакян Т.Н. и др., 2005). У 20-30% больных заболевание является пожизненным (Гусев Е.И., 1999; Hauser W., 1997; Kwan P., Brodi M., 2001; Bell G., 2001; Jallon P.. 2002).
Несмотря на выраженный прогресс в изучении заболевания, патофизиологические механизмы многих форм эпилепсии недостаточно освещены в литературе (Lothman Е., 1996; Loscher W., 2002). При отсутствии определённой этиологической причины, основным критерием, по которому оценивают эффективность препарата, является уменьшение количества приступов. Это зависит от типа приступов и формы эпилепсии у пациента. Наилучшим результатом при применении противоэпилептических препаратов (ПЭП) является полное освобождение от приступов; для большинства пациентов данная цель достижима. Но, несмотря на это, у 30% пациентов при использовании адекватного лечения и тщательного мониторинга приёма ПЭП приступы сохраняются. Фармакорезистентная эпилепсия представляет собой огромную проблему, связанную со смертностью и травматизмом (Juul-Jensen Р., 1986). Актуальность проблемы эта не решена даже после появлении новых ПЭП, которые оказались высоко эффективными у многих пациентов (Regesta G., Tanganelli P., 1999).
Дальнейшая оптимизация лечения эпилепсии требует понимания
механизмов фармакорезистентности, с которой коррелируют некоторые
клинические данные, например: начало приступов в возрасте до 1 года,
высокая частота приступов при отсутствии лечения, фебрильные судороги в
анамнезе, парциальные приступы, структурные изменения и врожденные
мальформации головного мозга. Одной из причин фармакорезистентности
эпилепсии являются так же генетические факторы, влияющие на
биодоступность препаратов, в частности нарушение проникновения
препарата через ГЭБ, приводящее к потере эффективности ПЭП. Важной
характеристикой фармакорезистентных эпилепсии является
невосприимчивость ко всем ПЭП, даже если механизм их действия различен. Данный факт говорит против эпилептического повреждения рецепторов
лекарственных препаратов как основного механизма фармакорезистентности и указывает на неспецифические адаптивные механизмы, такие как уменьшенный лекарственный захват при гиперэкспресии или повышенной активности транспортёров лекарств в ГЭБ, почках, кишечнике (Loscher W., PotschkaH.,2001).
Индивидуальные различия клинического ответа на
противоэпилептические препараты обусловлены сложным взаимодействием между факторами окружающей среды и генетическими характеристиками (Stoughton R., Friend S., 2005; Shastry В., 2006). Хотя интерес к применению достижений молекулярной генетики для улучшения медикаментозной терапии эпилепсии и многих других заболеваний достаточно велик, однако практическое применение фармакогенетики оказалось трудным для реализации. В настоящее время попытки выделить варианты генов, ассоциированные с терапевтическими или побочными эффектами противоэпилептических препаратов, основываются на предварительной идентификации генов-кандидатов и последующей оценке распределения вариантов аллелей у лиц с хорошим или неудовлетворительным клиническим ответом на лечение (Ferraro Т., Buono R., 2005). Изучение этих эффектов в ближайшие годы позволит добиться лучших результатов в лечении эпилепсии.
Цель исследования:
Клинико-генетическое изучение возможностей выделения вариантов генов, ассоциированных с терапевтическими эффектами противоэпилептических препаратов, на основании предварительной идентификации генов-кандидатов и последующей оценке распределения вариантов аллелей у лиц с хорошим клиническим ответом на лечение.
Задачи исследования:
Определить гены-кандидаты ответственные за фармакогенетические процессы противоэпилептических препаратов.
Изучить влияние генетического полиморфизма на фармакокинетическиие процессы противоэпилептических препаратов.
Выявить зависимость фармакодинамических эффектов противоэпилептических препаратов от полиморфизма генов.
Провести анализ зависимости действия противоэпилептических препаратов от полиморфизма генов кодирующих фармакологические процессы противоэпилептических препаратов.
Определить роль фармакогенетического исследования в различии индивидуальных ответов при использовании противоэпилептических препаратов и развитии фармакорезистентности у больных с эпилепсией на фоне лечения.
Научная новизна:
В результате проведенного исследования впервые у больных эпилепсией была выявлена зависимость действия противоэпилептического препарата от генетического полиморфизма, генов кодирующих фармакокинетические и фармакодинамические процессы. Для фармакокинетических процессов определяющим являются: всасывание, распределение, транспорт и выведение лекарственного средства. Определены гены, кодирующие данные структуры и ферментативные реакции, полиморфизм которых влияет на течение этих реакций, связывание с белками - транспортерами, что в свою очередь сказывается на средней, эффективной дозе препарата, а так же его концентрации в крови. Для фармакодинамических процессов впервые определена роль генетического полиморфизма в эффектах противоэпилептических препаратов и влияние генетического полиморфизма генов, кодирующих данные структуры на дозу препарата, что сказывается на эффективности лечения пациентов. Полученные данные позволяют прогнозировать эффективную среднюю дозу препарата для данного конкретного больного, предотвратить возможность возникновение жизнеугрожающих побочных эффектов, спрогнозировать один из возможных механизмов фармакорезистентности.
Основные положения, выносимые на защиту
Фармакогенетическое исследование может быть использовано в качестве метода анализа при подборе и коррекции противоэпилептической терапии у больных эпилепсией, что позволит объективизировать выбор и своевременно назначить лекарственное средство необходимое для данного конкретного пациента, избежать побочных эффектов, вплоть до жизнеугрожающих.
Полиморфизм генов кодирующих фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, транспорт, метаболизм) оказывает существенное влияние на эффективную среднюю дозу препарата и его концентрацию в крови.
Фармакодинамический эффект противоэпилептических препаратов зависит от аллельного варианта генов, осуществляющих кодирование структур-мишений через которые осуществляется действие лекарственных средств.
Одной из причин фармакорезистентности при эпилепсии является полиморфизм генов кодирующих транспортные белковые системы, ферментативные реакции и пр., посредством которых осуществляется фармакологический процесс.
Практическая значимость работы
Практическая значимость работы заключается в возможности выявить пациентов с высоким риском развития токсического эффекта, а также больных, для которых необходимы более низкие терапевтические дозы лекарственных препаратов; с высокой степенью вероятности выявить пациентов с максимальной реализацией терапевтического эффекта от того или иного препарата. В данной ситуации избежать побочных эффектов можно будет путем уменьшения дозы лекарственного препарата. Пациентам, у которых подбор терапии осуществляется методом проб и ошибок, этот подход принесет дополнительные преимущества: более короткий период, в течение которого заболевание не поддается или плохо поддается контролю со стороны врача; уменьшение риска негативных результатов терапии, которые могут наблюдаться в случае неконтролируемого состояния; снижение количества визитов к врачу, так как эффективность терапии будет проявляться раньше. Совокупности этих факторов могут иметь экономическую эффективность.
Полученные данные позволят изменить общепринятую основу назначения лекарственной терапии у больных эпилепсией и реализовать принцип индивидуального назначения препаратов, учитывая метаболизм конкретного пациента.
Внедрение результатов работы
Результаты диссертационной работы внедрены в работу неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы, НИИ нейрохирургии им. Бурденко, используются в лекциях и практических занятиях со студентами лечебного факультета РГМУ, слушателями ФУВа, ординаторами и аспирантами кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на: совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ, в лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Международном форуме неврологов (2004), П Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (2005), II Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (2005), ХП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006), 4-й Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (2006), IX Всероссийский съезд неврологов (2006).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 43 научные работы.
Объем и структура диссертации
