Введение к работе
Актуальность темы.
Эпилепсия - заболевание, требующее многолетней (не менее 2-3 лет после прекращения приступов) терапии, которая имеет принципиальное значение для здоровья больного и качества его жизни. У 20-30% больных заболевание является пожизненным (Гусев Е.И., 1999; Авакян Г.Н. и др., 2005; Hauser W., 1997; Kwan P., Brodie M., 2001; Bell G. et all., 2001; Jallon P., 2002). Важной проблемой является развитие побочных эффектов на фоне проводимой притовоэпилептической терапии. В настоящее время, по данным разных авторов, частота медикаментозных осложнений при антиэпилептической терапии достигает 7-25% (Вайнтруб М.Я.,1999; Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., 2000; Петрухин А.С., Мухин К.Ю., 2000; Зенков Л.Р. 2001). При появлении значимых побочных эффектов возникает необходимость изменения схемы терапии и данный вопрос встает особенно остро при высокой эффективности противоэпилептического препарата.
В наиболее тяжелых случаях побочные эффекты создают угрозу жизни пациента, в связи с чем, требуют немедленной отмены препарата, а иногда требуют проведения интенсивной терапии.
Таким образом, наряду с негативным влиянием эпилептических приступов на качество жизни больных с эпилепсией, важной проблемой терапии является возникновение побочных эффектов при приеме антиэпилептических препаратов и их отрицательное влияние на качество жизни, социальную и семейную адаптацию пациентов, иногда даже в большей степени, чем само заболевание. Поэтому рациональная антиэпилептическая терапия должна стремиться к достижению максимального снижения приступов при минимальных побочных эффектах, что будет способствовать улучшению качества жизни пациента и его социальной адаптации.
Последние достижения молекулярной биологии и медицины привели к пониманию того, что индивидуальная вариабельность восприимчивости к заболеванию и исход терапии обусловлены целым комплексом факторов различной природы (Кукес В.Г. и соавт., 2007; Stoughton R. and Friend S., 2005; Shastry B., 2006). При этом в реакциях конкретного индивидуума на лекарственный препарат одну из ведущих ролей играют генетические факторы (Mann M.W. and Pons G., 2007; Tate S.K. and Sisodiya S.M., 2007; Loscher W. et al., 2008). В настоящее время фармакогенетика становится неотъемлемой частью клинической фармакологии и фармакотерапии (W.E. et al., 2001; W.W., 2001).
С клинической точки зрения, фармакогенетика предоставляет возможность использовать генетическую информацию для назначения и подбора дозы лекарственного препарата с высокой вероятностью эффективного терапевтического ответа и низким уровнем побочных эффектов для каждого отдельно взятого пациента.
Цель исследования:
Целью настоящего исследования является поиск генов-кандидатов, ассоциированных с развитием побочных эффектов на фоне приема противоэпилептического препарата - топирамата у пациентов с эпилепсией, а так же изучение связи полиморфизма этих генов и возникновения нежелательных эффектов топирамата.
Задачи исследования:
-
Проанализировать побочные эффекты на фоне приема топирамата и частоту встречаемости в зависимости от пола, возраста, дозы препарата и индивидуальных различий.
-
Определить гены-кандидаты ответственные за фармакогенетические механизмы развития побочных эффектов.
-
Провести анализ зависимости действия противоэпилептического препарата - топирамата и его побочных эффектов от полиморфизма генов влияющие на фармакодинамические и фамакокинетические процессы.
-
Определить роль фармакогенетического влияния в различии индивидуального ответа при использовании противоэпилептических препаратов и развитии нежелательных эффектов на фоне лечения.
Научная новизна:
В результате проведенного исследования у пациентов с эпилепсией при приеме топирамата впервые была выявлена связь генетического полиморфизма генов SERT, MAO-A и TPH2A с развитием неврологических и психоэмоциональных нарушений, а также генов GLUT9, URAT1 ответственных за активность переносчиков уратов - с развитием мочекаменной болезни. Полученные данные позволяют спрогнозировать и предотвратить возможность возникновения побочных эффектов у пациентов, принимающих топирамат, и определить группы риска пациентов по их возникновению.
Практическая значимость работы
Предложенный в данной научной работе алгоритм позволяет определять доклинический прогноз развития побочных эффектов индивидуально у каждого пациента и возможность определить пациентов с высоким риском развития тех или иных нежелательных эффектов. Пациентам, у которых подбор терапии осуществляется методом проб и ошибок, фармакогенетическое исследование принесет дополнительные преимущества, включая более короткий период подбора противоэпилептической терапии без возникновения значимых нежелательных побочных эффектов, предотвращение необходимости отмены эффективной противоэпилептической терапии (в частности при медикаментозной ремиссии, которая была достигнута после длительного трудоемкого подбора терапии) в связи с развитием побочных эффектов препарата, снижение количества визитов к врачу и затрат по последующему лечению побочных эффектов, а также уменьшить психотравматические факторы в виде самого факта развития еще одного патологического дефекта у пациента и необходимости смены эффективной терапии. Совокупность этих факторов также может иметь экономическую значимость.
Полученные данные позволят изменить сегодняшнюю основу назначения лекарственной терапии у больных эпилепсией и реализовать принцип индивидуального назначения препаратов, учитывая метаболизм конкретного пациента.
Основные положения и выводы диссертации служат теоретической основой для проведения дальнейших молекулярно-генетических исследований в области неврологии и фармакогенетики Результаты диссертации углубляют понимание механизмов и путей формирования не только индивидуального ответа при приеме фармакологических препаратов, но и развития самих побочных эффектов, что позволит предотвращать их возникновение, своевременно диагностировать их возникновение и способствовать быстрому подбору адекватной индивидуальной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Фармакогенетическое исследование может быть использовано в качестве метода анализа при индивидуальном подборе и коррекции противоэпилептической терапии у больных эпилепсией, что позволит объективизировать выбор лекарственного препарата индивидуально для данного пациента и избежать побочных эффектов, вплоть до жизнеугрожающих.
-
Фармакогенетическое исследование, прогнозируя развитие побочных эффектов на фоне приема противоэпилептических препаратов, позволит снизить количество визитов к врачу, затраты по последующему лечению побочных эффектов, а также уменьшить психотравматические факторы в виде самого факта развития еще одного патологического дефекта у пациента и необходимости смены эффективной терапии. Совокупность этих факторов может иметь экономическую значимость.
-
Анализ полиморфизма генов кодирующих серотониновый гомеостаз связан с развитием побочных эффектов со стороны психоэмоциональной сферы на фоне эффективной терапии топираматом.
-
Анализ полиморфизма генов кодирующие переносчики уратов связан с появлением солей в моче и повышением уровня мочевой кислоты в биохимическом анализе крови.
Внедрение результатов в практику.
Результаты исследования внедрены в работу окружного эпилептологического кабинета ЦАО и САО г.Москвы, используются в педагогическом процессе – образовательных циклах для слушателей ФУВ на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на 1-м международном Российско-Американском Симпозиуме «Инновационные технологии в детской эпилептологии и генетике» 27-28 июня 2011; на юбилейной конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора В. С. Лобзина в Санкт-Петербурге 29-30 сентября 2009; на III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье" в Москве 28 июня - 1 июля 2009. Апробация диссертации проведена на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова и сотрудников 12 и 13 неврологических отделений ГКБ№1, 21.06.2011 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 6 статей в научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации.
