Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии у детей (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика) [Электронный ресурс] Шевченко Анна Валерьевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Литературный обзор 8

1.1 Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия: эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, особенности детского возраста 8

1.2 Современные аспекты терапии ХВДП 20

1.3 Функции и болезни миелина ПНС и ЦНС 23

1.4 Иммунопатологические реакции в патогенезе демиелинизирующих невропатий — 30

1.4.1 Аутоиммунитет в норме и патологии 30

1.4.2 Антиганглиозидные аутоантитела 34

1.4.3 Роль интерлейкинов в патогенезе иммунопатологических реакций 36

1.5 ХВДП и PC 40

Глава 2. Пациенты и методы исследования

2.1 Характеристика групп: больных хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, рассеянным склерозом, наследственными демиелинизирующими невропатиями и контрольной 45

2.2 Характеристики методов исследования крови 52

2.2.1 Иммунологические методы исследования крови: на цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ10,

ФИО - а), на антиганглиозидные антитела (асиало-GMl, GM1, GMlb, GQlb, GDlb) и

антитела к основному белку миелина (ОБМ) 52

2.2.2 Исследование биохимических показателей крови 55

2.3 Характеристики методов нейрофизиологического обследования 56

2.4 Исследование МРТ, АСВП, ЗВП и ССВП 59

2.6 Статистическая обработка материала 60

Глава 3 Результаты исследования

3.1 Особенности клинической картины, данных ЭНМГ, МРТ, ВП, иммунологического анализа детей с ХВДП 61

3.1.1 Клинические особенности, данные МРТ, АСВП, ЗВП, ССВП 61

3.1.2 Результаты биохимического и иммунологического исследования на антиганглиозидные антитела, цитокины, антитела к ОБМ 69

3.2.3 Показатели электромиографии 71

3.2 Сравнительный анализ больных ХВДП и группы больных PC с синдромом

полиневропатии 76

3.2.1 Клинические характеристики, данные МРТ, АСВП, ЗВП, ССВП 76

3.2.2 Результаты биохимического и иммунологического исследования на антиганглиозидные аутоантитела, цитокины, антитела к ОБМ 86

3.2.3 Показатели электромиографии 88

3.3 Сравнительный анализ больных ХВДП и группы больных наследственными демиелинизирующими полиневропатиями 94

3.3.1 Особенности клинической картины 94

3.3.2 Биохимические показатели крови, данные иммунологического исследования на антиганглиозидные аутоантитела, антитела к ОБМ, цитокины 98

3.3.3 Показатели электромиографии 100

Заключение 103

Выводы 108

Практические рекомендации 109

Приложение 110

Список литературы 114

• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия: эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, особенности детского возраста
• Характеристика групп: больных хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, рассеянным склерозом, наследственными демиелинизирующими невропатиями и контрольной
• Особенности клинической картины, данных ЭНМГ, МРТ, ВП, иммунологического анализа детей с ХВДП

Введение к работе

Актуальность исследования.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия - является приобретенной невропатией, в развитии которой большое значение играют изменения иммунологической реактивности организма и возникновение аутоиммунного процесса (О.С. Левин 2005, Ouvrier R.A. et al. 1999, Alan R. Berger 2001, Connoly A.M. 2001, Latov N. 2002, . et al. 2005).

С учетом многообразия фенотипических масок ХВДП (наследственные демиелинизирующие невропатии, множественные мононевропатии, полирадикулопатии, туннельные синдромы и др.) основной задачей, стоящей перед клиницистами, является адекватная диагностика этого заболевания. Проблема ранней диагностики и целенаправленного лечения данной категории больных имеет большое практическое значение, прежде всего потому, что данное заболевание относится к категории курабельных и течение и исход его во многом определяется сроками начала лечения (Гехт Б.М. и соавт.1996,1997,2000, Мозолевский Ю.В. 1995, .2005). Поэтому очень важно четко определить особенности клинической картины хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии в детском возрасте, более глубоко изучить патогенез заболевания, установить специфический механизм воздействия предполагаемых этиологических факторов и на основе этого определить наилучшие методы его предупреждения и лечения.

Особое внимание сейчас уделяется увеличению числа случаев рассеянного склероза (РС) у детей и подростков (Гусева М.Е. 1994, Быкова О.В. 1999, 2004, Маслова О.И. и соавт. 1999, 2002, Bauer H.J.1993, Dale R.S. 2000, Defresne P. 2003, Ghezzy 1997, 2002). Среди механизмов патогенеза при РС, также как при ХВДП, ведущее значение имеют аутоиммунные реакции и хронический воспалительный процесс. Диагностика РС в детском возрасте еще более затруднительна из-за многообразия синдромологических вариантов и типов течения (Завалишин И.А.и соавт.1997, Бойко А.Н.1997, Гусев Е.И. 2004, .200, .2003).

Следует отметить, что при рассеянном склерозе возможность возникновения симптомов поражения периферической нервной системы не отрицается, хотя эти нарушения ранее считались не характерными для данного заболевания. Последние исследования показали, что у больных РС выявляются симптомы поражения периферической нервной системы, клинически проявляющиеся синдромом полиневропатии или чаще субклиническими изменениями показателей ЭНМГ, как по типу аксонопатии, так и по типу миелинопатии. В то же время почти у половины больных с ХВДП магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляет очаги демиелинизации в головном мозге, исследование вызванных потенциалов также может выявлять центральную демиелинизацию. Описаны случаи сочетания рассеянного склероза и демиелинизирующей полиневропатии. Возможны как возникновение полиневропатии через несколько лет после дебюта рассеянного склероза, так и обратная ситуация — возникновение рассеянного склероза у пациентов, у которых длительное время имелась полиневропатия (Гусев Е.И.1998, Дамулин И.В. 2001, Лащь Н.Ю. 2003, . 2004, . 2005, . 2005).

Таким образом, актуальным на сегодняшний день является изучение иммунологических и нейродегенеративных механизмов развития ХВДП, РС и других демиелинизирующих заболеваний, новых возможностей ранней диагностики и прогнозирования течение, создание оптимальных алгоритмов патогенетической и восстановительной терапии.

Цель исследования.

Изучить особенности клинической картины, данных нейрофизиологического исследования и иммунологических параметров ХВДП в детском возрасте.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-электронейромиографические характеристики ХВДП у детей.

2. Выявить наиболее часто встречаемые клинические формы данного заболевания у детей на основе типа течения, характера симптомов, данных электромиографического исследования.

3. Выявить частоту и особенности вовлечения ЦНС при ХВДП по данным ВП и МРТ.

4. Определить особенности иммунологического статуса у детей с ХВДП (цитокины, антиганглиозидные аутоантитела, антитела к ОБМ).

5. Провести сравнительный анализ ХВДП с наследственными демиелинизирующими полиневропатиями, а также с формами РС, в структуру которых входит синдром полиневропатии.

Научная новизна работы.

Впервые в нашей стране проведено комплексное клиническое, электронейромиографическое и иммунологическое исследование детей с ХВДП, в результате чего были выявлены особенности клинической картины ХВДП в детском возрасте, доказано участие в патогенезе аутоиммунных реакций организма.

В группы сравнения вошли дети с РС и наследственными демиелинизирующими невропатиями. Проведен сравнительный анализ клинической картины, результатов электронейромиографии и иммунологического исследования, в том числе на антиганглиозидные аутоантитела, ХВДП с данными группами.

Впервые в работе доказано наличие клинических и субклинических проявлений поражения периферической нервной системы у детей с рассеянным склерозом. Показано, что наличие синдрома полиневропатии не исключает возможность развития РС. По данным электронейромиографии выделены демиелинизирующий и смешанный демиелинизирующе - аксональный варианты полиневропатии при рассеянном склерозе.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили установить, что при ХВДП в патологический процесс может вовлекаться центральная нервная система, а при РС периферические нервы. Показано, что при симптоматическом варианте ХВДП симптомы демиелинизирующей полиневропатии могут возникать задолго до появления клинических признаков основного заболевания, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

Доказано наличие субклинических вариантов поражения периферической нервной системы у больных РС, выявляемых только электронейромиографически, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики и терапии.

Выявленный высокий уровень антиганглиозидных аутоантител в сыворотке больных ХВДП и РС расширяет знание патогенетических механизмов данных заболеваний, что в свою очередь обосновывает новые подходы патогенетической терапии.

В работе предложены дифференциально-диагностические электромиографические маркеры ХВДП и наследственных полиневропатий.

Внедрение в практику.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы психоневрологических отделений Российской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач - Ваганов Н.Н.). Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы.

Материалы диссертации были изложены и рекомендованы к защите на кафедре неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 07.02.2007 г.

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ. Основные положения и результаты исследования представлены в материалах Х конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2004); V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», (Москва, 2006).

Структура и объем диссертации.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия: эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, особенности детского возраста

В клинических описаниях невропатий, опубликованных в середине 19 века, локализация патологических изменений была не известна, но предполагалось, что место поражения локализуется в ЦНС. Dumenil в 1864 г. описал случай восходящего паралича в результате воспаления периферических нервов, параллельно с Ландри, который опубликовал свои собственные, более известные, клинические наблюдения.

Гистопатологические описания полиневропатий не проводились до 1880 года, в котором группа исследователей под руководством Дежерина изучили и опубликовали патологические изменения при дифтерийном параличе. В том же году Gombault создал экспериментальную модель демиелинизации периферических нервов, и примерно в то же время было показано, что поражение нервов ответственно за паралич, возникающий при отравлении свинцом и мышьяком, диабете, лепре, алкоголизме и болезни бери-бери [58]. Прогресе в знании приобретенных невропатий в первой половине 20 столетия был незначительным [57]. В 1916 году Гийен и соавт. описали клинические признаки острой воспалительной демиелинизирующеи невропатии и отметили повышение уровня белка в ЦСЖ при данной патологии. Постепенно появились и росли знания о хронической воспалительной невропатии. Первые сообщения о ХВДП сделал De Jong в 1940 году, затем Austin в 1956 опубликовал описания хронической воспалительной полиневропатии, чувствительной к кортикостероидам. В последующем она неоднократно описывалась (Thomas et al. 1969, Dyck et al.1975) под разными названиями: «хроническая рецидивирующая полирадикулоневропатия», «хронический синдром Гийена-Барре» и т.д. В 1975 году Dyck и соавторы описали 53 больных с ХВДП и ввели термин «хроническая воспалительная полиневропатия». С 1982 г. общепринятым стал термин «хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия».

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) отличается от более распространенной острой демиелинизирующеи невропатии, синдрома Гийена-Барре, главным образом по клиническому течению. Промежуточная форма с, прогрессированием в течение двух месяцев была предложена Hughes с соавт. в 1992 году. Однако следует отметить, что описаны случаи рецидивирующего течения СГБ, т.е. повторного возникновения ОВДП через несколько лет после первого эпизода болезни, а в ряде случаев типичное хроническое течение ХВДП формируется через несколько лет после острого периода, у части больных типичный вариант хронической рецидивирующей полиневропатии был отмечен после острого начала болезни. По данным некоторых исследователей подобное начало встречается более чем у 15% больных ХВДП [12,49,53].

В 1982 г. Левис Р. выделил особую форму ХВДП - хроническую прогрессирующую мультифокальную невропатию (ХМФН) с множественными блоками проведения возбуждения, клинически напоминающую множественную мононевропатию. Эпидемиология.

Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность ХВДП колеблется от 1 до 2 на 100.000 населения. У мужчин ХВДП возникает несколько чаще, чем у женщин. Заболевание встречается в любом возрасте. Средний возраст начала заболевания в разных исследованиях колеблется от 45 до 55 лет. Заболеваемость составляет 0,15 случаев на 100 000 населения в год. От общего числа воспалительных демиелинизирующих полиневропатий хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии составляют около 5% и более 20% от полиневропатий «неясного генеза». Летальность 3-6% [85]. Аутоиммунное происхождение ХВДП не вызывает сомнений, однако причины возникновения и длительной активности аутоиммунного процесса остаются неясными. В отличие от синдрома Гийена-Барре инфекция редко предшествует заболеванию (не более, чем в 20 % случаев) [81]. Важную роль в развитии заболевания играют наследственные иммуногенетические факторы: у больных с ХВДП чаще выявляются определенные гены HLA (Drw3, Dw, В8, Al, AW30 и Aw31). В 70% случаев при ХВДП имеются антитела к бетта-тубулину - белку, являющемуся компонентом цитоскелета (при других ПНП эти антитела обнаруживают не более чем в 3% случаев). Более того, при ХВДП, синдроме Гийена-Барре, рассеянном склерозе отмечается повышенная частота встречаемости аномального аллеля МЗ альфа-1-антитрипсина, главного ингибитора протеиназы, локализованного на хромосоме 14.[83,111,116]

Характеристика групп: больных хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, рассеянным склерозом, наследственными демиелинизирующими невропатиями и контрольной

В клинических описаниях невропатий, опубликованных в середине 19 века, локализация патологических изменений была не известна, но предполагалось, что место поражения локализуется в ЦНС. Dumenil в 1864 г. описал случай восходящего паралича в результате воспаления периферических нервов, параллельно с Ландри, который опубликовал свои собственные, более известные, клинические наблюдения.

Гистопатологические описания полиневропатий не проводились до 1880 года, в котором группа исследователей под руководством Дежерина изучили и опубликовали патологические изменения при дифтерийном параличе. В том же году Gombault создал экспериментальную модель демиелинизации периферических нервов, и примерно в то же время было показано, что поражение нервов ответственно за паралич, возникающий при отравлении свинцом и мышьяком, диабете, лепре, алкоголизме и болезни бери-бери [58]. Прогресе в знании приобретенных невропатий в первой половине 20 столетия был незначительным [57]. В 1916 году Гийен и соавт. описали клинические признаки острой воспалительной демиелинизирующеи невропатии и отметили повышение уровня белка в ЦСЖ при данной патологии. Постепенно появились и росли знания о хронической воспалительной невропатии. Первые сообщения о ХВДП сделал De Jong в 1940 году, затем Austin в 1956 опубликовал описания хронической воспалительной полиневропатии, чувствительной к кортикостероидам. В последующем она неоднократно описывалась (Thomas et al. 1969, Dyck et al.1975) под разными названиями: «хроническая рецидивирующая полирадикулоневропатия», «хронический синдром Гийена-Барре» и т.д. В 1975 году Dyck и соавторы описали 53 больных с ХВДП и ввели термин «хроническая воспалительная полиневропатия». С 1982 г. общепринятым стал термин «хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия».

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) отличается от более распространенной острой демиелинизирующеи невропатии, синдрома Гийена-Барре, главным образом по клиническому течению. Промежуточная форма с, прогрессированием в течение двух месяцев была предложена Hughes с соавт. в 1992 году. Однако следует отметить, что описаны случаи рецидивирующего течения СГБ, т.е. повторного возникновения ОВДП через несколько лет после первого эпизода болезни, а в ряде случаев типичное хроническое течение ХВДП формируется через несколько лет после острого периода, у части больных типичный вариант хронической рецидивирующей полиневропатии был отмечен после острого начала болезни. По данным некоторых исследователей подобное начало встречается более чем у 15% больных ХВДП [12,49,53].

В 1982 г. Левис Р. выделил особую форму ХВДП - хроническую прогрессирующую мультифокальную невропатию (ХМФН) с множественными блоками проведения возбуждения, клинически напоминающую множественную мононевропатию. Эпидемиология.

Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность ХВДП колеблется от 1 до 2 на 100.000 населения. У мужчин ХВДП возникает несколько чаще, чем у женщин. Заболевание встречается в любом возрасте. Средний возраст начала заболевания в разных исследованиях колеблется от 45 до 55 лет. Заболеваемость составляет 0,15 случаев на 100 000 населения в год. От общего числа воспалительных демиелинизирующих полиневропатий хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии составляют около 5% и более 20% от полиневропатий «неясного генеза». Летальность 3-6% [85]. Аутоиммунное происхождение ХВДП не вызывает сомнений, однако причины возникновения и длительной активности аутоиммунного процесса остаются неясными. В отличие от синдрома Гийена-Барре инфекция редко предшествует заболеванию (не более, чем в 20 % случаев) [81]. Важную роль в развитии заболевания играют наследственные иммуногенетические факторы: у больных с ХВДП чаще выявляются определенные гены HLA (Drw3, Dw, В8, Al, AW30 и Aw31). В 70% случаев при ХВДП имеются антитела к бетта-тубулину - белку, являющемуся компонентом цитоскелета (при других ПНП эти антитела обнаруживают не более чем в 3% случаев). Более того, при ХВДП, синдроме Гийена-Барре, рассеянном склерозе отмечается повышенная частота встречаемости аномального аллеля МЗ альфа-1-антитрипсина, главного ингибитора протеиназы, локализованного на хромосоме 14.[83,111,116]

Особенности клинической картины, данных ЭНМГ, МРТ, ВП, иммунологического анализа детей с ХВДП

Биохимические показатели сыворотки крови в подгруппах больных с ХВДП достоверно не отличались и не выходили за пределы нормальных значений. У больных с рассеянным склерозом и наследственными полиневропатиями эти показатели также были в пределах возрастной нормы. Индивидуально эти показатели также не выходили за пределы установленных норм. Таким образом, во всех случаях наличие синдрома полиневропатии не могло быть связано или частично обусловлено дисметаболическими или токсическими изменениями.

У больных ХВДП было выявлено достоверное увеличение уровня определенных групп антиганглиозидных аутоантител (асиало-GMl IgM, асиало-GMl IgG, GM1 IgM, GM1 IgG,) по сравнению с контрольной группой (р 0,01) и некоторое недостоверное увеличение GDI a IgG (таблица 16). Причем, следует отметить, что положительные антиганглиозидные IgM определялись только в период обострения заболевания (рецидив заболевания по данным клинического осмотра).

Также мы получили значительное увеличение уровня IgG к ОБМ в сыворотке больных данной группы по сравнению с контролем (отличия достоверные р 0,05).

В качестве тенденции (достоверных изменений не выявлено) можно отметить некоторое снижение уровня общего IgE по сравнению с контрольной группой и достоверно низкий уровень по сравнению с группой наследственных полиневропатий (р 0.05).

Похожие диссертации на Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии у детей (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика) [Электронный ресурс]

Вертеброневрологические аспекты поражений кранио-вертебральной области у детей : Клиника и диагностикаМажейко, Людмила Ивановна

Нарушения когнитивных функций при посттравматической энцефалопатии (патогенез, клиника, диагностика)Воробьев Сергей Владимирович

Церебральный инсульт. Осложненные формы: патогенез, клиника, диагностика, лечениеВасиленко, Федор Иванович

Клиника, диагностика, лечение вазоконстрикторного варианта нейрососудистой формы люмбоишиальгии в стадии ремиссииРудковская, Светлана Николаевна

Хронические головные боли, клиника, диагностика, патогенезАлексеев Валерий Владимирович

Синдром малой грудной мышцы (клиника, диагностика, лечение)Елисеев Николай Петрович

Периферическая деафферентация при очаговых поражениях центральной нервной системы (особенности патогенеза, клиники, диагностики и лечения двигательных расстройств)Искра Дмитрий Анатольевич

Пограничные нервно-психические расстройства при сосудистых заболеваниях головного мозга. (Особенности клиники, диагностики и лечения)Калинский, Павел Павлович

Посттравматическая эпилепсия: особенности клиники, диагностики и леченияМансур Али Асстути

Транзиторные ишемические атаки у людей молодого возраста : клиника, диагностика и лечениеХолоденин Юрий Павлович