Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.Распространенность демиелинизирущих заболеваний нервной системы достаточно велика и в последние годы отмечена тенденция к их росту (Зинченко А.П. ,1973;Марков Д.А. ,Лео-нович А.Л.,1976;Михайленко А.А..Головкин В.И., 1991; Kurt2ke J.F.,1980; World Helth Statistics Aunual,WHO,1987).Рассеянный склероз (PC) по мнению большинства клиницистов является одним из наиболее тяжёлых заболеваний нервной системы (Ходос Х-Б. Г.,Ножова И.И.,1980;Kurtzke J.F.,1989).
Несовершенство существующих диагностических методов и применяемого лечения лежат в основе порой скромных результатов терапии этого тяжёлого недуга.Б последние годы усилия многих исследователей направлены на изучение патогенетических механизмов возникновения PC (Дёмина Т.Л.Бойко А.И, Гусев E.M,lS90;0ger J.F. et al.,1975; Kam-Hansen S. ,1980; Henriksson A. et al.-,1985; Hofman F.M. et al.,1989; Lehmltz R. et al., 1989; Meyer-Rienecher U.J.,1989; Lauer K.,1993;Matsiota B.P. et al.,1993) и разработку патогенетически обоснованных методов терапии больных PC (Камзеев В.Д., Данилова Т.П., 1975; Дьяконова И.И., Матвеева Т.В., 1983).По мнению ряда авторов ключевую роль в патогенезе заболевания занимают нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета (Ган-нушкина И.В., Топоркова Т.Д.,1970;Дьяконова И.И..Матвеева Т.В., 1972; Гервазиева В.Б.,1973; Каботинский Ю.М..Иоффе В.И., 1974: Атонадзе С.Н. Домак В.Я. ,Вейн A.M., 1982; Акимов Г. А. .Шамрей Р.К. .Зинченко А.П., 1983; Дёмина Т.Л, ЕойкоА.Н, Балашов К.Е, 1989; Manconl Р.Е. et al.,1980; Merrill J.E. et al.,1980; Kolmel H.W. et al.,1989; Meyer-Rlenecher U.J., 1989; Maimone D. et-al.,1991; Kreuzfelder E. et al.1992) в связи, с чем для лечения этого вида патологии оправдано широкое применение кортикостероидов (Камзеев В. Д. .Данилова Т.П. ,1975;Леоновш А.Л. .Гитгаша Л.С. ,1976;Головкин В.И, Чиков М.Ю., 1985; Milanese С,La Mantia L. .Salmagg-l A.,1989;Hafler D. A..Orav J.,Sertz R.,1991).Однако,эффект от применения данного вида лечения в комплексе терапевтических мероприятий не всегда однозначен.Это обусловлено тем, что в этиологии и патогенезе рассеянного склероза имеется много нерешенных вопросов. Так дискутабельным является вопрос о первичности и степени выраженности изменении в системе иммунитета.
Помимо системы иммунитета в патогенезе рассеянного склероза,
- 4 г как и ряда других хронических заболеваний большую роль играет нарушение в липидном обмене,заключающееся в активации перекисного окисления липидов и повреждении продуктами свободно-радикального окисления клеточных мембран,что ведет к нарушению функционирования клеток самых различных систем организма, в том числе нервной системы и системы иммунитета (Владимиров Ю.А..Арчаков A.M.,1972;Рого-вина Н.И.,Хохлов А.П.,1980; Ланкин В.В.,1981).
Также тлеются сведения об изменениях в.белковом,минеральном и других звеньях метаболизма при возникновении и развитии рассеянного склероза (Иванова Е.А.,Хохлов А.П..Мельничук П.В.,1982;Катосова Р.К, Ганнушкина И.В, Невская О.М,1988; Карнеев А.Н.,1989;Иеруса-димский А.П.,Куницын В.Г., Некрасова М.Ф., 1990).
Все вышеперечисленное говорит о том,что концентрация усилий клиницистов-исследователей,занимающихся проблемами диагностики, лечения,прогноза течения заболевания, только на результатах клинических исследований, или на данных параклинических методов .помогающих анализировать то или иное звено гомеоетага (система иммунитета, липвдшй, белковый,минеральный и др. виды метаболизма) чревато диагностическими и прогностическими ошибками,ведет к нарушению принципа системности и целостности; в токе время известно, что организм человека является сложной,иерархически многоуровневой системой (Сетров М.И., 1972).
Несмотря на' наличие значительного объема фактов,доказывающих участке той или иной системы гомеостаза в развитии демиелинизирую-щего процесса,трактовка результатов биохимических,иммунологических и других исследований и особенно системы иммунитета встречает большие затруднения. Во-первых,существует большое количество самых разнообразных методов определения того или иного показателя; во-вторых, на получаемые результаты большой отпечаток накладывают биоритмологические колебания - сезонные и . суточные биоритмы, стресс,техногенное загрязнение,регионарные особенности того или иного параметра (Васильев Н.Е.,1979). Одной из объективных трудностей в медицинских исследованшх, ведущей к диагностическим ошибкам, является нарушение принципа системности,т.к. большая часть их проводится без учета структурных отношений/ в то время как последние являются функцией многих параметров к несут значительную информационную нагрузку.
В свете вышесказанного важной задачей клинических исследований является пэиск интегральных параметров ответа организма при
развитии заболевания.Одним из таких параметров может явиться определение степени адаптированностн организма по результатам анализа фаз адаптационного синдрома, отражающим состояние практически всех систем организма и играющим большую роль в становлении и течении PC (Nlslpeanu P.,Korczyn A.D.,1993; O'Brien M.T.,1993;Kuroda Y.,1994).
Следует отметить,что современные информационные технологии и многомерные методы математического анализа позволяют соблюдать принципы системности и дают возможность решать некоторые клинические задачи, в том числе и осуществлять прогноз исходов лечения.
В связи с вышесказанным актуальным является комплексное изучение состояния систем, участвующих в развитии демиединизации, изучение их влияния на процессы саногенеза и поиск возможных вариантов прогноза исходов существующих методов лечения.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Поиск, разработка и оценка диагностической значимости 'клинических и лабораторных тестов,позволяющих индивидуализировать гормонотерапию больных рассеянным склерозом. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1.Провести ретроспективный анализ состояния ключевых звень~а гсмеостаза у больных рассеянным склерозом в зависимости от исходов терапии дексаметазоном.
2.Изучить динамику структурной организации некоторых систем жизнеобеспечения при терапии дексаметазоном и ее состояние в зависимости от исходов терапии.
3.Изучить особенности процессов адаптации, у больных рассеянным склерозом и их зависимость от исходов лечения.
4.Выделить комплекс лабораторно-клинических тестов, позволяющие индивидуализировать гормонотерапию.
5.Оценить диагностическую эффективность предлагаемого клинике- лабораторного комплекса.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе впервые представлены данные системного анализа состояния гоиеостаза , структурной организации систе-ш иммунитета, фаз общего адаптационного синдрома у больных рассеянным склерозоы и их динамика в ходе гормонотерапии. Выявлен наиболее характерный тип адаптации больных рассеянным склерозом.Определены информативные прогностические критерии оценки эффективности терапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Выделен компдеію іипгаико-лабораторных показателей,позволяющих на основе многефзкторной модели осущест-
влять прогноз исходов терапии больных рассеянным склерозом декса-мехазоном.
1.У больных рассеянным склерозом имеются выраженные изменения в структурой организации системы иммунитета.
2.У больных отмечается зависимость между параметрами спецнфи-чекого и неспеціїфшеского иммунитета и клиническими показателями течения заболевания.
З.В ходе -лечения дексаметаэоноы происходит изменение структурной организации системы иммунитета,выражающееся в уменьшении ;апряженности корреляционных зависимостей между иммунологическими параметрами.
4.С.целью прогнозирования исходов лечения целесообразно нс-пользов.ть многофакторную днскриминантную модель, включающую в себя как клинические, . так и лабораторные параметри, характеризующие различные звенья системы гомеостаза.
5. Больные рассеянным склерозом адаптируются преимущественно по' тішу резистентности.
Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на VI Всероссийском съезде невропатологов (Иваново, 1930),на пленуме правления Российского общества невропатологов (Иркутск,1992 ),научном Симпозиуме с международным участием"Соврэ-менкые проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммупо-лопш" (Томск, 1992), VII Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано. 10 работ.
Структура ш объем дассертащпі: Диссертационная работа состоит кз введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы включающего в себя .246 источников, из них 107 отечественных и 139 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и Б таблицами. Общий объем работы 122 страницы.
МГЕРОАШ II ІШТОЩ ЯОСЛЕДОВЖт
Обследовано 103 больных PC,находившихся на стационарном лечении в клинике нервных болезней СГ1йг и 32 здоровых добровольца.Ваз-
- 7 -раст обследованных составлял 18-53 года.Среди больных PC 59 женщин и 44 мужчины. Длительность заболевания составляла от 2 до 19 лет. Лечение проводилось дексаметазоном по общепринятой схеме, максимальные дозы дексаметазона больные получали в утренние часы. Для подсчета суммы неврологического дефицита использовалась модифицированная шкала инвалидности по Куртцке.
Для определения показателей, характеризующих состояние вегетативной нервной системы,использовались результирующие - интегра-тивные данные, представленные: индексом Кердо (тонус) и пульсомет-рией по Р.Ц.Баевскому.
Помимо общеклинических лабораторных методов исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи) применялись методы исследования иммунологического- статуса,характеризующие различные звенья системы иммунитета.Подсчет количества лейкоцитов и формулы крови производили по общепринятым методикам.Субпопуляции Т-лимфоцитов и В-лимфоциты определяли в периферической крови.Иммуноглобулины определяли методом простой радиальной имму-нодиффузии по Манчини. Функциональное состояние, нейтрофилов определялось по отношению фагоцитарной активности в отношении микроорганизмов. В крови также определялся уровень циркулирующих галунных комплексов.
Тип адаптационной реакции находили по процентному ' содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной форі/іуле и их соотношению с сегментоа-дерными нейтрофилами.
Полученные результаты обработаны статистически с использованием персокального компьютера IBM FC XT.Для всех имеющихся выборок данішх .проверена гипотеза нормальности распределения. -Для каждой выборки вычисляли среднее значение величины признака М и среднюю ошибку средней величины in. Проверка гипотезы о равенстве средних проводилась с использованием t - критерия Отыодента. Вычисленная t сравнивалась с табличной при заданном уроьне значимости -0,05; если t расчетная была болыпе табличной, гипотеза о равенстве средних отвергалась. Для оценки силы и направленности взаимосвязи между количественными признаками,проводилось вычисление коэффициента корреляции. С цэлыо прогноза исхода терапии был применен дкекрими-нантный анализ.
