Введение к работе
Актуальность исследования. Рассеянный склероз (РС) относится к хроническим воспалительно-демиелинизирующим заболеваниям, характеризующимся множественными очагами поражения в центральной нервной системе, с началом болезни в молодом возрасте, которое протекает с обострениями и ремиссиями или прогредиентно (Марков Д.А., Леонович А.Л., 1976). В начале XXI века сохраняется тенденция к нарастанию числа больных с демиелинизирующими поражениями нервной системы. Этому способствуют нарушения иммунной системы под влиянием ухудшения экологической среды обитания человека, появление рекомбинантных вариантов вирусов, широкое внедрение новых химических соединений в быт (гербициды, пестициды, моющие средства и др.), лечение различных болезней фармакологическими препаратами (аллергизация организма), а также воздействия на молекулярно-генетический уровень жизнеобеспечения организма (Пирузян Л.А., Михайловский Е.М., 2008). Дебют заболевания обычно приходится на возраст от 20 до 40 лет, однако, исследования последних лет свидетельствуют, что рассеянный склероз может возникнуть как в детском возрасте (до 10 % заболевших), так и после 40 лет (до 14 % заболевших) (Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы, 2001; Amato M.P. et al., 2008). Точный патогенез рассеянного склероза неизвестен. В то же время, этиологических факторов, способствующих его развитию достаточно много (инфекционные, токсические, генетические, сосудистые, иммунологические и др.) (Бойко А.Н., Фаворова О.О., 1995; Chaudhuri A., Behan P.O., 2007; Hillert J. 1992; Lorentzen A.R. et al., 2008; Polman C. et al., 2008). Однако в настоящее время ведущим этиопатогенетическим аспектом развития рассеянного склероза является представление о нем, как об аутоиммунном заболевании (Fernando M.M. et al., 2008). Об этом свидетельствуют данные об определенной связи рассеянного склероза с Т-клеточными механизмами, с индукцией факторами внешней среды, а также с иммуногенетическими особенностями индивидуума и при этом, связи с многими генами (Fernandez-Morera J.L. et al., 2008; Goertsches R., Zettl U.K., 2007; Monson N.L., 2008; Poser C.M., Brinar V.V., 2004; Svejgaard A., 2008). В ходе иммунопатогенеза рассеянного склероза ведущими являются процессы, ответственные за образование антимиелиновых антител, которые, в конечном итоге, приводят к разрушению миелина и прогрессированию заболевания. В развитии сенсибилизации главная роль отводится основному белку миелина, имеющему сходство с бактериальными и вирусными антигенами.
Важное значение имеет генетическая предрасположенность организма к запуску иммунопатологических механизмов рассеянного склероза при наличии различных вирусов и бактерий (придают значение роли вируса простого герпеса, вируса Эпштейн-Барра, эпидемического паротита, боррелии и др.) (Shurin M.R., Smolkin Y.S., 2008). Показано, что рассеянный склероз ассоциируется с антигенами главного комплекса гистосовместимости тканей (Fernandez-Morera J.L. et al., 2008; Fernando M.M. et al., 2008; Greer J.M., Csurhes P.A., Muller D.M., Pender M.P., 2008). Вследствие действия этиологических факторов рассеянного склероза, происходит развитие иммунных дисфункций, которые проявляются активацией В-лимфоцитов в пределах центральной нервной системы, повышением свободных легких цепей каппа и лямбда иммуноглобулинов в ликворе больных, развитием дисбаланса в системе хелперы-супрессоры (Katsara M. et al., 2008; Peterson L.K., Tsunoda I., Libbey J.E., Fujinami R.S., 2008; Sonobe Y. et al., 2007). В последнее время в иммунопатогенезе рассеянного склероза важная роль стала отводиться провоспалительным цитокинам, которые продуцируются макрофагами, астроцитами, микроглией и способствуют развитию демиелинизации (Stinissen P., Hellings N., 2008; Tedeholm H. et al., 2007; Zhang Q.Y. et al., 2008). Наиболее активны в возникновении патологических изменений в нервной ткани фактор некроза опухолей-, интерферон-, лимфотоксин-, интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2 и ИЛ-12 (Бойко А.Н., Фаворова О.О., 1995; Жирнова И.Г. и др., 2008; Кулакова О.Г. и др., 2003; Fujimoto M., Serada S., Naka T., 2008; Moldovan I.R. et al., 2008; Monson N.L., 2008). Напротив, интерферон- (ИФН-), ИФН-, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 являются, при рассеянном склерозе, потенциальными медиаторами ремиссии (Axtell R.C., Steinman L., 2008; Moldovan I.R. et al., 2008; O,Brien K. et al., 2008; Puissant-Lubrano B. et al., 2008; Tedeholm H. et al., 2007; Venken K. et al., 2008; Yamaba K. et al., 2008). Наличие иммунных дисфункций у больных рассеянным склерозом является показанием для назначения им иммунотропной терапии с целью оптимизации состояния иммунной системы, купирования обострений и поддержанния ремиссии заболевания. Наиболее часто для поддержания ремиссии заболевания используются препараты ИФН-, а также антиген-специфическая терапия (Барбас И.М., Скоромец А.А., 2003; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Compston A., 2004; De Angelis T., Lublin F., 2008; Friedman R.M., 2008; Katsara M., Matsoukas J., Deraos G., Apostolopoulos V., 2008; Killestein J., Hartung H.P., 2008). Имеющиеся данные об эффективности упомянутых групп лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом, безусловно, свидетельствуют о целесообразности их терапевтического применения в данных условиях. Вместе с тем, в ряде случаев их применение может сопровождаться развитием побочных реакций и осложнений (Барбас И.М., Скоромец А.А., 2003; Friedman R.M., 2008; Reffet A. et al., 2007). В настоящее время для курирования обострения рассеянного склероза широко используются кортикостероиды с целью неспецифического ингибирования аутоиммунных нарушений, подавления образования аутоантител и остановки развития цепной аутоиммунной реакции (Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М., 1987). Вместе с тем, в ряде исследований показано, что кортикостероиды, уменьшая выраженность и длительность обострения, не оказывают благоприятного влияния на течение заболевания в последующем (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997; Thompson A.L., Noseworthy J.H., 1996). Помимо этого, применение гормонов имеет ряд серьезных соматических осложнений, связанных с их глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью (Chan J. et al., 2008; De Angelis T., Lublin F., 2008; Shuster E.A., 2008). Наиболее значимым неблагоприятным эффектом гормонотерапии на иммунную систему является последующая иммунологическая недостаточность, проявляющаяся элиминацией предшественников Т- и В-лимфоцитов, что приводит к усилению, уже имеющегося у больных рассеянным склерозом в стадии обострения, иммунодефицита (Shuster E.A., 2008). Коррекция этого состояния крайне затруднительна. При отсутствии надлежащего эффекта от применения кортикостероидных препаратов, используют цитостатики. Однако, по мнению ряда клиницистов применение препаратов данной группы не оказывает значимого благоприятного эффекта на течение заболевания, в то же время может оказаться весьма токсичным для больного (Sipe I.C. et al., 1994; Vudkin P.L. et al., 1991).
В последнее время определенный интерес стал проявляться к препаратам иммуноглобулинов, прежде всего к препаратам человеческого иммуноглобулина G (IgG) с целью их применения в качестве средств иммуномодулирующей терапии больных рассеянным склерозом (Aсhiron A. et al., 1998, 1992; Buttmann M., Rieckmann P., 2008; Cook S.D. et al., 1992; Feasby T. et al., 2007; Goebels N., Becher B., 2008). Однако каких-либо серьезных выводов на основании этих данных сделать не представляется возможным из-за небольшого количества наблюдений. Человеческий иммуноглобулин G в настоящее время достаточно успешно используется для лечения многих аутоиммунных заболеваний: аутоиммунная нейропатия, апластическая анемия, гемофилия, обусловленная наличием антител к VIII фактору свертывания крови, болезнь Кавасаки, системная красная волчанка, пузырчатка, острые и хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии и др. (Gold R., Rieckmann P., 2007; Gurcan H.M., Ahmed A.R., 2007). Положительный лечебный эффект от применения препаратов человеческого иммуноглобулина G связывают как с комплексным иммуномодулирующим действием, так и с прямым взаимодействием молекулы человеческого иммуноглобулина G с тканевыми антигенами (Lutterotti A., Martin R. 2008; Martin R., 2008, 2008).
Цель исследования: оптимизировать лечебную помощь больным рассеянным склерозом, находящимся в стадии обострения, путем использования иммуномодулирующей терапии человеческим иммуноглобулином G в качестве монотерапии и в комплексе с экстракорпоральной гемокоррекцией.
Задачи исследования:
-
Изучить состояние показателей клеточного и гумморального звена иммунной системы у больных рассеянным склерозом в стадии обострения.
-
Сопоставить выявленные изменения в иммунной системе с клиническими проявлениями заболевания.
-
Оценить перспективность применения и определить рациональный режим дозирования человеческого иммуноглобулина G в качестве средства иммуномодулирующей терапии у больных рассеянным склерозом в стадии обострения.
-
Оценить эффективность и безопасность комплексной терапии у больных рассеянным склерозом в стадии обострения с применением человеческого иммуноглобулина G и экстракорпоральной гемокоррекции.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных рассеянным склерозом, находящихся в стадии обострения, важными показателями, отражающими состояние иммунной системы и коррелирующими с клиническими проявлениями заболевания являются: количество клеток с фенотипами CD8+, CD56+/16+ и CD25+ в крови, величина иммунорегуляторного индекса, концентрация в сыворотке крови IgM и IgG, а также функциональное состояние клеток фагоцитарной системы крови.
2. Применение человеческого иммуноглобулина G в качестве монотерапии или в комбинации с экстракорпоральной гемокоррекцией является эффективным терапевтическим методом для уменьшения неврологического дефекта у больных рассеянным склерозом в стадии обострения.
3. У больных рассеянным склерозом, находящихся в стадии обострения, рекомендуемым режимом дозирования человеческого иммуноглобулина G является доза - 0,25 г на 1 кг массы тела пациента.
Научная новизна. Впервые в ходе клинико-лабораторного обследования больных рассеянным склерозом выявлено наличие тесных взаимосвязей между выраженностью клинических проявлений рассеянного склероза и повышением в крови количества иммунокомпетентных клеток с фенотипами CD8+, CD56+/16+, CD25+, снижением иммунорегуляторного индекса, повышением концентраций в сыворотке крови IgM и IgG, а также активизацией функциональной и метаболической активности клеток фагоцитарной системы крови.
Показана высокая значимость применения тестов, характеризующих количество и функциональное состояние иммунокомпетентных клеток, а также медиаторной системы иммунитета, в комплексном клинико-лабораторном обследовании больных рассеянным склерозом для назначения средств иммуномодулирующей терапии.
Впервые научно обоснована целесообразность применения человеческого иммуноглобулина G в качестве монотерапии и в комплексе с экстракорпоральной гемокоррекцией у больных рассеянным склерозом в период обострения для уменьшения выраженности неврологического дефекта и иммунных дисфункций.
Практическая значимость. Для объективизации клинико-лабораторной оценки состояния больных рассеянным склерозом в стадии обострения рекомендовано включить в перечень лабораторных методов обследования тесты, характеризующие: количество в крови клеток с фенотипами CD8+, CD56+/16+ и CD25+, иммунорегуляторный индекс, уровни в сыворотке крови IgM и IgG, функциональное состояние гранулярных лейкоцитов периферической крови.
У больных рассеянным склерозом, находящихся в стадии обострения, при наличии противопоказаний к назначению стандартной терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов, обоснована целесообразность использования человеческого иммуноглобулина G в курсовой дозе 0,25 г на 1 кг массы тела.
С целью улучшения иммуномодулирующих эффектов терапии человеческим иммуноглобулином G для больных рассеянным склерозом в стадии обострения, рекомендовано ее сочетание с экстракорпоральной гемокоррекцией.
Апробация и внедрение результатов работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на VII Всеросийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995), 4-ой научной конференции «Нейроиммунология. Нейроинфекции. Нейроимидж» (Санкт-Петербург, 1995), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в условиях многопрофильной больницы» (Санкт-Петербург, 1996), Всероссийской научной конференции «Лечебный плазмаферез» (Санкт-Петербург, 1997), Всероссийской научной конференции «Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы» (Бердск, 1998), Международной научной конференции «Рассеянный склероз: лечение и оздоровление» (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийской научной конференции «Медико-социальные аспекты рассеянного склероза» (Санкт-Петербург, 2001), Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2006).
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения неврологии ФГУЗ КБ № 122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России, используются в учебном процессе на кафедре неврологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 полнотекстовые статьи, одна из которых опубликована в журнале, рекомендованном ВАК для публикации диссертационных работ и 10 тезисов.
Личный вклад автора в выполненное исследование. Личное участие автора заключалось в проведении обследования больных, включая сбор материала для дальнейших иммунологических исследований, анализе данных неврологического обследования, определении схемы лечения больных, контроле эффективности и безопасности проведенной терапии, статистической обработке полученных данных,
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников, включающего 174 работы, из которых 36 отечественных и 138 зарубежных. Работа иллюстрирована 58 рисунками, 15 таблицами и одной схемой.
