Клинико-фармакокмнетический анализ результатов длительного лечения больных рассеянным склерозом с использованием глатирамера ацетата Щур Сергей Геннадьевич

Введение к работе

Актуальность темы

Рассеянный склероз (РС) – широко распространенное заболевание ЦНС, которое преимущественно поражает лиц молодого возраста и приводит к их инвалидизации.

В России уже длительное время реализуются государственные и региональные программы по обеспечению больных с этим диагнозом эффективными иммуномодулирующими препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). К одним из этих препаратов относится глатирамера ацетат (ГА), назначаемый при ремитирующем течение рассеянного склероза (РРС). В настоящее время накоплен 5 и 10-летний опыт позитивного использования этого препарата [Бойко А.Н. и соавт. 2007, 2012]. В то же время степень влияния ГА на течение РС может варьировать у разных больных. Имеется группа пациентов, резистентных к данному виду лечения.

Один из возможных путей раннего прогноза эффективности и безопасности терапии, оптимизации лечения - фармакогенетические исследования. Первые результаты таких исследований по результатам использования ГА при РС оказались противоречивы. Показано, что носительство аллеля DRB1*1501 достоверно ассоциировано с улучшением течения РС и с уменьшением частоты обострений после лечения ГА [Fusco C.et. al., 2001; Gross R. et al., 2010]. В другом исследовании отмечено отсутствие значимой ассоциации носительства этого аллеля с ответом на лечение ГА [Grossman I. et al., 2007]. Все предшествующие исследования проводились на небольших группах больных, используя различные клинические критерии оптимального и неоптимального ответа, изучались разные генетические маркеры. В настоящее время в Москве имеется опыт длительного использования ГА при РС на большом числе больных, проведены генетические исследования, создан банк ДНК пациентов, что впервые позволило провести комплексное фармакогенетическое исследование. Учитывая высокую стоимость ГА и важность раннего начала иммуномодулирующего лечения с использованием ПИТРС, максимально эффективного в каждом конкретном случае, т.е. персонализированный подход к назначению препаратов, фармакогенетический анализ результатов использования ГА при РС представляются весьма актуальным.

Цель исследования

Поиск иммуногенетических маркеров позитивного и/или негативного эффекта ГА на основе сопоставления клинических эффектов и иммуногенетических характеристик больных РС, длительно получавших этот вид лечения.

Задачи исследования:

1. Анализ данных длительного клинического наблюдения за больными Московской популяции, получавших ГА (частота обострений, динамика шкалы EDSS) и выделение группы с оптимальным ответом на терапию;

2. Анализ результатов геномного типирования ДНК больных РС, получавших ГА, по 9 полиморфным локусам генов иммунного ответа: гена, кодирующего бета-цепи молекул ГКГ класса II (DRB1); гена, кодирующего антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4); 4 генов, кодирующих важные провоспалительные и антивоспалительные цитокины, а именно генов трансформирующего фактора роста бета 1 (TGFB1), интерферона-гамма (IFNG), фактора некроза опухолей (TNF) и интерферона-бета (IFNB1) и 3 генов рецепторов цитокинов и хемокинов, а именно генов первой субъединицы рецептора интерферонов типа I (IFNAR1), альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 7 (IL7RA) и рецептора хемокинов-5 (СCR5);

3. Сопоставление результатов анализа клинических данных и результатов геномного типирования ДНК больных РС, длительно получавших ГА, направленное на выявление ассоциаций между оптимальным клиническим эффектом ГА и генотипом пациента;

4. Оценка возможности прогнозирования результатов лечения больных РС глатирамера ацетатом на основе генотипирования по 9 предложенным локусам.

Научная новизна.

Впервые в России проведен клинико-фармакогенетический анализ одновременно по нескольким полиморфным локусам генов иммунного ответа результатов длительного применения ГА у большого числа пациентов с РРС русской этнической принадлежности. Выделены максимально приближенные к практической деятельности критерии эффективности терапии у пациентов с РС, длительно использовавших ГА. Показано, что в формирование ответа больных РС на лечение ГА существенный вклад вносят полиморфные локусы генов DRB1 и CCR5. Частоты аллелей этих генов ассоциированы с различной эффективностью ГА. Впервые в России выявлены как позитивные (для аллелей CCR5*w, DRB1*4 и DRB1*13), так и негативные (для аллеля CCR5*d) значимые ассоциации аллельных частот с оптимальным ответом больных РС на терапию ГА. Выявленные клинико-генетические ассоциации имеют большое значение для понимания патогенеза РС, особенностей реакций иммунной системы больных в ответ на регулярное введение ГА, на возможности прогнозирования клинического ответа.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование показало наличие возможных генетических предикторов как оптимального, так и не оптимального клинического ответа на терапию ГА у больных РС русской этнической принадлежности. Оценена прогностическая значимость различных генетических маркеров для изучения фармакогенетики ответа на курс ГА. В частности, показана информативность исследования генов DRB1 и CCR5, определенные аллели которых имеют как позитивные, так и негативные ассоциации с оптимальным ответом на длительный курс лечения, так и малоинформативные маркеры – гены CTLA4, TGFB1, IFNG, TNF, IFNB1, IFNAR1 и IL7RA. Результаты работы могут быть включены в состав тестов для индивидуализации терапии ПИТРС и повышения ее эффективности, улучшат фармако-экономические показатели длительного лечения пациентов с РС за счет раннего прогнозирования ответа на терапию.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выявлена связь полиморфных вариантов генов CCR5 и DRB1 в формировании ответа на длительную терапию ГА пациентов с РС русской этнической принадлежности;

2. Не выявлена достоверная связь между полиморфными вариантами генов TNF, TGFB1, CTLA4, IFNG, IFNB1, IFNAR1, IL7RA с эффективностью длительной терапии ГА пациентов с РС русской этнической принадлежности;

3. Носительство аллелей DRB1*4 и/или DRB1*13, CCR5*w или CCR5*d можно рассматривать как генетический предиктор при решении вопроса о выборе ГА как препарата из группы ПИТРС.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Московского городского центра рассеянного склероза на базе ГБУЗ «ГКБ № 11 ДЗМ» и окружного неврологического отделения ГБУЗ «ГП №69 ДЗМ». Материалы диссертации включены в тематику лекций и практических занятий для студентов, клинических ординаторов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация диссертации Материалы диссертации были предложены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И.Пирогова Минздрава России и сотрудников неврологических отделений №12 и №13 ГКБ №1 имени Н.И. Пирогова г. Москвы от 20.03.2012 года. Основные положения работы были изложены на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика» (Казань, 2010), на Х Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012).

Публикации по теме диссертации: По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ в центральных медицинских изданиях, в том числе 5 - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации: работа изложена на 83 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 рисунком, содержит 14 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ссылки на 17 отечественных и 64 зарубежных источников.

Похожие диссертации на Клинико-фармакокмнетический анализ результатов длительного лечения больных рассеянным склерозом с использованием глатирамера ацетата

Сравнительный анализ результатов комплексного лечения больных височной эпилепсией медикаментозным и хирургическим способами [Электронный ресурс]Гришина Наталья Александровна

Сравнительный анализ результатов медикаментозного, хирургического и экстракорпорального методов лечения ишемических поражений головного мозга при патологии сонных артерийПлотников, Михаил Павлович

Клинико-нейрофизиологический анализ дрожательного гиперкинеза при эссенциальном треморе и болезни ПаркинсонаИванова Екатерина Олеговна

Клинико-иммунологический анализ церебральных расстройств при остром вирусном гепатите В [Электронный ресурс]Мухин Андрей Александрович

Клинико-физиологический анализ эссенциального тремора [Электронный ресурс]Магомедова Резеда Курбановна

Клинико-психофизиологический анализ типичных и атипичных панических атак (ПА) [Электронный ресурс]Фадеев Артур Викторович

Клинико-электрофизиологический анализ нарушений сна и бодрствования при височной эпилепсии у детейМалов, Александр Германович

Клинико-электромиографический анализ центральных парезов при рассеянном склерозеСоколов, Павел Леонидович

Вегетативная регуляция в различные периоды черепно-мозговой травмы у детей : (Клинико-психофизиологический анализ)Мудрова, Ольга Александровна

Нарушения равновесия у больных пожилого возраста с хронической сосудистой мозговой недостаточностью : (Клинико-стабилографический анализ)Жученко, Татьяна Даниловна