Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. К эпидемиологии опоясывающего герпеса
1.2. Клиническая характеристика опоясывающего герпеса 18
1.3. Опоясывающий герпес - иммунологическое пониманиие проблемы 28
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1 Характеристика клинического материала
2.2. Методы исследований 37
2.3. Методы лечения 40
Глава 3. Эпидемиологические аспекты опоясывающего герпеса в Реепублике Башкортостан
Глава 4. Клиническая характеристика обследованных больных 54
Глава 5. Иммунологическая реактивность у больных опоясывающим 77
герпесом
5.1. Иммунологические особенности больных опоясывающим герпесом на разных стадиях инфекционного процесса
5.2. Интерфероновый статус больных в различные периоды опоясывающего герпеса
5.3 Клинико—иммунологическая характеристика отдаленного периода опоясывающего герпеса..
Глава 6. Лечение опоясывающего герпеса 106
Заключение 113
Выводы 123
Практические рекомендации 124
Список литературы 125
- К эпидемиологии опоясывающего герпеса
- Характеристика клинического материала
- Эпидемиологические аспекты опоясывающего герпеса в Реепублике Башкортостан
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность изучения опоясывающего герпеса (ОГ) в настоящее время обусловлена широкой распространенностью заболевания, повсеместно имеющей тенденцию к увеличению. Это может быть связано с демографическими изменениями («постарение» населения планеты) и с увеличением числа лиц с пониженным иммунитетом (Бюллетень ВОЗ, 2002). Заболеванию свойственны вариабельность клинической картины острого периода как с поражением отдельных структур, так и вовлечением в патологический процесс большинства органов и систем, а также высокая частота различных осложнений и недостаточная эффективность известных методов терапии (Шишов А.С., 1994). Все это делает рассматриваемую проблему одним из наиболее важных вопросов современной медицины. Возбудитель этого заболевания - вирус варицелла -зостер (ВВЗ) — отличается убиквитарным (от лат. «ubique» - повсюду) распро-странением на Земле и пожизненным инфицированием людей. Доказано, что примерно 90% населения в мире имеют позитивные серологические реакции, свидетельствующие о встрече с указанным вирусом, и в связи с этим подвержены рецидиву вирусной активности в виде ОГ (Деконенко Е.П., 1999): Распространенность заболевания в популяции в среднем составляет 2 случая на 1000 населения в год. При этом в возрастной группе старше 75 лет данный показатель возрастает до 10,0 (Grann J., Whitley R., 2002). До настоящего времени в России большинство герпесвирусных заболеваний (в т.ч. и ОГ) не отражены в утвержденных государственным комитетом по статистике формах отчетности. Это создает определенные сложности в формировании информационной базы клинической диагностики и затрудняет оценку эпидемической и медико -социальной значимости проблемы для страны (Кокоткин И.Ю., 2006). Между тем известно, что ОГ является маркером иммунодефицитного состояния и может стать причиной смерти у лиц с иммунодефицитом. Кроме того, это заболевание при тяжелом течении можно считать ВИЧ-индикаторным, а также
маркером онкопроцессов. У 40% больных ОГ остается нерешенной проблема хронической боли (Рудометов Ю.П., 1998; Малаховский В.В., 2001). Данный аспект представляет собой один из наиболее актуальных вопросов лечения. Постзостерная невралгия нередко способствует развитию нозогенных депрессивных реакций (Магжанов Р.В. с соавт., 2005). Одна из распространенных форм заболевания - офтальмический ОГ - является причиной поражения органа зрения с возможным помутнением прозрачных сред и развитием необратимой слепоты. В настоящее время наряду с другими герпесвирусными инфекциями ОГ считается ассоциированным с болезнями «цивилизации и сапи-ентации», в частности с атеросклерозом. И, наконец, определенные сложности имеются при лечении данного заболевания. Это связано с появлением устойчивых штаммов вирусов (мутантов), резистентных к традиционной терапии (Шаймухаметова Ф.Х., 2002). Таким образом, ОГ сопряжен со значительными экономическими потерями для общества — преимущественно ввиду утраты* больными трудоспособности, ограничения повседневной активности, вследствие выраженной невропатической боли, необходимости длительного приема медикаментов. Все это позволяет определить важную и обширную проблему ОГ не только как актуальную медицинскую, но и социально - экономически значимую. В связи с вышеизложенным становится понятен возросший интерес ученых к изучению этого заболевания. Так, установлено, что важнейшая роль как в персистировании, так и в реактивации ВВЗ, разнообразии клинических проявлений отводится иммуноопосредованным механизмам (Исаков В:А., 1999; Львов Д.К., 2004; Zak-Prelich М., 2003). Достаточно сведений в последние годы накопилось и о различных проявлениях острого периода. Вместе с тем доказана незавершенность молекулярных процессов восстановления органов и систем, подвергшихся воздействию вирусной инфекции, на стадии купирования основных клинических проявлений ОГ. По данным Ф.Х. Шаймухаме-товой (2002), об этом свидетельствуют изменения ряда биохимических параметров, а также сохранение иммунодефицита на этапе ранней реконвалесцен-
ции. Недооценка этих факторов может приводить к неадекватной терапевтической тактике, преждевременному завершению лечебных мероприятий. Между тем известно, что в отдаленный период ОГ возможно развитие осложнений. Кроме распространенной постзостерной невралгии и нарушения со стороны органа зрения, в последние годы появились указания о развитии церебрального ангиита с отставленным контралатеральным гемипарезом, демиелинизи-рующей полирадикулопатии Гийена-Барре, васкулопатии (Деконенко Е.П., 2006). Следует отметить, что вопросы изучения отдаленного периода ОГ с позиций клинического течения и особенностей иммунологического реагирования в настоящее время остаются во многом открытыми и требуют дальнейших исследований.
Принимая во внимание вышеизложенное, особый интерес представляет изучение эпидемиологических особенностей ОГ на региональном уровне, а также оценка клинико-иммунологических параметров в,различные периоды инфекционного процесса и совершенствование лечения. Поэтому настоящее исследование можно считать актуальным и своевременным.
Цель исследования
Изучить эпидемиологические, клинико-иммунологические характеристики в различные периоды опоясывающего герпеса в Республике Башкортостан и разработать методы оптимизации его лечения.
Задачи исследования:
Изучить эпидемиологические особенности заболеваемости, опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан за период с 1998 по 2006 годы по данным анкетирования.
Определить клинические особенности опоясывающего герпеса в различные периоды нейроинфекционного процесса.
Выявить характерные изменения реагирования иммунной системы (клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарное звено, интерферо-
новый статус) в остром периоде, на стадии реконвалесценции и в отдаленном периоде.
4. Изучить клинико-иммунологические особенности отдаленного перио
да заболевания.
5. Разработать методы оптимизации лечения опоясывающего герпеса.
Научная новизна
Впервые на основании комплексного изучения большого фактического материала дана характеристика частоты и неравномерности распространения опоясывающего герпеса в Башкортостане, корреляции этих показателей с воз-растно-половыми, сезонными, природными, социальными факторами.
Определены клинические особенности и отклонения в функционировании иммунной системы у больных в различные периоды заболевания в виде недостаточности Т—клеточного и фагоцитарного звеньев, которые усугублялись в отдаленном периоде при наличии осложнений.
Выявлены сдвиги в иммунной системе у пациентов в отдаленном,периоде, зависящие от наличия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла - зостер.
Впервые показаны отклонения интерферонового статуса на разных этапах заболевания. Отмечены особенности интерферонового статуса в отдаленном периоде в зависимости от наличия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла - зостер.
Показано влияние сопутствующей патологии на течение и исходы опоясывающего герпеса.
Установлено, что для лиц, перенесших заболевание, характерным является появление или нарастание цереброваскулярной патологии.
Практическая значимость
Полученные эпидемиологические данные позволяют глубже понять клиническую сущность ОГ, способствуют формированию информационной базы клинической диагностики и оценке медико-социальной значимости проблемы
в Республике Башкортостан. Больным ОГ в отдаленном периоде при выявленных клинико—иммунологических изменениях необходимо проводить дифференцированное лечение. Предложены дополнительные иммунологические критерии (наличие лабораторных признаков реактивации ВВЗ), которые в отдаленный период свидетельствуют о возможности развития более значимых (в основном в отношении церебральной сосудистой патологии) клинических отклонений. Особого наблюдения требуют больные, перенесшие ОГ, с отсутствием специфических антител к ВВЗ в сыворотке крови, что может свидетельствовать о нарушении у них антителообразования и являться фактором риска иммунопатологических состояний. Результаты работы позволяют считать оптимальным использование в комплексной терапии острого периода аппликаций ГАГ - мази, способствующих укорочению сроков эпителизации поврежденных кожных покровов. В отдаленном периоде при наличии начальных проявлений церебральной сосудистой патологии целесообразно применение эн-доназального электрофореза с мексидолом.
Основные положения, выносимые на защиту:
Заболеваемость опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан характеризуется постоянной тенденцией к увеличению.
Опоясывающий герпес в различных стадиях инфекционного процесса сопровождается выраженными изменениями реагирования иммунной системы больных. Клинико-иммунологические проявления у пациентов в отдаленном периоде зависят от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер.
У больных, перенесших опоясывающий герпес, появляется или нарастает цереброваскулярная патология:
Оптимизация лечения ОГ основана на применении в комплексной терапии острого периода аппликаций средств, содержащих гликозаминогликаны, и эндоназального электрофореза с мексидолом в отдаленном периоде при наличии начальных проявлений церебральной сосудистой патологии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологического отделения и иммунологической лаборатории РКБ им. Г.Г. Куватова; используются в учебном процессе на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на заседаниях общества неврологов» РБ (Уфа, 2005, 2006); на научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа, 2006); на конкурсе на лучшую научно-практическую работу по применению препарата мексидол в клинической практике (Москва, 2006) — получен диплом; на конференции кафедры неврологии ГОУ дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования-Росздрава» (Москва, 2007); на II Российском Международном конгрессе «Цереброваску-лярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007)
Апробация работы состоялась на заседании кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» 10 сентября 2007 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (в том числе 3 в ведущих рецензируемых журналах). Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 17 таблиц и 25 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (пять глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 216 источников (134 отечественных и 82 зарубежных).
К эпидемиологии опоясывающего герпеса
В современной медицине возросла роль инфекционных болезней в общей патологии человека. Распространенность их остается высокой и не имеет тенденции к снижению. «Мы находимся накануне мирового всплеска инфекционных заболеваний. Ни одна страна не защищена в достаточной мере. Ни одна страна не может больше игнорировать эту проблему» (Бюллетень ВОЗ, 2002). Среди вновь открытых в последние десятилетия инфекций с доказанной нозологической и этиологической самостоятельностью наиболее актуальными являются герпесвирусные (Никуличева В.И. с соавт., 2006). Они занимают одно из ведущих мест среди вирусных инвазий человека (Брязжикова Т.С., 1995). Известно, что около 90% населения Земного шара инфицировано герпесвиру-сами, 2-12% страдает рецидивирующими формами этих заболеваний (Деко-ненко ЕЛ. с соавт., 1999; Corey L., Spear P.G., 1986). В 2002 году ВОЗ объявила о пандемии герпетических инфекций (ГИ) в мире.
Одной из наиболее распространенных ГИ является опоясывающий герпес, проявляющийся общим инфекционным синдромом, возникновением ограниченных или генерализованных высыпаний, поражением нервной системы, нередко и других систем и органов. А.С. Шишов (1994) отмечает, что в его развитии отчетливо выявляются периоды начальных проявлений (продромальный), развернутой клинической картины (острый), реконвалесценции, остаточных явлений или последствий (отдаленный).
Опоясывающий герпес известен с давних времен. Ещё древнегреческие ученые Цельс (1 в. до н. э.) и Плиний (23-79 гг.) дали его первые описания в литературе (Алексеева А.А., 1967; Стоке Дж., Риверс Т., 1955). Свое название заболевание получило по внешнему виду высыпаний. В нем нашли отражение две существенные особенности кожных проявлений:
1) своебразное расположение сыпи - одностороннее, с различным количеством очагов, которые, сливаясь, образуют сплошную ленту («zoster» - пояс); 2) распространение сыпи в дерматоме имеет разновременный характер («herpes» — ползучий). На современном этапе ОГ повсеместно представляет серьезную проблему здравоохранения. Об этом свидетельствует прежде всего его широкое распространение. Заболеваемость по данным обращаемости высока-0,2% (Gnann J., Whitley R., 2002); имеет устойчивую тенденцию к росту во всем мире (Ильтинская Г. Ю., 2004). Освободить организм от герпесвирусови сделать его стерильным в обозримом будущем не представляется воможным. Поэтому можно полагать, что число таких заболеваний в последующем будет возрастать. По данным английских исследователей Мс - Gregor R. (1957) и Норе - Simpson (1965) в 50-60 годах XX века в Эдинбурге заболеваемость составила 2 : 1000, а в местечке Hawich в Шотландии — 48: 10000 населеншгвтод (одинаковая у мужчин и женщин). При этом в разных возрастных группах она была различной: у детей до 9 лет — 0,74 на 1000 в год, с 10 до 19 - 1,38, до-50 лет - 2,58, после 50 лет - 5,09, после 60 лет - 6,75. Данные о заболеваемости в СССР были получены в 60-70 годы коллективом авторов на основании ретроспективного статистического анализа о случаях ОГ, зарегистрированных различными лечебно — профилактическими учреждениями. Так, в Астрахани она составила 13,0 на 10000 населения в год (Болдырев Л. П., 1970), в Киеве - 21,6 (Васильченко А.А., 1966), в Вильнюсе - 12,7 - 13,7 (Митрофанова Н.С., Сла-вова Т.Г., 1968). В Ленинграде - 14,7 (Шаргородская В.А., Баронин А.В., 1978). Все это свидетельствовало о высоком уровне заболеваемости ОГ. Можно предполагать, что истинная частота ОГ в популяции значительно выше (примерно в 4-5 раз превышает число зарегистрированных случаев болезни). Такое расхождение допускается, когда имеет место «далеко не повсеместно, либо вовсе не учитываемые инфекции» (Бароян О.В., Портер Д.Р., 1975).
Характеристика клинического материала
Эпидемиологическое исследование включало определение распространения ОГ на территории республики за период с 1998 по 2006 годы. В работе использованы материалы лечебно-профилактических учреждений 36 регионов РБ, а также Республиканской клинической больницы (РКБ) имени Г.Г. Кува-това. При сборе сведений применялись способы непосредственного наблюдения (осмотр больных ОГ) и выкопировки (работа с текущей и архивной медицинской документацией). В результате по этим документам получена информация о 1947 перенесших ОГ больных. Медицинским информационно-аналитическим центром Министерства Здравоохранения (МЗ) РБ были предоставлены демографические показатели, необходимые для расчетов интенсивных показателей. Определялось влияние на заболеваемость факторов пола, возраста, сезонности. Дополнительно уточнялась роль географических, социальных, профессиональных факторов в возникновении опоясывающего герпеса. Устанавливались причины, способствующие реактивации вируса варицелла - зостер. Изучалась динамика заболеваемости. Дана характеристика заболеваемости ветряной оспой в РБ за период с 1998 по 2006 годы. Получены данные об организационной тактике врачей при оказании помощи больным ОГ, средний койко-день при их госпитализации.
Для выявления особенностей реагирования на герпесзостерную инфекцию под углубленным клинико-иммунологическим контролем находились 195 человек. Из них 131 больных ОГ (56 мужчин - 42,7% и 75 женщин - 57,3%), находившихся на лечении в РКБ им. Г.Г. Куватова в течение 1998-2006 годов. В зависимости от стадии заболевания пациенты были разделены на 3 группы. В остром периоде (до 3-х недель от начала болезни) наблюдались 69 больных (52,7%), 21 (16,0%) - на этапе реконвалесценции (от 3-х недель до 3-х месяцев) и 41 (31,3%) - в отдаленном периоде (от 3 месяцев до 3 лет от дебюта заболевания). Основное количество пациентов (95 человек, 72,5% от общего числа наблюдений) госпитализированы в неврологическое отделение. Среди них большинство составили лица, имеющие острый период заболевания (61 человек, что соответствует 64,2% от всех госпитализированных в неврологическое отделение). Амбулаторно обследованы и пролечены 19 пациентов (14,5%). Преобладающими (63,16%) среди них были 12 случаев периода отдаленных последствий. В терапевтических подразделениях стационара оказана помощь 11 больным (8,4%; при этом 8 из них - в гематологическом отделении). В хирургических отделениях ОГ явился сопутствующим заболеванием у 6 пациентов (4,6%; в том числе, у 3 больных после трансплантации почки). У пациентов было получено информированное согласие на обследование и лечение. Диагноз ОГ устанавливался на основании клинических данных с использованием критериев по дифференциации герпетических ганглионевритов (Ми-хайленко А.А., 1987) и серологического исследования крови (определение специфических антител - иммуноглобулинов классов G, М и класса G к гли-копротеину gE к вирусу герпес - зостер методом иммуноферментного анализа). Оценивались факторы пола, возраста, места проживания, профессиональная деятельность, а также срок поступления в стационар, состояние больных при поступлении. Возраст пациентов вариировал от 17 до 84 лет. Средний возраст всей наблюдаемой группы составил 59,73±2,53 лет. При этом у пациентов острого периода этот показатель равнялся 56,24±2,07, в стадии реконвалесценции - 60,48±2,98 лет. У больных отдаленного периода средний возраст был равен 63,23±2,47 годам.
Эпидемиологические аспекты опоясывающего герпеса в Реепублике Башкортостан
Как видно из таблицы 2, 59,5% больных составили лица старших возрастных групп (60 лет и старше). Кроме того, во всех периодах обнаружено преобладание пациентов мужского пола в группах до 40 лет. В противоположность этому, в группах старше 50 лет наблюдается отчетливое превалирование пациентов женского пола.
Возникает ОГ в течение всего года. Следует отметить, что наибольшее число пациентов заболели в августе (13,6%), июне (12,8%), июле (11,2%) и октябре (10,4%). Вероятно, для ОГ, как и для некоторых других вирусных инфекций имеется сезонность, хотя и не столь четко выраженная. Для острого периода был установлен средний срок поступления в стационар от момента начала заболевания (7,25 дня). Позднее этого срока госпитализированы 14,4% больных с острыми проявлениями заболевания. Между тем многие ученые отмечают большую эффективность раннего начала противовирусной терапии, называя это ключевым фактором успеха в современном лечении ОГ (Гомберг М.А., 2006). В связи с этим данные факты не могут не настораживать, побуждают совершенствовать диагностику заболевания. Соотношение городского и сельского населения в трех исследуемых группах было следующим. В первой (острый период) - 39 больных (56,52%) являлись представителями городов, в то время как 30 пациентов (43,48%) были сельскими жителями. Во второй группе (период реконвалесцен-ции) горожан было 9 человек (42,86%), сельчан - 12 (57,14%). И, наконец, в группе отдаленных последствий 28 наблюдаемых больных (68,3%) представляли город, 13 пациентов (31,7%) - село. В ходе исследования бьша проведена оценка образовательного уровня пациентов. При этом установлено преобладание среди заболевших ОГ лиц с высшим и средне - специальным образованием (41 и 47 человек соответственно, что в долевом виде составило 31,2 и 36% от общего числа). У 17 пациентов (12,9%) имелось среднее, столько же отмечалии неполное среднее образование. У 9 больных (7,%) обучение было завершено начальной школой. Подавляющее большинство заболевших - 84 человек (64,1%) были лица пенсионного возраста. Работающее население составили 29,8% (39 человек) нашей выборке. При этом ОГ чаще регистрировался у лиц умственного труда (26 больных, 66,6% от общего числа работающих). Работников физического труда было выявлено примерно в два раза меньше (13 человек, что составило 33,3% от общего числа работающих). Пять больных (3,8% от всей выборки) имели инвалидность в трудоспособном возрасте (три пациента после трансплантации почки; один — с системным васкулитом Чарга-Стросса; один - после спленоренального шунтирования по поводу цирроза печени, осложненного нарушением портального кровообращения).
![Клинико-функциональная характеристика и иммунологические особенности поражения нервной системы при диффузном токсическом зобе [Электронный ресурс]](/i/i/4305/193610.png "Клинико-функциональная характеристика и иммунологические особенности поражения нервной системы при диффузном токсическом зобе [Электронный ресурс] Ширманова Елена Викторовна")
![Клинико-нейрофизиологическая характеристика нейромоторной системы у больных диффузным токсическим зобом [Электронный ресурс]](/i/i/4302/193192.png "Клинико-нейрофизиологическая характеристика нейромоторной системы у больных диффузным токсическим зобом [Электронный ресурс] Анисимова Луиза Каймановна")
![Клинико-физиологические характеристики больных с последствиями ишемического инсульта при реабилитации методом лечебных электрических воздействий [Электронный ресурс]](/i/i/4312/188799.png "Клинико-физиологические характеристики больных с последствиями ишемического инсульта при реабилитации методом лечебных электрических воздействий [Электронный ресурс] Чибисова Юлия Михайловна")
