Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Современное состояние вопроса наследственных нейрокожных синдромов (обзор литературы)
1.1. Дефиниция наследственных нейрокожных синдромов 1 1
1.2. Эпидемиология и патогенез наследственных нейрокожных синдромов 12
1.3. Основные клинико-диагностические критерии наследственных нейрокожных синдромов 22
ГЛАВА II Материалы и методы исследования 37
1. Общая характеристика объекта исследования 38
2. Общая характеристика групп наблюдения 41
2.1. Первая сопоставимая группа 41
2.2. Вторая сопостовимая группа 42
3. Общая характеристика объема исследования 44
3.1. Анализ жалоб больного 46
3.2. Клинико-генеалогический анализ 46
3.3. Исследование соматического статуса 47
3.4. Исследование неврологического статуса 48
3.5. Нейрофизиологические методы исследования 48
З.6. Оценка уровня тревоги 50
3.7. Анализ статистических форм 50
4. Методы статистической обработки 51
ГЛАВА III Результаты и обсуждение 52
1. Клинико-генетическая характеристика наследственных нейрокожных синдромов 52
2. Характеристика поражений при нейрофиброматозе 1 типа сг,
3. Характеристика поражений при туберозном склерозе.
4. Характеристика поражений при энцефалотригеминальном ангиоматозе
5. Характеристика поражений при церебральном ангиоматозе Гиппеля-Ландау 111.6. Характеристика уровня тревоги и депрессии у больных с наследственными нейрокожными синдромами 101
7. Анализ причин поздней диагностики наследственных нейрокожных синдромов 105
8. Анализ причин низкой комплаентности к диспансерному наблюдению невролога больных и родственников пробандов 1-2 степени родства, страдающих наследственными нейрокожными синдромами 109
9. Разработка алгоритмов диагностики наследственных нейрокожных синдромов 110
Заключение 115
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список сокращений 122
Список литературы
- Эпидемиология и патогенез наследственных нейрокожных синдромов
- Общая характеристика объема исследования
- Характеристика поражений при энцефалотригеминальном ангиоматозе
- Анализ причин низкой комплаентности к диспансерному наблюдению невролога больных и родственников пробандов 1-2 степени родства, страдающих наследственными нейрокожными синдромами
Введение к работе
Актуальность темы. Наследственные нейрокожные синдромы (НКС, факоматозы) – группа генетически детерминированных заболеваний с сочетанным поражением нервной системы и кожи, одна из наиболее многочисленных групп моногенных болезней человека (Гинтер Е. К., 1997; Балязин В. А., 2001; Дорофеева М. Ю., 2001). Для большинства НКС характерны аутосомно-доминантный (АД) тип наследования, вариабельность клинических проявлений, мультисистемное поражение. Прогрессирующее течение НКС, высокий уровень инвалидизации больных, отсутствие эффективных методов лечения, высокий риск появления повторных случаев заболевания в семье требуют организации лечебно-профилактических мероприятий, диспансерного наблюдения как пробанда, так и его малосимптомных родственников (Зинченко Р. А., 2002; Лисиченко О. В., 2005; Гинтер Е. К., 2006). Профилактика повторных случаев в отягощенных по НКС семьях основывается на медико-генетическом консультировании семей и ДНК-диагностике (Иллариошкин С. Н., 2004; Todros T., 2001). В настоящее время картированы многие мутации, ответственные за развитие НКС, но в РФ молекулярно-генетическая диагностика рассматриваемой патологии является дорогостоящей и не доступна для большинства больных, поэтому для верификации НКС важным является проведение фенотипирования и клинико-генеалогического анализа (Аверьянов Ю. Н., 2003; Wynngaarden J. B., 1996). Достижения нейрогенетики позволили продвинуться в понимании механизмов развития НКС и расширить возможности их диагностики, но выявление НКС врачами первичного звена здравоохранения зачастую осуществляется на поздних стадиях развития заболевания, когда эффективность лечебных мероприятий низка. Важным является междисциплинарный подход и настороженность в отношении НКС у практикующих неврологов, педиатров, врачей общей практики (Гринберг Д. А., 2004).
В ряде зарубежных стран функционируют ассоциации и фонды по оказанию медико-социальной помощи больным с НКС (Rudolph C. D., 2003; Kielinen M. et al. 2004), в РФ организовано лишь общество больных туберозным склерозом (ТС). Исследования клинических, генетических и эпидемиологических аспектов НКС в РФ проводятся достаточно активно, но имеют локальный характер (Максимова Ю. В., 1998; Зинченко Р. А., 2002; Лисиченко О. В., 2005), единого регистра НКС нет. Исследований по изучению клинико-генетической характеристики НКС в таком экономически и территориально значимом регионе Сибири, как Красноярский край, ранее не проводились, что побудило нас к проведению настоящего исследования.
Цель исследования – изучение клинических особенностей и типа наследования наследственных нейрокожных синдромов в практике невролога и разработка алгоритмов их диагностики и профилактики.
Задачи исследования:
-
Определить структуру встречаемости факоматозов в неврологической практике и изучить их клинико-генетические характеристики.
-
Оценить уровень первичной диагностики и профилактики факоматозов в неврологической практике (на примере Красноярского края).
-
Оценить частоту применения междисциплинарного подхода к диагностике, лечению и диспансеризации больных с факоматозами и членов их семьи.
-
Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритмы диагностики и диспансерного наблюдения больных с фаоматозами и членов их семей на уровне первичного звена здравоохранения.
Научная новизна. Впервые изучена структура факоматозов в неврологической практике, а так же их клинико-генетическая характеристика. Выявлены различия показателей суммарной отягощенности, спектра и распространённости отдельных нозологических форм. Описаны особенности фенотипических проявлений НКС и существующие проблемы ранней диагностики в практике невролога амбулаторного звена здравоохранения (на примере Красноярского края). Разработаны алгоритмы диагностики НКС с соблюдением междисциплинарного подхода и применением современных методов нейровизуализации.
Теоретическая и практическая значимость. Впервые разработаны и внедрены в практическое здравоохранение алгоритмы ранней диагностики НКС. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования, учебных и методических пособий в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях. Своевременное выявление пробандов и их малосимптомных/родственников I и II ст. родства (с учетом АД типа наследования при наиболее распространенных формах НКС) позволило разработать план диспансеризации, индивидуально решать вопросы медико-генетического консультирования. Алгоритмы диагностики НКС позволяют координировать деятельность врачей разных специальностей, наблюдающих больных НКС на уровне первичного звена здравоохранения и на уровне специалистов медико-генетической службы.
Основные положения работы, учебные и методические пособия используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, кафедре медицинской генетики и биологии медико-профилактического факультета Новосибирского ГМУ, кафедре нервных болезней с нейрохирургией и медицинской генетикой ГБОУ ВПО ЧГМА Минздрава России, кафедре неврологии и психиатрии Северо-Восточного Федерального университета им. М. К. Аммосова. Результаты исследования внедрены в работу амбулаторно-поликлинических подразделений КБ №51 ФМБА России, ГБ №5 г. Красноярска, Неврологического центра Университетской клиники (НЦ УК) ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярского Краевого консультативно-диагностического центра медицинской генетики (ККДЦМГ), лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИ терапии СО РАМН. Организован специализированный неврологический прием больных НКС на базе НЦ УК.
Положения, выносимые на защиту:
-
В практике невролога чаще встречаются эктодермальные формы наследственных нейрокожных синдромов – нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) и туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) с мультисистемным характером поражения.
-
В структуре наследственных нейрокожных синдромов, имеющих наибольшую частоту встречаемости в неврологической практике, преобладают нозологические формы с аутосомно-доминантным типом наследования типом наследования, что объясняет накопление больных в семьях, отягощенных по данной патологии.
-
Низкая комплаентность членов родословной пробанда к сотрудничеству с неврологом является актуальной медико-организационной проблемой диспансеризации семей, отягощенных по факоматозам.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на конференции «Факоматозы: туберозный склероз и нейрофиброматоз Реклингхаузена» (Железногорск, 2010), «Выездном Дне педиатра ФМБА России: Актуальные вопросы педиатрии» (Железногорск, 2010), X-XII межрегиональных конференциях «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск-Томск, 2010-2012), II Сибирской конференции «Восстановительная медицина XXI века» (Красноярск, 2010), краевой неврологической конференции (Красноярск, 2011), IV конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011), IV международной конференции «Актуальные проблемы современных наук - 2012» (Польша, 2012), конференции с международным участием «Инновационные технологии в медицине» (ОАЭ, Дубаи, 2012), конференции с международным участием «Прогрессирующие дегенеративные заболевания нервной системы в Северо-Восточной Сибири» (Якутск, 2012), заседании проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (Протокол №1от 22.01.2013 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК – 6, в международном англоязычном журнале – 1, учебные пособия – «Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла)» (рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России для последипломного образования врачей), «Клинико-генеалогический анализ», утвержденное ЦКМС ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, буклет для больных и членов их семей.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 73 рисунков, 8 таблиц, списка литературы (32 отечественных и 170 иностранных источников).
Личный вклад автора. Автором проведен обзор литературы, неврологическое обследование и диспансерное наблюдение больных НКС, клинико-генеалогический анализ, видео-ЭЭГ-мониторинг, нейропсихологическое тестирование, ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации. Автором разработан и ведется регистр НКС на базе кабинета специализированного неврологического приема НЦ УК, проведен статистический анализ.
Эпидемиология и патогенез наследственных нейрокожных синдромов
Наследственные нейрокожные синдромы (НКС) или факоматозы (греч. phakos - пятно) - группа наследственных заболеваний, при которых наблюдается сочетание поражения нервной системы, кожных покровов и внутренних органов, возникающих в связи со сходными или синхронными эмбриональными нарушениями. Термин «факоматозы» был впервые введен датским офтальмологом J. Hoeva в 1921 году, описавшим при туберозном склерозе изменения на глазном дне в виде пятен (факом) [1, 2, 202].
НКС относятся к генетически детерминированным, поскольку основываются на общности нарушений эмбрионального развития нервной системы и кожи из нейроэктодермального зародышевого листка. Большинство НКС характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования, широким диапазоном и вариабельностью клинических проявлений даже в пределах одной семьи, вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, прогрессирующим течением и высоким риском осложнений, включая фармакорезистентную симптоматическую фокальную/полифокальную эпилепсию, прогрессирующий опухолевый рост и высокий процент злокачественного перерождения нейроэпителиальных опухолей [4, 23, 31, 32]. 1.2 Эпидемиология и патогенез наследственных нейрокожных синдромов
Средняя популяционная частота различных нозологических форм НКС варьирует от 1 на 1000 до 1 на 100000 населения для всех расовых и этнических групп без тендерных различий. Частота семейных и спорадических случаев различна по данным отечественных и зарубежных исследователей, однако средняя частота встречаемости НКС составляет около 1 на 30000 для всех возрастов и 1 на 15 000 для детей до 5 лет [2, 8, 138]. К наиболее часто встречающимся в практической деятельности врача невролога относятся: нейрофиброматоз 1 -го типа (болезнь Реклингхаузена), нейрофиброматоз 2-го типа (центральный нейрофиброматоз), туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла), цереброретиновисцеральный ангиоматоз (болезнь Гиппеля-Линдау), энцефалотригеминальный ангиоматоз (синдром Штурге-Вебера), наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Ослера-Рендю-Вебера) [9, 167].
НКС встречаются чаще, чем диагностируются. Это связано с тем, что клинический диагноз обычно выставляется тем больным, у которых присутствуют облигатные признаки заболевания, а лица, имеющие только факультативные признаки, не учитываются. Кроме того, данный контингент больных при наличии кожных проявлений активно не обращается за медицинской помощью к врачу-неврологу. Многообразие клинических проявлений НКС объясняется их генетической гетерогенностью, сцепленностью генов, наличием смежных генов, которые нарушают организационную структуру рядом расположенных генов в отдельной хромосоме. Полнота клинических проявлений зависит от активности патологического гена, способности организма больного к компенсации болезненных проявлений и его адаптации к воздействию экзо- и эндогенных факторов. Это определяется сочетанием многих генов в геноме человека. Так, наличие в геноме различных патологических генов (например, онкогенов) утяжеляет течение НКС, усложняет компенсацию проявлений болезни и уменьшает степень адаптации [4, 6, 202].
Нейрофиброматоз 1-го типа, OMIM 162200 (синонимы: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального карциноида, НФ1) представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии [30, 35, 41]. Первое популяционное исследование НФ1 проведено в Швеции В. Samuelsson и соавт. в 1981 году, которые описали 74 взрослых больных в районе Гётенбурга и выявили распространенность заболевания, равную 1 случаю на 4600 населения [168]. Показатели частоты встречаемости НФ 1 варьируют от 1 на 2000 до 1 на 4000 населения [46, 81, 142]. По данным других авторов, 1 на 1 на 2500 - 3000 и от 1 на 3500 и до 1 на 5000 [94]. Эпидемиологические исследования, проведенные учеными США среди детей 16-летнего возраста, выявили распространенность НФ 1, равную 17,6 на 100000 (1 из 5681) [41]. По данным канадских исследователей, в восточном Онтарио (Канада) распространенность НФ1 составила 1 случай на 6198 населения [35]. В 2005 году М. Lammert и соавт., активно обследовав кожу 152819 шестилетних школьников, обучающихся в начальных школах Германии в 2000-2001 гг., показали, что распространенность НФ1 в этой возрастной группе немецких детей достигала 1 на 2996 детей [95% ДИ: 1/2260 - 1/3984]; 51 случай НФ1 был идентифицирован авторами в результате скрининга и подтвержден позднее при проведении консультаций соответствующих медицинских специалистов; у 7 детей были выявлены многочисленные пятна цвета «кофе с молоком» без других очевидных клинических признаков НФ1. Минимальная распространенность заболевания составила 3 на 10000 [95% ДИ: 2,3-4,0 на 10 000] населения. Заболеваемость НФ1 в этой возрастной группе варьировала в диапазоне от 30 до 38 случаев в 100 000 живорожденных. Авторы пришли к выводу, что НФ1 может быть успешно диагностирован у шестилетних детей в большинстве клинических случаев путем обычного осмотра кожи с проявлением особой настороженности к выявлению специфических для данного заболевания кожными стигмами [157]. В 1989 году S. М. Huson и соавт. описали 135 больных с НФ1 из 69 семей в юго-восточном Уэльсе (Великобритания), в том числе 83 больных и 52 их родственника. Распространенность НФ1 составила 1 случай на 4150 населения. Авторы отметили, что 100% пенетрантность заболевания проявлялась уже у больных в 5-летнем возрасте. У 41 больного выявлены мутации de novo, а уровень мутации находился между 3,1 х 10 (-5) и 10,4 х 10 (-5) [109].
Четыре опубликованных отчета о результатах эпидемиологических исследований, проведенных в северо-западной Италии, продемонстрировали распространенность НФ1 в этом регионе страны, равную 1 случаю на 6711 человек, и очень высокую частоту встречаемости мутаций de novo - 6,5 х 10 J гамет [140]. По данным М. Poyhonen, высока распространенность НФ1 в северной Финляндии, которая составила 1 случай на 4436 населения [154]. Высокая распространенность НФ1 отмечена и L. С. Fuller и соавт. в Дунедине (Новая Зеландия) - 1 случай на 2190 населения. Также авторы продемонстрировали, что пик первичной диагностики НФ1 в Новой Зеландии приходился на возрастную группу 20-29 лет [83].
Эпидемиологические исследования в Израиле среди 17-летних призывников показали распространенность НФ1, равную 1,04 на 1000 (0,94 на 1000 для мужчин и 1,19 на 1000 для женщин). Авторами отмечено, что НФ1 чаще встречался среди молодежи, имеющей родителей с североамериканским и азиатским происхождением (1,81 на 1000 и 0,95 на 1000, соответственно), реже -европейского и североамериканского происхождения (0,64 на 1000) [87]. По данным исследований Ю.В. Максимовой и соавт. (1998), распространенность НФ1 в Новосибирске составила 1 случай на 47000 населения. Авторы отметили, что, хотя НФ1 в Новосибирске и занимает третье место среди других генодерматозов по частоте встречаемости, диагностируется относительно реже, чем в других популяциях. При анализе клинических случаев, выявленных на специализированных приемах, в организованных детских коллективах, по данным архивов специализированных учреждений, в рамках комплексного клинико 15 генетического исследования в Новосибирске за период с 1993 по 2004 гг., частота встречаемости НФ1 составила 9,5% [8, 19].
В Удмурдекой Республике НФ1 чаще встречается среди чувашей (1 на 8950), марийцев (1 на 10100) и адыгейцев (1 на 71500) и реже - у русских (1 на 27230) и удмуртов (1 на 17260) [7, 9, 20].
В связи с тем, что распространенность заболевания в различных странах мира рассчитывалась на различный уровень населения, сложно сопоставить и проанализировать полученные эпидемиологические данные (таблица 1).
Общая характеристика объема исследования
Для привлечения внимания практикующих неврологов, неврологов-эпилептологов, нейрохирргов, педиатров, врачей общей практики, дерматологов, офтальмологов, онкологов, кардиологов и других специалистов к проблеме диагностики НКС в городе Красноярске и Красноярском крае в период с 2010 по 2012 гг. систематически информация освещалась на конференциях городского, краевого и межрегионального уровней. Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования и на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники (главный врач - к.м.н. Е.Ю. Чешейко) ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов), а также на клинических базах кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО: МУЗ ГБ №5 (г. Красноярск, главный врач - А.Н. Винтин), поликлинике ФГУЗ КБ № 51 ФМБА России (г. Железногорск Красноярского края, главный врач - А.И. Ломакин), Красноярском Краевом консультативно-диагностическом центре медицинской генетики (главный врач - Т.Ю. Елизарьева), в период с 2010 по 2012 гг. в рамках комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0807480). Исследование одобрено на заседании Локального этического комитета ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития (протокол № 25/2010 от 11.06.2010 г.).
Объектом исследования выбрана совокупность больных с НКС и членов их семей (симптомных, малосимптомных/асимптомных носителей причинной мутации), проживающих на территории г. Красноярска и Красноярского края. Единица наблюдения - больной с НКС, карта обследования больного НКС, учетные первичные медицинские документы.
Все обследуемые проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования.
Критерии включения в группу исследования - лица женского и мужского пола, любой национальности, но со знанием русского языка, любого возраста, с наличием любого из видов НКС, регистрация места жительства на территории г. Красноярска и Красноярского края. Критерий исключения - регистрация места жительства вне территории г. Красноярска и Красноярского края, нежелание выполнять протокол исследования или диагностические процедуры в рамках настоящего исследования.
Нами были обследованы пациенты с ранее диагностированными НКС, состоящие на диспансерном учете у невролога по месту жительства, но в большинстве случаев - больные НКС выявлялись нами активно. Нами отмечено большое число случаев недиагностированных и поздно диагностированных НКС, поскольку на учете у неврологов Красноярского края больные с данным заболеванием ранее не состояли, в то время как в ряде случаев на диспансерном учете состояли их кровные родственники с диагнозом НКС. Всего осмотрено 796 чел. (пробанды и их родственники 1 и 2 линии родства). Согласно критериям включения и исключения всего проанализирован 107 из 796 (13,44±1,2%) клинический случай НКС, из них для последующего статистического и системного анализа в подвыборку включено 74 из 107 (69,15±4,4%) клинических случев (пробанды и члены их родословных, прошедшие весь комплекс клинических обследований согласно протоколу настоящего исследования), из них 48 из 74 (64,86±5,5%) пробандов с НКС, выявленных и в настоящее время состоящих на диспансерном наблюдении в Неврологическом центре эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники; 26 из 74 (35,14±5,5%) клинически симптомных и малосимптомных/асимптомных родственников больных НКС первой и второй степени родства. Был исключен из статистического анализа в виду низкой комплаентности пробандов и членов их родословных к сотрудничеству с врачом и отказом от выполнения полного протокола настоящего исследования 33 из 107 (30,8±4,4%).
Таким образом, анализируемая выборка составила 74 человека, возраст которых варьировал от 3 месяцев до 60 лет: медиана возраста (Me [Рг5:Р75]) составила 25 [6:35] лет, в том числе: женского пола 40/74 (54,1±5,8%), медиана возраста - 28,5 [9:37] лет; мужского пола 34/74 (45,9±5,8%), медиана возраста 10 [3:32] лет (рисунок 1, 2). Возраст мужчин и женщин статистически значимо отличался за счет более молодого возраста больных мужского пола (р 0,005).
Характеристика поражений при энцефалотригеминальном ангиоматозе
Исследование биоэлектрической активности головного мозга (БЭА) проводилось с использованием методики видео-ЭЭГ-мониторинга - ВЭМ (от 1 часа до 24 часов). Во время записи ВЭМ пациенты находились в состоянии пассивного бодрствования в условиях частичной сенсорной (звуковой и световой) депривации. Регистрация ВЭМ осуществлялась от 23 хлорсеребряных электродов, расположенных в симметричных точках правого и левого полушария по системе «10% - 20%» у взрослых и системе Юнга у детей младше 4 лет (передне-лобных (FprFp2), лобных (F3-F4), центральных (С3-С4), теменных (Р3-Р4), затылочных (Ор 02), лобно-височных (F7-F8), средних височных (Т3-Т4) и задних височных (Т5-Т6) электродов); референтные .электроды в виде клипсы накладывались на мочки ушей. Так же с использованием комплекта стандартных взрослых и детских шапочек для регистрации ВЭМ по системе «10% - 20%» и системе Юнга.
Запись ЭЭГ проводилась по стандартной методике в монополярном ушном отведении с малыми межэлектродными расстояниями: фоновая ЭЭГ - 20 мин; реакция активации (открытие и закрытие глаз) - трижды по 30 с, межстимульные интервалы - длительностью 1 минута; ритмическая фотостимуляция (РФС) по 30 с на каждой из фиксированных частот (3, 6, 9, 12, 16, 18, 20, 25 и 30 Гц) с интервалами длительностью 1 минута; гипервентиляция - 3 мин; постнагрузочная ЭЭГ - 3 мин. Далее проводился мониторинг в состоянии активного, пассивного бодрствования или сна в зависимости от суточного ритма приступов. При анализе нативной ЭЭГ проводился ремонтаж в монополярные (ушное с большими межэлектродными расстояниями, вертексное, монополярное с усредненным электродом) и биполярные (продольные и поперечные) отведения для проведения тщательного визуального анализа корковой ритмики и устранения физических и физиологических артефактов. Амплитуда биопотенциалов БЭА оценивалась в мкВ по максимальным значениям без учёта одиночных вспышек.
Для компьютерной обработки (спектрального частотного, спектрального мощностного и когерентного анализа) использовались свободные от артефактов паттерны фоновой ЭЭГ длительностью не менее 10 с. Топограммы спектральной мощности использовались для визуальной оценки целостной динамики ЭЭГ в процессе проспективного наблюдения за состоянием БЭА мозга пациентов.
Так же использовалась программа трехмерной локализации источника эпилептиформной активности «Brain Loc». Визуализация результатов локализации- производилась на трех ортогональных проекциях головы, схематичных послойных изображений структур головного мозга, томографических срезах головного мозга с возможностью просмотра результатов анализа нескольких записей в многооконном режиме.
При нейровизуализации структурных изменений головного мозга у больных НКС мы отдавали предпочтение МРТ головного мозга (1,5 Тс), реже КТ головного мозга и других органов (сердца, печени, почек) (по показаниям). МРТ головного мозга являлась методом первого выбора при обследовании наблюдаемых больных с НКС, поскольку метод обладает рядом преимуществ: более высокая способность к дифференциации тканей головного мозга соответственной различной интенсивности MP-сигнала (высокое анатомическое разрешение), возможность проведения исследования в различных (практически любых) плоскостях, возможность проведения серийных динамических исследований без риска рентгеновского облучения больного (особенно важно для больных детского возраста), информативность в оценке состояния сосудов головного мозга (MP-ангиография), в том числе бесконтрастной 4D ангиографии сосудов головного мозга (актуально для больных с мезодермальными формами НКС). В рамках настоящей работы МРТ в ТІ-, Т2-, FLAIR- режимах проводилась в ЛДЦ МИБС «Красноярск» (мощность магнитного поля 1,5 Тесла). При наличии показаний, проводилась МРТ головного мозга (1,5 Тесла) с контрастированием гадолинием. Больным с туберозным склерозом дополнительно проводилось КТ головного мозга.
Оценка уровня тревоги и депрессии обследуемых проводилась с использованием опросников и шкал, принятых в клинической неврологической практике как за рубежом, так и в Российской Федерации [3]: - госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) [Zigmond A.S., 1993] использовалась для оценки психо-эмоционального состояния обследуемых; - компьютерное психологическое тестирование с набором методик для оценки уровня тревоги и депрессии в связи с заболеванием (аппарат НС -ПсихоТестер Нейрософт (Россия)). Результаты опросников, заполняемых больными, сопоставлялись с результатами объективного клинического обследования.
Выявление возможных причин поздней диагностики НКС в семьях, отягощенных по данному заболеванию, и существующих проблем по оказанию лечебно-диагностической помощи этой категории больных осуществлялось методом анализа данных статистических форм № 003/у, № 025/у-87, № 027у, № 112/у, возраста дебюта клинических симптомов, возраста первичной диагностики заболевания. II. 4 Методы статистической обработки данных
Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей и ошибок долей. Данные для вариационных рядов с непараметрическим распределением описаны в виде медианы и квартилей. Вид распределения определялся с помощью критерия Шапиро-Уилкса. В качестве характеристики границ ожидаемых отклонений рассчитывался 95% доверительный интервал. Для сравнения параметрических (количество нормально распределённых признаков) данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента и Фишера с учетом параметра равенства дисперсий. Межгрупповое сравнение значимости при непараметрическом распределении связанных клинических и параклинических параметров проводилось с помощью парного критерия Уилкоксона, а при несвязанных выборках - критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости тестов определен прир 0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA v. 7.0 [StatSoft, USA]. При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывали современные международные требования к представлению результатов статистического анализа в статьях и диссертациях на соискание ученой степени [25].
Анализ причин низкой комплаентности к диспансерному наблюдению невролога больных и родственников пробандов 1-2 степени родства, страдающих наследственными нейрокожными синдромами
Данный клинический случай демонстрирует низкую настороженность врачей первичного звена здравоохранения и недостаточность знаний у педиатров, терапевтов и узких специалистов, включая детских неврологов и дерматологов, в области ИКС на примере ТС. Несмотря на фульмитантную (развернутую) клиническую картину ТС у матери ребенка с поражением кожи, ЦНС и внутренних органов, клинический диагноз был установлен лишь посмертно. Пародоксально, что клинический диагноз ТС не был своевременно установлен и пробанду, несмотря на наличие отягощенной наследственности по материнской линии, наличие характерных кожных и висцеральных поражений с периода новорожденности, прогредиентный тип течения заболевания с нарастанием кожных проявлений и экзацербации поражение ЦНС к 2-х летнему возрасту. Удивление вызывает и заключение медицинского генетика о том, что данных за ТС недостаточно. По неясной причине консультантом не даны рекомендации по диспансерному наблюдению, несмотря на наличие у ребенка к моменту осмотра медицинским генетиком кожной симптоматики в виде участка шагреневой кожи и множественных гипомеланозных пятен (симптом «конфетти»). При проведении медико-генетического консультирования не даны рекомендации по дообследованию родственников 1 и 2 линии родства. Таким образом, ошибки диагностики и абилитации пробанда были допущены на всех звеньях здравоохранения г. Красноярска. Впервые в возрасте 2,5 лет диагноз ТС был рассмотрен лишь во время госпитализации ребенка в неврологическое отделение ДГБ №1 (г. Красноярск), после чего ребенок направлен в НЦ УК на консультацию невролога-эпилептолога в связи с фармакорезистентной эпилепсией.
Клинический случай № 4. Больной П., 5 лет, впервые проконсультирован неврологом НЦ УК в мае 2012 года (самообращение). При анализе жалоб (со слов матери ребенка) уточнено, что мальчика беспокоили приступы по типу «замирания» частотой 2-3 раза в день, длительностью не более 10 сек. Также обращали на себя внимание поведенческие нарушения у ребенка в виде гиперактивности, дефицита внимания, задержки формирования экспрессивной речи.
Из анамнеза известно, что ребенок от второй беременности, вторых родов, (1 беременность - девочка, 9 лет, с впервые установленным нами клиническим диагнозом возможный туберозный склероз, дообследована). Возраст матери к моменту вынашивания настоящей беременности 24 года, возраст отца 33 года. Течение беременности осложнено на 10 и 14 недели гестации - угроза прерывания беременности (кровотечение), ОРВИ (стационарное лечение в ГКБ №4 г. Красноярск). Во время вынашивания настоящей беременности женщина ежедневно около 12 часов в сутки работала за персональным компьютером, отец ребенка работал на вредном производстве (шинный завод). Роды срочные путем операции «кесарево сечение» в сроке гестации 37 недель (по материнским показаниям, 1 роды путем операции кесарево сечения, рубец на матке). Ребенок родился доношенным, с массой тела 2950 г., длина тела 52 см, окружность головы 36 см, окружность груди 30 см, оценка по шкале Апгар 5/8 баллов. На 6 сутки мальчик переведен в неврологическое отделение ГКБ №20 (г. Красноярск) с диагнозом: Антенатальное поражение головного мозга, врожденная макроцефалия. Сопутствующий диагноз: сочетанное ишемически-геморрагическое поражение головного мозга, кровоизлияние в сосудистое сплетение левого бокового желудочка, натальная травма шейного отдела позвоночника, пиелоэктозия слева, гипоксическая нефропатия, нарушение биоценоза кишечника. Ребенок поступил в неврологическое отделение в тяжелом состоянии, дообследован, назначено лечение. Выписан в состоянии ближе к удовлетворительному на диспансерное наблюдение невролога по месту жительства. С возраста 1,5 мес. состоит на диспансерном учете у детского невролога по месту жительства, получал амбулаторное и реабилитационное лечение. При постановке на диспансерный учет отмечалась диффузная мышечная гипотония, множественные стигмы дизэмбриогенеза, снижение физиологических рефлексов. Регулярно курсами получал ноотропы, дегидратационную терапию, сосудистую терапию, витамины, метаболиты, физиолечение, ЛФК. В феврале 2008 г. выпал из коляски -получил ЗЧМТ (сотрясение головного мозга), гематома области лба. Лечился в детском нейрохирургическом отделении ГКБ № 20 (г. Красноярск). Несмотря на проводимое лечение, отмечалась выраженная задержка психомоторного и речевого развития: голову держит с 5 месяцев, сидит с 10 месяцев, с 1 года 3 месяцев ходит у опоры, ползает, с 2 лет - ходит самостоятельно. Отмечается задержка формирования экспрессивной речи, лишь в 4 года появилась слогавая речь, стал произносить отдельные короткие фразы. В октябре 2008 года впервые в жизни на фоне высокой температуры тела (39 градусов по шкале Цельсия) развились фебрильные судороги. В этот же период времени появились «аффективно-респираторные приступы» до 2-3 раз в день. К лечению добавлен противоэпилептический препарат (ПЭП) группы вальпроевой кислоты (сироп депакина 300 мг/сут). С марта 2009 года родители ребенка ПЭП отменили самостоятельно. В декабре 2009 года повторный фебрильный приступ, вновь назначен сироп депакина 300 мг/сут. В январе 2011 года детским неврологом по месту жительства без согласования с эпилептологом вновь отменен прием ПЭП. В апреле 2011 года развился повторный фебрильный приступ. До момента настоящей консультации родители ребенка не обращали внимание на имеющиеся на коже ребенка пятна депигментации, поэтому уточнить время появления затрудняются. В возрасте около 5 лет на лице в области носогубного треугольника появились симметричные мелкие образования (аденома Прингла). Неврологический статус: состояние ребенка средней степени тяжести, ребенок в сознании, ориентирован, эмоционально лабилен, гиперактивен, внимание не устойчиво, обращенную к нему речь понимает, но длинные фразы сложны для понимания, говорит короткими предложениями с нарушением слоговой структуры и звукопроизношения (отмечается транслитерация, перестановка слогов). ЧМН: глазные щели D = S, зрачки округлые D = S, фотореакции живые без отчетливой асимметрии. Нистагма нет. Расходящееся косоглазие. Движение глазных яблок в полном объеме. Мимическая мускулатура в покое и при мимической нагрузке симметрична, парезов нет. Язык по средней линии, мягкое небо подвижно, глоточный рефлекс сохранен с обеих сторон. Чувствительная сфера - без патологии. Мышечный тонус умеренный, равномерный, без асимметрии. Мышечная сила - 5 баллов, без асимметрии. Сухожильные рефлексы с рук и ног оживлены D = S. В позе Ромберга устойчив. Менингеальных знаков и симптомов натяжения не выявлено. Тазовые функции не нарушены. Локальный статус: кожные покровы бледно-розовые, волосы светло-русые, глаза голубые, на коже лица, шеи, туловища и конечностей визуализируются пятна депигментации молочно-белого цвета, вариабельных размеров (от 0,5 х 0,5 см до 1,5 х 3 см), листовидной формы, с четкими ровными краями (более 5 пятен), симптом «конфетти». На лице в области носогубного треугольника визуализированы мелкие плотные образования розового цвета по типу «бабочки» (аденома Прингла) (рисунок 44).
Дизрафический статус: аномалия развития черепа в виде килевидной деформации по ходу стреловидного шва, череп вытянут в переднем заднем направлении (скафоцефалия), краниосиностоз стреловидного шва, страбизм, эпикант, телекант, плоский и широкий нос, готическое небо, короткая шея, килевидная грудная клетка, плосковальгусные стопы.
Наследственный анамнез: по ТС на момент первичного осмотра отрицательный, нами лично осмотрены родители ребенка, старшая сестра (9- летняя родная сестра пробанда). Родственники дообследованы нами в НЦ УК по программе диагностики НКС. Старшая сестра пробанда взята нами на диспансерное наблюдение, так как у девочки впервые выявлены кожные симптомы ТС (на коже в области левой ягодицы - гипомеланозное пятно размером 1,0 х 1,5 см, на правой ноге в области коленки - 1,0 х 1,0 см, а также пятно цвета «кофе с молоком» на груди справа размером 1,0 х 1,0 см) (рисунок 45).
