Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Современные критерии диагностики и классификация паранеопластических дерматозов 12
1.2. Облигатные паранеопластические дерматозы 14
1.3. Факультативные паранеопластические дерматозы 21
1.4. Вероятные паранеопластические дерматозы 30
1.5. Особенности современной онкозаболеваемости 47
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика групп обследованных пациентов 53
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования 56
Глава III. Клинико-эпидемиологические особенности больных различными дерматозами в сочетании с онкологическими заболеваниями внутренних органов
3.1. Распределение обследованного контингента по полу и возрасту 59
3.2. Частота встречаемости различных дерматозов среди онкологических больных в группах сравнения 68
3.3. Сравнительный анализ степени тяжести (стадии) онкопроцесса 72
3.4. Клинико-анамнестическая характеристика дерматологических больных со злокачественными новообразованиями внутренних органов 74
3.5. Влияние локализации рака и специфической противоопухолевой терапии на течение дерматоза 82
3.6. Анализ эффективности выявления онкопатологии у дерматологических больных 86
Глава IV. Прогностическая модель вероятности развития онкопатологии у дерматологических пациентов
4.1. Прогностическая модель вероятности развития рака у дерматологических больных в течение 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза 98
Заключение 115
Выводы 127
Список литературы 129
- Облигатные паранеопластические дерматозы
- Вероятные паранеопластические дерматозы
- Частота встречаемости различных дерматозов среди онкологических больных в группах сравнения
- Влияние локализации рака и специфической противоопухолевой терапии на течение дерматоза
Введение к работе
Актуальность темы. Учение о паранеопластических заболеваниях в онкологии и дерматологии считается одной из наиболее актуальных проблем (Wilkinson, 1973). К настоящему времени известно более 70 заболеваний кожи и ее придатков, наблюдающихся у онкологических больных. Однако, несмотря на большое количество работ по данной проблеме описаны лишь единичные случаи сочетания дерматозов с онкопатологией и проведены обследования малых групп с некоторыми кожными заболеваниями (дерматомиозит, гиперкератоз кожи локтей и коленей, пузырчатки и др.).
В связи с ростом в последние годы заболеваемости злокачественными опухолями большое значение приобретает их диагностика на более ранних стадиях, чему может способствовать выявление паранеопластических дерматозов.
Термин «паранеопластические заболевания» предложен Denny-Brown (1948) и обозначает совокупность неспецифических кожных симптомов и определенных синдромов у онкологических больных, обусловленных отдаленным воздействием опухоли. Наличие злокачественной опухоли является непременным условием возникновения паранеопластического симптома и синдрома.
В последние годы выявляется все больше случаев, когда считавшиеся ранее самостоятельными заболевания кожи могут свидетельствовать о наличии опухолевых изменений внутренних органов. Такие дерматозы обычно спонтанно исчезают или излечиваются при специфическом воздействии на опухоль. Группе онкологического риска, включающей больных старших возрастов с дерматозами, торпидными к обычным методам лечения, следует уделять особое внимание. Вместе с тем в нашей стране проведено крайне мало больших научных исследований по данной тематике. Диагностические критерии и принципы оказания комплексной медицинской помощи данной категории больных не систематизированы и включают ограниченное число паранеопластических заболеваний кожи (ПНПЗК).
Знание ПНПЗК важно для врачей всех специальностей, поскольку опухоли различной локализации на определенных этапах, до появления общей симптоматики, могут проявляться неспецифическими признаками, ошибочно трактующимися как самостоятельные заболевания кожи. Это приводит к неоправданной терапии и позднему выявлению опухоли.
Вопрос об онкологическом прогнозе при различных изменениях кожи достаточно давно разрабатывается рядом авторов (Мизонова Т. П., 1974; Sneddon J., 1970; Perry A., 1976, и др.). Обобщающие данные по эпидемиологии и особенностям клиники паранеопластических дерматозов основаны на анализе ранее описанных случаев. Так построены работы V. Andreev (1978) и М. Hagedorn и соавт. (1978). Однако в этих работах случаи сочетания дерматозов и злокачественных опухолей отбирались с большим временным промежутком и по произвольным критериям. Предлагаемая методика приводит к завышению данных о частоте паранеопластических дерматозов и к разночтению в сведениях о частоте рака при различных дерматозах, половом и возрастном распределении больных, локализации новообразования и т. д.
Практический аспект проблемы в настоящее время стал более актуален, учитывая увеличение средней продолжительности жизни населения и доли людей пожилого возраста, значительный рост частоты онкологических заболеваний. Разработка методических рекомендаций по организации медицинской помощи больным с ПНПЗК позволит повысить уровень эффективности ранней диагностики онкопатологии.
Цель исследования
Разработать практические рекомендации для более раннего выявления злокачественных новообразований на основании клинико-эпидемиологического изучения современных особенностей паранеопластических дерматозов.
Задачи исследования
1. Изучить частоту встречаемости паранеопластических дерматозов и особенности их современного течения среди дерматологических и онкологических больных на основе комплексного клинико-эпидемиологического исследования.
2. Выявить особенности клинического течения паранеопластических дерматозов в зависимости от локализации и выраженности онкопроцесса, проведения противоопухолевого лечения, возраста и пола.
3. Разработать диагностические критерии оценки вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных.
4. На основании полученных данных разработать практические рекомендации для врачей дерматовенерологов и онкологов, направленные на ведение диагностического поиска у больных ПНПЗК и способствующие выявлению онкопатологии на ранних стадиях.
Научная новизна работы
Впервые проведено многоцентровое исследование в группах больных дерматологического профиля и онкологических больных с различными дерматозами по оценке современного течения паранеопластических дерматозов, которое позволило оценить клинико-эпидемиологические особенности ПНПЗК и эффективность диагностики онкопатологии в группе дерматологических больных.
Впервые определена частота встречаемости веррукозной формы КПЛ, липоидного некробиоза, вульгарного псориаза, хронической экземы, хронического фурункулеза и крапивницы при онкопроцессах различной локализации.
Впервые определены дополнительные факторы, являющиеся прогностическими критериями наличия онкопроцесса на ранней стадии развития, а именно изменение клинического течения дерматоза, выражающееся в увеличении площади поражения кожи более чем на 10-30% и количества рецидивов в 2-4 раз.
Впервые разработана прогностическая модель определения вероятности развития онкопроцесса у дерматологических больных.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Неуклонный рост онкозаболеваемости способствует увеличению доли паранеопластических дерматозов. В результате проведенного исследования выявлены изменения в структуре заболеваемости паранеопластическими дерматозами и расширен нозологический список паранеопластических заболеваний кожи.
2. Прогностическим критерием онкопроцесса на ранней стадии развития являются изменения клинической картины в виде увеличения площади поражения кожного покрова и количества рецидивов в год.
3. Разработанная прогностическая модель позволяет определить вероятность развития онкопроцесса у пациентов с паранеопластическими дерматозами в течение первых 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза.
Научно-практическая значимость
Разработаны критерии формирования групп потенциального риска развития онкопатологии среди дерматологических больных. Доказано, что сокращение сроков обследования дерматологических больных на наличие онкопроцесса до 6 месяцев от момента изменения клинической картины дерматоза повышает вероятность диагностики рака на ранних стадиях и способствует более быстрому регрессу дерматоза на фоне специфической противоопухолевой терапии.
Подтверждена паранеопластическая природа таких дерматозов, как крапивница неясной этиологии, веррукозная форма КПЛ и хронический фурункулез у пациентов старше 40 лет.
Разработана научно-обоснованная модель определения риска развития онкопроцесса у дерматологических больных, рекомендованная к использованию в практике врачей-дерматологов. Полученные разработки внедрены в учебно-методическую работу кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова и ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росздрава.
Апробация работы
Основные материалы работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции ГУЗ «Тульский областной кожно-венерологический диспансер» 70 лет (Тула, 2009), научной конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова (Москва, ноябрь 2009), на заседании Московского научного общества дерматологов и венерологов им. А.И.Поспелова (Москва, декабрь 2009), XXVII научно-практической конференции «Рахмановские чтения. Дермадромы» (Москва, январь 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, две из которых в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей материалы и методы исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа проиллюстрирована 25 рисунками, 10 фотографиями клинических наблюдений, количественные данные представлены в 25 таблицах. Библиографический указатель включает 205 работы, из них 15 отечественных и 190 зарубежных авторов.
Облигатные паранеопластические дерматозы
Злокачественный черный акантоз — характеризуется ворсинчато бородавчатыми разрастаниями и гиперпигментацией кожи подмышечных впадин и других крупных складок. Развивается при аденокарциноме желудочно-кишечного тракта (чаще всего желудка), мочевых путей, половых органов (матки, яичников, предстательной железы), реже — при лимфомах, иногда — при опухолях молочной железы, легких [41,74,166]. У некоторых больных отмечается множественное поражение злокачественными новообразованиями различных органов. Черный акантоз в 60% случаев ассоциируется с проявлениями злокачественного новообразования, причем у 20% пациентов предшествует (иногда на 5 лет) его выявлению; у 20% возникает после его обнаружения [38].
Развивается после 40 лет. Клинически черный акантоз проявляется гиперпигментацией, папилломатозом и гиперкератозом. Самыми ранним признаком заболевания является симметричная гиперпигментация в подмышечных областях, паховых складках, в области пупка, на животе, реже — на бедрах и локтевых сгибах, в перианальной области, крыльев носа, губ, пояснице, тыле кистей. Кожный рисунок усиливается, поверхность приобретает складчатость или покрывается папилломатозными разрастаниями высотой до 0,5-0,8 см, нередко отмечается зуд [41,112]. Поражения могут захватывать тыл кистей и стоп, клинически напоминая проявления акрокератоза Гопфа, отмечается ороговение ладоней и подошв, иногда — отдельные папилломы и очаги себорейного кератоза [85]. Клинически заболевание на фоне опухоли характеризуется резким началом и тяжелым течением с вовлечением в патологический процесс слизистых оболочек и кожи ладоней. Во время ремиссии неопластического процесса выраженность черного акантоза уменьшается, процесс вновь обостряется при рецидивах [194]. Гистологически отмечаются гиперкератоз, акантоз, значительное увеличение количества пигмента (меланина) в клетках базального слоя эпидермиса, наличие в дерме большого числа хроматофоров, выраженная гипертрофия сосочкового слоя. В дерме изменения обычно не выражены, лишь иногда определяется незначительный инфильтрат из лимфоцитов с примесью тканевых базофилов. Наблюдается также накопление кислых муко полисахаридов в сальных железах и наружном слое корня волос. Подобные гистологические изменения характерны и для клинически неизмененной кожи [13,15,41]. Дифференциальный диагноз проводится с другими типами черного акантоза, обусловленными приемом лекарственных препаратов (кортикостероидов, эстрогенов, никотиновой кислоты и т.д.), эндокринопатиями, врожденными синдромами. Как правило, злокачественные новообразования, ассоциирующиеся с черным акантозом, отличаются высокой степенью малигнизации и выявляются в период развития метастазов, поэтому летальный исход наступает сравнительно рано [38], особенно у лиц молодого возраста. Лечение, проводящееся при доброкачественных формах черного акантоза (препараты щитовидной железы, витамины А, В, С, метотрексат, проспидин) не эффективно. Значительное улучшение или выздоровление наступает после хирургического удаления опухоли, а при ее неоперабельной форме — после проведения лучевой и полихимиотерапии. Прогноз неблагоприятный, после установления диагноза черного акантоза больные редко живут более 2 лет [9,12]. Акрокератоз псориазиформный Базекса — впервые был описан в 1965 году. Это редкое заболевание, характеризующееся эритематозно-сквамозными очагами поражения акральной локализации. Встречается главным образом у мужчин старше 40 лет. Его проявления обычно предшествуют (на месяцы или даже годы) выявлению рака верхних дыхательных путей, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, ротовой полости, языка, губ [150,176] с метастазами в лимфатические узлы шеи и средостения [19,199]. Синдром наследуется по доминантному и аутосомно-доминантному типу. Генотип, по-видимому, сцеплен с полом. Передача по мужской линии не отмечается [157]. По данным литературы, синдром Базекса был диагностирован у 5 членов одной финской семьи: мальчика возраста 13 лет, его двоюродного брата возраста 7 лет, матери пробанда 33 лет, ее сестры 31 года и бабушки пробанда 63 лет [9]. Патогенез заболевания связывают со злоупотреблением алкоголем, курением, эндокринными и метаболическими нарушениями, изменениями симпатической нервной системы и иммунными нарушениями. Кожные изменения развиваются постепенно. Вначале заболевания появляются застойная эритема с фиолетовым оттенком и шелушением на коже носа, по краям ушных раковин, на кончиках пальцев кистей и стоп. Сыпь располагается симметрично, иногда захватывая ладони и подошвы. Постепенно она становится генерализованной. Развивается дистрофия ногтей и паронихии. Изменения кожи лица могут носить экзематоидный характер или напоминать красную волчанку, в то время как акральные участки поражения (на кистях и стопах) напоминают псориаз. При этом вначале псориазиформные очаги располагаются на тыле кистей и стоп, а позже — в области ладоней, подошв, коленных и локтевых суставов, спинке носа, завитках ушных раковин [150]. Существует еще один вариант синдрома Базекса, который наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется акральной фолликулярной атрофодермией, ранним развитием базалиом на лице и у некоторых больных — гипогидроза [14].
Гистологические изменения не имеют диагностического значения и проявляются гиперкератозом, паракератозом, очагами спонгиоза и смешанным воспалительным дермальным инфильтратом. Диагноз устанавливают на основании клинических и гистологических данных. Дифференциальный диагноз проводят с себорейной экземой, аллергическим дерматитом, болезнью и синдромом Рейтера, псориазом, красной волчанкой. Лечение заключается в выявлении и радикальном удалении злокачественного новообразования, что приводит к регрессу высыпаний [86]. Кольцевидная эритема Гаммела (erytema gyratum repens) впервые описана J.A. Gammel в 1952 году у женщины, страдающей раком молочной железы с метастазами и распространенными специфическими дерматозу поражениями кожи, напоминающими рисунок на срезе дерева. Возникает у больных в возрасте 45-74 лет, чаще за несколько месяцев или лет (2-4 года) до манифестации клинических признаков злокачественного новообразования внутренних органов: аденокарциномы молочной железы, рака легкого, желудка, мочевого пузыря, злокачественных опухолей мягких тканей (саркомы), опухолей мозга, миеломной болезни, плоскоклеточного рака половых органов, почек [20,201]. Кожные проявления также могут сопровождать злокачественное новообразование или следовать за ним [148]. Клинически поражения кожи характеризуются быстро распространяющимися полосовидными, круговидными или гирляндообразными эритематозными высыпаниями с мелкопластинчатым шелушением на поверхности, которые в течение нескольких часов или дней становятся генерализованными [25]. Диагноз основывается на клинических данных. Дифференциальный диагноз проводится с кольцевидной эритемой Дарье и розовым лишаем. Лечение заключается в радикальном удалении злокачественного новообразования внутреннего органа, что приводит к полному регрессу кожных проявлений. Ланугинозный гипертрихоз — очень редкое приобретенное заболевание, характеризующееся избыточным ростом пушковых волос. Встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Патогенез его неясен. Появляется внезапно (иногда за одну ночь). Может развиться даже у подростков как предвестник злокачественного новообразования желудочно-кишечного тракта, карциноида, рака легкого, молочной железы, желчного пузыря, тела матки, мочевого пузыря [97,109]. В связи с тем, что во всех случаях заболевания волосы любого типа замещаются волосами, имеющими характерные признаки пушковых волос, их называют злокачественным пушком [11].
Вероятные паранеопластические дерматозы
Амилоидоз системный первичный (AL-амилоидоз), ассоциирующийся с миеломной болезнью. Характеризуется отложением амилоида, состоящего из фрагментов легких целей моноклональных иммуноглобулинов, в сердце, языке, желудочно-кишечном тракте, нервных волокнах и коже. Болеют преимущественно мужчины старше 40 лет [8]. Наиболее частым сопутствующим поражением кожи является пурпура, петехии или экхимозы, возникающие после незначительных травм или трения (симптом щипка) в местах, где кожа наиболее тонка (веки, шея, мошонка, подмышечные впадины, пупок или слизистая оболочка полости рта). Геморрагические высыпания, обусловленные инфильтрацией клеток кровеносных сосудов амилоидным протеином, могут появляться как на визуально неизмененной коже, так и на участках с восковидными папулами, бляшками, узелками или опухолями [40]. Кроме того, нередко отмечаются облысение, дистрофия ногтей, склеродермоподобные и буллезные поражения, депигментация [34]. Больные предъявляют жалобы на общую утомляемость, слабость, потерю аппетита, похудание, одышку, парестезии, обусловленные синдромом запястного канала (отек лучезапястного сустава). Могут быть и такие проявления, как нефротический синдром, дисфония, гепатомегалия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность. Гистологически при окраске гематоксилином и эозином обнаруживаются бледно-розовые отложения амилоида вблизи эпидермиса, в потовых железах, стенке сосудов и вокруг нее. При исследовании срезов, обработанных конгоротом или тиофлавином-Т, под поляризационным микроскопом амилоид дает светло-зеленое свечение и двойное лучепреломление (анизотропия) [13,38]. Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины и подтверждается гистологически. Характерны тромбоцитоз (более 500,0x109/л), протеинурия, повышение уровня креатинина крови, гиперкальциемия, повышение уровня сывороточных IgG. Метод сцинтиграфии с пентраксином [181] позволяет оценить степень поражения и эффективность проводимой терапии. Изменить течение амилоидоза, обусловленного миеломной болезнью, могут только цитостатики. Болезнь Педжета соска молочной железы ассоциируется с внутрипротоковым и инфильтрирующим раком молочной железы. Это заболевание почти исключительно женщин в возрасте 50-60 лет. У мужчин она встречается очень редко (в возрасте 50-60 лет) и отличается более агрессивным течением. Проявляется очагом застойной гиперемии и инфильтрации диаметром от 0,3 до 15см, овальной формы с четкими границами в области соска и ареолы. На поверхности очага могут наблюдаться признаки экзематизации, шелушение, эрозии, геморрагические корки. Возможны выделение из соска серозно-геморрагического характера. Иногда сосок втягивается или исчезает, а в молочной железе определяется объемное образование [8]. Течение сопроваждается медленным, но неуклонным прогрессированием. Установить диагноз возможно на основании клинической картины, результатов цитологического, гистологического и иммуногистохимического исследований. Маммография позволяет выявить внутрипротоковый рак молочной железы в 50-70% случаев. Синдром Свита — редкое заболевание с рецидивирующим течением, лихорадкой, нейтрофильным лейкоцитозом и кожными проявлениями. Развитие обычно носит идиопатический характер и связано с гриппом. В 10-15% случаев является токсикоаллергической реакцией на злокачественное новообразование внутренних органов или миелопролиферативное заболевание (как правило, лимфолейкоз) [8,33,57,113]. Также возникает при лечении саграмостимом [123]. Ассоциируется с раком цервикального канала [58]. Чаще болеют женщины в возрасте 30-60 лет. Поражение кожи проявляется болезненными эритематозными, папулезными или узловатыми высыпаниями, которые, сливаясь, образуют бляшки диаметром 1-2 см, имеющие неправильную форму и четкие границы. Очаги увеличиваются или персистируют в течение 2 нед и более, иногда на их поверхности появляются везикулы, пузыри, пустулы, шелушение [177]. Со временем в центре некоторых очагов кожа приобретает нормальный вид, и они становятся кольцевидными или дугообразными. В патологический процесс часто вовлекаются слизистые оболочки полости рта (пузыри, язвы) и конъюнктива (конъюнктивит, эписклерит) [8,38]. У больных могут быть артралгии. Характерны лейкоцитоз более 10,0x109/л, повышение СОЭ, увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов, возможны лимфопения, анемия и повышенное содержание а2-глобулинов и С-реактивного белка.
Гистологически эпидермис обычно не изменен, иногда видны субкорнеальные пустулы. Наблюдаются значительный отек сосочкового слоя дермы, массивная лейкоцитарная инфильтрация глубоких слоев дермы и подкожной клетчатки. Диффузные или периваскулярные инфильтраты часто имеют звездчатую форму, состоят из нейтрофилов и единичных эозинофилов, отмечается образование «ядерной пыли» [13,177].
Диагноз устанавливается на основании клинических проявлений, обнаружения при гистологическом исследовании в дерме нейтрофильного инфильтрата, наличия повышенного количества нейтрофилов в крови, резкого повышения СОЭ, выявления в сыворотке крови антинейтрофильных цитоплазматических антител [113]. Дифференциальный диагноз проводят с многоформной экссудативной эритемой, кольцевидной центробежной эритемой, стойкой возвышающейся эритемой, узловатой эритемой, эозинофильной гранулемой, бромодермой, болезнью Бехчета, гангренозной пиодермией, системной красной волчанкой, васкулитами кожи, инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniae. Проводится лечение сопутствующего злокачественного новообразования или миелопролиферативного заболевания. Синдром эктопической продукции АКТГ (син.: нейроэндокринный синдром) отмечается при мелкоклеточном раке легкого, карциноиде, раке поджелудочной железы, медуллярном раке щитовидной железы, раке тимуса [8,36,66]. Эктопическая продукция АКТГ клинически может не отличаться от гипофизозависимой болезни Кушинга. В обоих случаях часто выявляют гипергликемию, миопатию, артериальную гиперпигментацию, отеки, гипертензию и снижение массы тела [42,126]. В то же время эктопическая продукция АКТГ не вызывает таких наблюдаемых при болезни Кушинга признаков, как ожирение, образование стрий, лунообразное лицо, проявления феминизации [42]. Напротив, важными признаками болезни Кушинга являются быстрое ее развитие, прогрессирование, резкое мышечное истощение (гипотрофия мышц), гиперпигментация [66].
Хотя большинство лабораторных тестов не может помочь различать эти два заболевания, гипокалиемия (менее 3 ммоль/л), повышенный уровень кортикотропина в крови (более 100-200 мг/мл), не снижающийся после нагрузки дексаметазоном, а также повышение содержания свободного кортизола в моче более часто выявляются при эктопической продукции АКТГ [36,201].
Частота встречаемости различных дерматозов среди онкологических больных в группах сравнения
Согласно статистическим материалам о состоянии заболеваемости злокачественными новообразованиями отмечается негативная тенденция роста общей онкозаболеваемости. Так, по уровню смертности от рака желудка Россия занимает 2 место в мире и, несмотря на снижение заболеваемости за последние 10 лет, показатель летальности на 1 году увеличился, что связано с увеличением доли больных с IV стадией. Рак молочной железы — самая частая злокачественная опухоль в России и составляет 38,9 на 100 000 населения (стандартизованные показатели за 2002 г), в Москве — 49,4. За последние 30 лет смертность от рака молочной железы выросла в 4 раза, так в 1970 г. она составила 4,2 на 100 000 населения, а в 2002 г. уже 17,2, что свидетельствует о выявление рака в поздних, III-IV стадиях [6].
В результате проведенного скрининга было установлено, что большинство пациентов имели преимущественно III-IV стадию рака, однако, во 2-й и 3-й группах, в которых пациенты с дерматозами обследовались целенаправленно при подозрением на опухоль, онкопроцесс выявлялся на более ранних стадиях. Так, в группе 2 (дерматологические больные с выявленной онкологией) рак I стадии обнаружен у 14,11% больных, II стадии у 47,05%, III стадии у 38,8%. В этой группе не были выявлены больные с IV стадией рака, что говорит о возможности ранней диагностики, основанной на наличии паранеопластического дерматоза. В группе 3 (архивные данные) основная доля пациентов имели II и III стадии рака 46,4% и 49,29% соответственно. IV стадия наблюдалась всего у 4,2% пациентов, что почти в 5 раз ниже показателей в группе 1 (онкологических больных) - 19,7%о таблица 3.9., рис.9.
Ранняя диагностика рака на I-II стадии явилась следствием предположения, что изменение клинической картины дерматоза является маркером онкопроцесса. Полученные данные достоверны с р 0,001.
Гр.1 - онкологические больные ФГУМНИОИ им. П.А.Герцена. Гр.2 - дерматологические больные ККБММА им. И.М.Сеченова. Гр.З - архивные материалы ККБММА им. И.М.Сеченова. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о возможности выявления онкопроцесса на более ранних стадиях среди дерматологических больных в тех случаях, когда кожный процесс расценивается как паранеопластический. Выявление рака на первой стадии достигало 14,11%, а на второй стадии до 47%, что подтверждает высокое прогностическое значение паранеопластических дерматозов как маркеров онкопатологии.
3.4 Клинико-анамнестическая характеристика дерматологических больных со злокачественными новообразованиями внутренних органов
При определение групп повышенного онкологического риска в ходе амбулаторного обследования и статистического анализа полученных данных нами были выявлены такие достоверно значимые критерии, как длительность дерматоза до момента изменения клинической картины, отмечаемой самим пациентом, характер изменения клинического течения кожного процесса, локализация опухоли и реакция кожного процесса на специфическую противоопухолевую терапию.
Анализ индивидуальных стандартизированных анкет пациентов показал, что по длительности течения дерматоза в группах онкологических и дерматологических больных имеется незначительная разница ( р 0,042), а именно 99,3 ±8,3 и 98,2 ±11 соответственно, в то время как в группе ретроспективного наблюдения длительность дерматоза от момента дебюта заболевания до изменения клинической картины составляла всего 60,2±10,5 месяцев (таблица 3.10, рис.10).
Возможно, столь значительное различие в группах связанно с тем, что в группе 1 и 2 данный критерий оценивался со слов пациентов, а в группе 3 устанавливался на основании медицинских документов (амбулаторных карт и истории болезни). Это дает основание предположить, что изменения в клинической картине течения дерматоза в большинстве случаев пропускается как самими пациентами, так и врачами-дерматологами.
Критериями изменения клинической картины считались увеличение площади распространенности кожного процесса и частота рецидивов в течение года. Изменение площади распространения оценивалось по следующей шкале: 1- нет изменений, 2- увеличение площади высыпаний на 10-30%, 3- увеличение на 40-60%, 4- увеличение площади на 70-90%. Изменение частоты рецидивов оценивалось по следующей шкале: 1- нет изменений, 2- рецидивы 2-4 раза в год, 3- рецидивы 5-7 раз в год. Из таблицы 3.11 видно, что у 144 (58,7%) пациентов из всех групп, отметивших изменения в течение клинической картины дерматоза, на момент диагностики рака площадь поражения достигала 40-60% от площади кожного покрова, а пациенты с давностью клинических изменений более 2-х лет (12% ) имели распространенность кожного процесса в период обострение более 70%.
Изменение площади распространения дерматоза в зависимости от длительности течения у больных всех групп. Изменение течения дерматоза выражалось и в увеличение количества рецидивов в год, что отмечалось у 65% обследованных пациентов. Из таблицы 3.12 и рис.14 видно, что у 61% обследованных было отмечено увеличение количества рецидивов в 2-3 раз в течение года вне зависимости от дерматоза, а у 3,9% в 4 раза, при этом изменения наступали в среднем за год до выявления онкологии.
Изменения клинической картины дерматоза во всех группах сравнения в зависимости от длительности онкопроцессаизменения клиники. Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что изменение клинической картины дерматоза в виде увеличения площади поражения кожи и количества рецидивов в год, может являться прогностическим критерием наличия онкопроцесса у дерматологического больного. Это обуславливает необходимость проведения обследования у данных больных для ранней диагностики онкологического процесса. 3.5 Влияние локализации рака и специфической противоопухолевой терапии на течение дерматоза
Положительная динамика со стороны кожного процесса на специфическую терапию - один из диагностических критериев подтверждающих паранеопластическую природу дерматоза, что учитывалось при наблюдение онкологических пациентов. С целью выяснения реакции дерматоза на специфическую противоопухолевую терапию, были разработаны следующие критерии ее оценки: 1- отсутствие реакции со стороны кожного процесса, 2- уменьшение количества рецидивов в течение года, 3- уменьшение площади распространенности кожного процесса, 4- уменьшение количества рецидивов и площади поражения кожи, 5- полный регресс кожного процесса в течение 1 года. Оценка проводилась на основании клинико-анамнестического обследования и результатов наблюдения в период от 6 месяцев до 2 лет с момента начала специфической противоопухолевой терапии.
При анализе реакции дерматоза было выявлено, что полный регресс кожного процесса отмечался у 46 пациентов в возрасте 59,1 ±1,1 лет. У большинства больных (128 человек) в возрасте 58,1±0,8 лет отмечалась положительная динамика в виде уменьшения количества рецидивов и площади поражения кожи. У 96 больных отмечено только уменьшение площади кожного процесса и у 12 только уменьшение количества рецидивов, возраст в этих группах был в пределах от 60,7±0,8 до 60,75±2,53 лет. В группе пациентов, имеющих III-IV стадию онкопроцесса, и не имевших положительной динамики на специфическую терапию (21 больной), средний возраст составил 62,09±1,6 года (таблица 3.13).
Влияние локализации рака и специфической противоопухолевой терапии на течение дерматоза
Современная организация выявления, диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями, а также планирование онкологической службы РФ определила четкие тенденции в динамике онкологической заболеваемости в сторону ее неуклонного роста. К сожалению, почти не происходит увеличения частоты выявления злокачественных опухолей в I-II стадии, когда можно отказаться от агрессивных и травматичных методов лечения, приводящих к глубокой инвалидизации, в пользу функционально-щадящего лечения, имеющего высокий социальный и экономический эффект. Неуклонно растет число онкобольных III группы, состоящих на учете в онкологических диспансерах, причем подавляющее большинство из них является лицами трудоспособного возраста. В то же время, согласно данным официальной статистики, немалое число составляют больные с впервые выявленной IV стадией заболевания [6]. Такая ситуация определяет важность наиболее ранней диагностики онкопатологии, что способствует раннему началу лечения и высокой выживаемости пациентов.
С целью подтверждения эффективности ранней диагностики рака нами определялось время от момента установленного изменения клинической картины дерматоза до момента выявления опухолевого процесса у пациентов в группах сравнения.
При анализе сочетания рака и дерматозов установлено, что у 12,05% (п=57) от общего количества больных всех групп, дерматоз развился в течение года после выявления опухоли, при этом преобладали такие дерматозы, как крапивница, пузырные дерматозы и кожный зуд. У 189 пациентов, что составило 61,93% от общего числа обследованных, рак обнаруживался в течение года от момента зафиксированного изменения клинической картины дерматоза. У Ул пациентов (25,97%) период от момента изменения клиники дерматоза до выявления опухоли превышал 1 год .
Распределение частоты выявления онкопроцесса с учетом длительности периода от изменения клиники дерматоза до обнаружения опухоли представлено на рис. 18.
В связи с сильной асимметрией и не компактностью распределения по длительности (время от момента изменения клиники дерматоза до выявления рака) для сравнения его по подгруппам мы использовали методы непараметрической статистики.
Частота выявления онкологии при различной длительности периода от момента изменения клиники дерматоза При детальном изучении времени выявления рака в зависимости от дерматоза выяснилось, что такие дерматозы как эритемы, кожный зуд, хронический фурункулез, пузырчатки и дерматит Дюринга способствовали ранней диагностики рака, в период до 12 месяцев от момента развития клинической картины дерматоза. В то время как у пациентов имеющих изменение клинической картины хронической экземы и псориаза, развитие веррукозной формы КПЛ, липоидного некробиоза и крапивницы, период от момента изменения клинической картины дерматоза до обнаружения опухоли, увеличивается до 2-4 лет. При этом опухоли диагностированны в III-IV стадиях, что играет важную роль при дальнейшем прогнозирование течения онкопроцесса.
У 63% обследованных выявлялся рак в III-IV стадиях, при этом сроки диагностики рака составили 11±0,74 месяца при III стадии и 17,36±3,04 при IV стадии (таблица 3.17). Выявлению ранних стадий рака способствовала обследование в течение первых 6 месяцев после изменения клинической картины. Динамика кумулятивного процента выявления рака рзлнчной локализации от момента изменения клинической картины дерматоза Локализации онкопроцесса не влияла на длительность периода от момента изменения течения дерматоза до выявления опухоли (рис.21).
Особый интерес представляет анализ зависимости динамики кожного процесса на фоне специфической терапии от сроков диагностики онкопроцесса. Было выявлено, что с высокой степенью достоверности (р 0,001) полный регресс кожных проявлений наступает при раннем выявление опухоли, а именно в течение первых 4,9±1,02 месяцев от момента изменения клинической картины длительно существующего дерматоза или при возникших впервые кожных проявлениях. У пациентов, имеющих положительную динамику, диагностировались такие дерматозы как эритемы, кожный зуд, крапивница и хронический фурункулез.
Остальные критерии оценки реакции дерматоза на специфическую терапию в зависимости от сроков диагностики рака были менее достоверны. Однако пациенты со сроками диагностики рака более 10 месяцев хуже реагировали на специфическую терапию (рис.22). Уменьшение только площади распространенности кожного процесса отмечалось у больных при диагностике рака через 11,64 ±1,07 месяцев от момента изменения течения дерматоза, уменьшение только количества рецидивов в течение года при сроке диагностики более 19±4,41 месяцев. Полное отсутствие реакции дерматоза на специфическую терапию у 4,8% (п=14) больных отмечалось при диагностики рака в сроки, превышающие 12 месяцев с момента изменения клинической картины дерматоза (13,5±2,93мес.).
С целью установления показателей, определяющих вероятность наличия онкологического процесса у дерматологических больных в группе возрастного риска, мы проанализировали, насколько выделенные на основании полученных нами данных параметры соответствовали фактической онкологической заболеваемости обследованных больных.
Методом корреляционного анализа было выявлено, что значимыми параметрами, влияющими на вероятность развития рака в течение 6 месяцев от момента изменения клиники, являются длительность дерматоза, распространенность кожного процесса (таб. 4.1).
