Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
Эпидемиология АД 13
Иммунопатогенез АД 20
Атопическая экзема кистей 30
Современная терапия атонического дерматита 37
Иммунотропное лечение АД 49
Качество жизни при АД 53
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 57
Клинико-анамнестические методы исследования 57
Дерматологический индекс шкалы симптомов 58
Пруриндекс Г. 62
Дерматологический индекс качества жизни 66
Иммунологические исследования 69
Терапевтические методики 70
Статистическая обработка материала 71
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 73
Общая характеристика клинического материала 73
Анализ анамнестических данных : 76
Анализ клинических данных 80
Результаты иммунологических исследований 83
Результаты комбинированной терапии больных АЭК 85
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 96
ВЫВОДЫ 108
Практические рекомендации 110
Список литературы 111
- Эпидемиология АД
- Клинико-анамнестические методы исследования
- Общая характеристика клинического материала
Введение к работе
Актуальность темы.
Атонический дерматит (АД) рассматривается как иммунозависимое заболевание кожи, характеризующееся выраженным зудом, хроническим рецидивирующим течением, преобладанием в клинической картине папулезных элементов и лихенификации, обычно распространенного характера и, нередко, в сочетании с другими признаками атопии. АД встречается во всех регионах мира, у жщ обоего пола и в разных возрастных группах [2, 14, 21, 29, 42, 92, 93, 138].Заболеваемость, по сведениям различных авторов, колеблется от 6 до 15 на 1000 населения.
Чаще болеют женщины (65%), а встречаемость АД в городах значительно выше, чем в сельской местности.
Как и все аллергические заболевания, атопический дерматит имеет тенденцию к неуклонному росту во всем мире, что принято обычно связывать с глобальными процессами урбанизации и индустриализации с их неизбежными аллергизгфующими и сенсибилизирующими атрибутами.
Последнее десятилетие характеризуется значительным улучшением наших знаний в области распространения и частоты АД, стимулируя генетические разработки, изучение факторов внешней среды и другие направления [155, 171].
Сегодня является общепризнанным, что атонический дерматит представляет собой мультифакториальное заболевание, развивающееся на основе генетической предрасположенности, измененной кожной структуре, иммунологических девиаций и при участии эндогенных и экзогенными триггеров. Уже давно установлено, что Т-лимфоциты и, в первую очередь, Т-хелперы 2-ого типа играют доминирующую роль в развитии атонического кожного воспаления [47, 57, 58, 37, 88, 162].
В последнее время многими исследователями все чаще выделяется подгруппа больных атопическим дерматитом, имеющих клинические проявления, которые укладываются в общие клинические представления об атопическом дерматите, но не связанные с гиперчувствительностью к аллергенам и при нормальных или почти нормальных уровнях сывороточных IgE-антител. Сегодня этот тип атопического дерматита обозначают как IgE-неассоциированный (эндогенный) в противоположность классическому IgE-ассониированному (экзогенному) атопическому дерматиту [87].
Европейские и американские дерматологи атонический дерматит вообще нередко называют атопической экземой, в то время как сам термин "экзема" ассоциируется в первую очередь с мокнутием и как диагноз обозначает весьма гетерогенную группу заболеваний. При этом по общему признанию все виды экзем с патогенетической точки зрения можно условно подразделить на эндогенные и экзогенные. Среди экзем с локализацией в области кистей у определенной части больных при комплексном обследовании и наблюдении могут выявляться признаки и характеристики, весьма близкие к атопическому дерматиту [147].
Таким образом, выделение из группы экзем кистей вообще эндогенную разновидность экземы, с одной стороны, и существование IgE- неассоциированного атонического дерматита, с другой, может служить аргументированной платформой для обоснования самостоятельного диагноза - атопическая экзема (дерматит) кистей1, что, однако, требует дополнительных доказательных исследований.
Хронический рецидивирующий характер течения атопического дерматита, как известно, диктует необходимость такой же «хронической» терапии, интенсивность которой зависит от состояния больного в конкретный отрезок времени. При разных по тяжести проявлениях АД, включая и его ограниченные формы, применяются как системные виды терапии, так и наружные средства [45, 65, 69, 93,118].
Среди системных подходов к АД на практике, как известно, часто применяются антигистаминные средства, хотя и не получившие высокой доказательной базы на основе сравнительных контролируемых исследованиях. Нередко применяются седативные средства, в тяжелых и рефрактерных случаях эффективным оказывается циклоспорин А. Последнее время в литературе появляются единичные сообщения об 1 В нашем исследовании мы используем диагностическую формулировку «атопическая экзема кистеГо) как синоним атопического дерматита кистей.
успешном применении при атопическом дерматите хорошо зарекомендовавшего себя при псориазе метотрексата [158, 106].
Наиболее эффективными среди наружных средств при АД на сегодняшний день признаны кортикостероидные кремы и мази. Однако, как известно, эти препараты не свободны от ряда побочных эффектов, что несколько ограничивает их широкое применение вообще. В связи с этим проводится изучение эффективности комбинированные наружных стероидных средств, могущих обладать более высоким профилем безопасности.
Одной из последних и наиболее удачных разработок в линии таких комбинированных препаратов оказался Элоком Существующий в форме мази, Элоком С содержит хорошо зарекомендовавший себя ранее элоком (мометазон фуроат 0,1%) - нефторированный стероид с возможностью пролонгированного действия при однократном в день применении и безопасный при нанесении на кожу лица и складок и 5% салициловую кислоту, которая как нельзя лучше обладая кератолитическим действием, одновременно обеспечивает более быстрое проникновение мометазона в кожу, усиливая таким образом противовоспалительный эффект стероида.
Элоком С, предназначенный в первую очередь для больных псориазом, хорошо зарекомендовал себя также при себорейном и атопическом дерматитах.
В целом, постоянный поиск новых эффективных и безопасных комплексных подходов к лечению больных АД, в том числе с применением наружных кортикостероидов продолжает оставаться весьма актуальным.
Таким образом, малоизученность клинико-патогенетических особенностей атопической экземы кистей с одной стороны, и необходимость совершенствования терапии этого заболевания с другой, являются, на наш взгляд, обоснованным поводом для более углубленного изучения дифференциально-диагностических и терапевтических аспектов этой часто встречающейся формы ограниченного атопического дерматита..
Цель исследования: На основании комплекса клинико-иммунологических исследований обосновать диагностическую самостоятельность атопической экземы кистей (АЭК), как разновидности атопического дерматита и разработать эффективную комплексную патогенетическую иммунотропную терапию.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинических проявлений и течения, атопической экземы кистей, как самостоятельной формы ограниченного эндогенного атопического дерматита.
2. Проанализировать показатели цитокинового профиля и уровень общего сывороточного IgE у больных АЭК и оценить их значимость в дифференциальной диагностике АЭК.
3. Разработать комплекс дифференциально-диагностических критериев, позволяющих обосновать самостоятельность АЭК, как эндогенной формы атопического дерматита.
4. Оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии АЭК с применением малых доз метотрексата и мази «Элоком С» и их влияние на иммунологические показатели.
Научная новизна.
Впервые на основании выявленных клинических, катамнестических и иммунологических особенностей обоснована диагностическая самостоятельность атопической экземы кистей, как эндогенной формы атопического дерматита.
Впервые разработаны клинико-иммунологические дифференциальнодиагностические критерии атопической экземы кистей, позволившие выделить это заболевание в самостоятельный диагноз из группы других видов экзем кистей.
Впервые показана эффективность и безопасность новой комбинированной иммунотропной терапии с применением малых доз метотрексата и мази Элоком С у больных АЭК. Практическая значимость.
Предложен, разработанный нами алгоритм обследования больного, позволяющий обосновать диагностику атопической экземы кистей, как самостоятельной формы ограниченного атопическго дерматита.
Предложена новая эффективная комбинированная методика лечения больных АЭК с применением малых доз метотрексата и мази «Элоком С», расширяющая возможности терапии этого заболевания и позволяющая в короткие сроки купировать обострение.
Примененная оценочная шкала Пруриндекс и ее электронный калькулятор позволяют не только оценивать тяжесть зудящего компонента заболевания, но и мониторировать эффективность проводимой терапии, делая ее более рациональной.
Основные положения, выносимые на защиту.
Атопическая экзема кистей, как диагноз, является самостоятельной клинической формой ограниченного атонического дерматита, характеризующейся клинико-иммунологическими признаками, позволяющими относить ее к IgE-независимому или эндогенному типу атонического заболевания кожи.
Разработанные клинико-иммунологические диагностические критерии атопической экземы кистей являются основой для дифференциального диагноза АЭК от других форм экзем кистей.
При комплексном терапевтическом подходе к атопической экземе кистей для эффективного и безопасного лечебного воздействия целесообразно использовать комбинацию малых доз метотрексата с наружным применением мази Элоком С, что расширяет терапевтический выбор врача дерматолога и сокращает сроки лечения больных.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты работы внедрены в лечебную практику клиники кожных и венерических болезней ММА им И.М.Сеченова, в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им И.М.Сеченова.
Эпидемиология АД
Как и все аллергические заболевания, атопический дерматит имеет тенденцию к неуклонному росту во всем мире, что принято обычно связывать с глобальными процессами урбанизации и индустриализации с их неизбежными аллергизирующими и сенсибилизирующими атрибутами [42,51, 104,134,172].
Последнее десятилетие характеризуется значительным улучшением наших знаний в области распространения и частоты АД, стимулируя генетические разработки, изучение факторов внешней среды и другие направления [155, 169, 171].
Специальными исследованиями показано, что за последние 30-50 лет частота АД увеличилась в два-три раза, особенно в развитых странах с западным стилем жизни [98]. На примере 56 стран было показано, что встречаемость АД может различаться в десятки раз. Быстро увеличивающаяся частота заболевания и региональные отличия не могут быть объяснены только генетическими факторами. В последнее время большое внимание уделяется изучению факторов внешней среды, такие как подверженность раздражителям и различным другим аллергенам, уменьшенное воздействие инфекционных агентов, модернизация быта, усиление аллергенного влияния в детстве и во время беременности многое другое. Получены данные, которые подтверждают предположительные воздействия факторов связанных с урбанизацией. Хотя все это требует дальнейших более детальных исследований. Главной целью в этих исследованиях представляется возможность воздействия на эти популяционные процессы, чтобы уменьшить риск развития заболевания, который наблюдается в последние годы.
С другой стороны, сам атонический дерматит, как заболевание конкретного человека, обладает социально-экономическими последствиями для больного, что также требует специального изучения.
В частности проводятся перекрестные ретроспективные исследования репрезентативной группы больных АД по изучению социально-экономических последствий АД, как в отношении взрослых больных, так и родителей детей больных АД [92]. Оказалось, что в среднем в течение года больные с АД затратили так или иначе 131 день на свое заболевание, причем, 26% пациентов заявляли о том, что АД «преследует» их все время, у других количество обострений в среднем в течение года составило 5,5 раза. Средняя продолжительность последнего обострения была 21 день. Консультировались с врачом в течение последнего года 90% больных, из них 62% консультируются с врачом общей практики и 55% - с дерматологом, а 14% детей получали консультацию только от педиатра. В течение последних шести месяцев 76% из ответивших использовали в качестве наружной терапии кортикостероидные препараты, причем 10% из них прекратили лечение из-за плохой переносимости, а 41% строго контролировали и лимитировали себя сами в применении этих препаратов. Средняя продолжительность наружной кортикостероидной терапии во время одного обострении составила 14 дней. Среднее количество стероидных препаратов в течение последних 6 месяцев приблизилось к 52 граммам. Ни один из опрошенных больных не был госпитализирован по поводу АД на протяжении последнего года. Общие затраты на медицинские и немедицинские услуги по АД на протяжении года во Франции составляют 128 млн. евро. Причем 59 % от этой суммы приходится на консультации врачей. Результаты этого беспрецедентного исследования показывают, что признаки и симптомы АД отнимают у больного в среднем более трети года жизни, оказывая большое социально-экономическое воздействие на больных и их семьи.
Клинико-анамнестические методы исследования
Всего под нашим наблюдением находилось 117 больных, которые обращались и обследовались в условиях в клиники кожных и венерических болезней ММА им И.М.Сеченова. При первичном обращении у всех больных направляющий диагноз был экзема кистей, где доминирующие признаки сводились к соответствующей локализации воспалительного процесса и длительному, хроническому характеру заболевания. Соответственно общим показаниям часть больных (57%) наблюдались, обследовались и получали терапию в амбулаторных условиях, другая часть (43%) — в стационаре.
Сбор анамнеза у всех больных проводили с применением специально разработанной рабочей анкеты, позволявшей детально и стандартно аккумулировать анамнестические сведения по целому ряду параметров: дебют заболевания, характер рецидивирования, предшествовавшая терапия, семейный анамнез, сопутствующие заболевания и многое другое.
Общеклиническое лабораторное обследование больных включало стандартные анализы крови (формула, биохимия) и мочи. При наличии сопутствующих заболеваний лабораторное обследования проводили более расширешю с применением соответствующих лабораторных методов и, при необходимости, привлечением специалистов.
Особое внимание было уделено оценке выраженности кожного процесса, как для клинической классификации дерматоза по степени тяжести вообще, так и для его мониторирования в процессе лечения для оценки эффективности проводимой терапии. В целях повышения объективности такой оценки был использован комплекс специальные дерматологических индексов: Дерматологический индекс шкалы симптомов, Дерматологический индекс качества жизни и Пруриндекс.
Дерматологический индекс шкалы симптомов.
Дерматологический индекс шкалы симптомов (ДИШС) был разработан и применяется на кафедре кожных и венерических болезней ММА им И.М.Сеченова на протяжении более двух десятков лет для объективной оценки эффективности той или иной терапии при различных дерматозах. Особую значимость ДИШС приобретает при изучении новых препаратов или методов лечения и для оценки различий в их эффективности [36].
Суть ДИШС заключается в отдельной индексации каждого морфологического или субъективного симптома, входящего в симптомокомплекс того или иного заболевания. Для оценки выраженности клинических проявлений при АД, как у детей, так и взрослых мы сочли целесообразным индексировать девять симптомов: эритема, отек, мокнутье, лихенификация, папулы, сухость, шелушение, трещины, зуд. Каждый из симптомов оценивается по 4-х бальной шкале: от 0 до 3 (рис. №1). Суммарная цифра и представляет собой индекс шкалы симптомов на каждый отдельный момент времени. Минимальный индекс будет равен О, максимальный - 27. При сопоставлении ДИШС до и после лечения объективно оценивается динамика симптомов, а при статистической обработке групповых ДИШС можно получать достоверность закономерности этой динамики. Кроме того, если исходный ДИШС принять за 100%, то по конечному индексу можно определять степень улучшения состояния больного в процентах.
Общая характеристика клинического материала
Всего под нашим наблюдением находилось 117 больных с локализованным поражением кожи кистей, обратившихся за дерматологической помощью в период обострения с первичным диагнозом экзема кистей. Среди них было 51 женщина и 66 мужчин. Возрастной состав наблюдаемых больных представлен на Графике № 1. видно из распределения больных по возрастным группам большинство больных (68,7%) были в возрасте от 20 до 40 лет, самому «старшему» из наблюдаемых больных было 47 лет. Таким образом, основная масса больных разными видами экзем кистей относится к самой активной, работоспособной части населения, что, несомненно, имеет определенное социально-экономическое значение.
При первоначальном подборе больных по группам сравнения ведущим критерием распределения были клинико-анамнестические различия, получившие при дальнейшем обследовании и наблюдении за больными окончательное подтверждение и уточнение. В результате такого подбора все больные были распределены в две диагностические группы: атопическая экзема кистей (АЭК) — 69 больных — основная группа наблюдения и истинная или дисгидротическая экзема (ИЭ) - 48 больных — группа сравнения. Распределение больных основной группы по полу и возрасту представлено в Таблица № 1.
Как видно из таблицы большая часть больных (56 из 69) были в возрасте от 20 до 40 лет, что соответствует общему возрастному распределению. Соотношение мужчин и женщин в основной группе было явно в пользу мужчин — 2,2:1.
При анализе возрастного и полового распределения больных в группе сравнения (Таблица № 2) основная часть, как видно, также относилась к возрастной группе 20-40 лет. Однако соотношение мужчин и женщин оказалось здесь в пользу женщин - 1:1,4. Кроме того, детальный сравнительный анализ возрастной группы до 20 лет (самый младший больной был в возрасте 13 лет) показывает явную тенденцию к большему относительному числу молодых больных в группе АЭК по сравнению с ИЭ - 18,8% против 10,4% соответственно. Сбор анамнеза, который осуществлялся с использованием специально разработанной стандартизированной анкете, содержащей 27 вопросов, касающихся различных сторон жизни больного (жилищные, экономические, семейные, профессиональные, общее здоровье и др.), выявил следующие наиболее интересные тенденции. Набор перенесенных и сопутствующих заболеваний был достаточно обширен и в целом соответствовал общепринятым представлениям о наиболее частых современных заболеваниях, сопутствующих дерматологической патологии (Таблица № 3). На первом месте по частоте был хронический гастрит, на втором - экссудативныи диатез, на третьем - вегетососудистая дистония и за ней следовал хронический тонзиллит. Однако обращает на себя внимание явные различия в отягощенности атопическими заболеваниями в группах сравнения. Так, в группе АЭК бронхиальную астму перенесли 5 человек, в то время как в группе ИЭ указаний на нее не было вовсе. Сезонный риноконьюнктивит встречался у больных АЭК и только у одного больного ИЭ. Наиболее значимые различия выявлены по наличию в анамнезе указаний на «экссудативный диатез» -54,4% при АЭК и 12,7% при ИЭ, т.е. четырехкратно в пользу основной группы (р 0,05). Такое достоверное различие по этому параметру дает основание, на наш взгляд, считать проявления на коже в раннем детстве, называемые экссудативным диатезом, дебютом АЭК вообще, после которого длительное время заболевание протекало латентно.
Сравнительный анализ общей относительной отягощенности по всем атопическим заболеваниям (бронхиальная астма, сезонный риноконъюнктивит и «экссудивный диатез») демонстрирует явную тенденцию к специфическому доминированию их в группе больных АЭК (Диаграмма №1).
