Введение к работе
Актуальность темы.
Проблема злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи -лимфом кожи низкой степени злокачественности (ЛК НСЗ), в настоящее время приобретает все большее значение в связи с ростом заболеваемости и накоплением контингента больных. В 90% случаев лимфоидные неоплазии, первично возникающие в коже, относятся к группе Т-клеточных лимфом [Ламоткин И.А. 2001]. По данным петербургских дерматологов, в регионе Санкт-Петербург-Ленинградская область за 25 лет заболеваемость лимфомами кожи (ЛК) возросла в 6,5. раза. Обычно заболевание возникает .после 40 лет. однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости среди лиц молодого и даже детского возраста [Ястребов В.В., Разнатовский И.М., 1996].
При первичных злокачественных ЛК, в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, в коже возникает патологический клон малигнизированных лимфоидных клеток, которые пролиферируют в течение длительного периода без поражения других органов и систем. Это связано, главным образом, с особенностями лимфоидной ткани кожи - она представлена преимущественно рециркулирующей через кожу популяцией лимфоцитов, часть из которых образует скопления вокруг посткапиллярных венул кожи [Вавилов A.M., Лезвинская Е.М., 1998].
В клинической онкологии тромботические осложнения относятся к наиболее часто встречаемым паранеопластическим синдромам и нередко являются причиной смерти больных со злокачественными опухолями. Чаще эти осложнения проявляются артериальными и венозными, тромботическими окклюзиями, мигрирующим тромбофлебитом, эмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями, тромботической микроангиопатией. Это утяжеляет течение заболевания, а иногда может быть диагностическим признаком, позволяющим заподозрить наличие опухоли.
2 В основе патогенеза гемостазиологической паранеоплазии лежит активация как коагуляционного, так и тромбоцитарно-сосудистого звеньев свертывания крови, субстратом которого и являются микрососуды кожи. Это обеспечивается: 1) синтезом прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза опухолевыми клетками, 2) прокоагулянтной активностью опухоле-ассоциированных макрофагов, 3) нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами, 4) усилением агрегационных свойств тромбоцитов под влиянием различных факторов [Балуда В.П., 2000; Зербино Д.Д., Лукашевич Л.Л., Серветник М.И., 1994].
Сформированные в зонах опухолевого повреждения кожи микротромбы могут рассматриваться неоднозначно. С одной стороны, возможность усиленного микротромбообразования создает определенную основу для микроэмболии сосудов, в том числе легочной артерии, мозга и нарушения перфузии легких и других жизненно важных органов. Это может быть одним из механизмов летального исхода, так как частота диагностики тромбозов и эмболии при аутопсии достигает 50%, а тромбоэмболия легочной артерии является непосредственной причиной смерти у 18% онкологических больных. Частота тромботических осложнений у онкологических больных в процессе лечения составляет 5-17%,^что значительно выше, чем в общей популяции -0,01%. К тому же микроэмболы у больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями кожи содержат опухолевые клетки -атипичные лимфоциты, способствуя таким образом дальнейшей диссеминации процесса [Данилова А.Б. и соавт., 1998].
С другой стороны, микротромбоз сосудов в зоне опухолевого роста служит одним из способов задержки атипично измененных клеток опухоли в зоне опухолевой пролиферации и своеобразным препятствием для метастазирования [Зербино Д.Д., Лукашевич Л.Л., 1993]. При развитии опухолевых заболеваний, в том числе Т-клеточных ЛК НСЗ, в процесс вовлекаются стенки сосудов в очаге поражения [Персина И.С., 1989; Аравийская Е.Р., 1993].
і"
з Эндотелиоциты, выстилающие интиму сосудов, мало десквамируются у практически здоровых людей. Поэтому увеличение числа эндотелиоцитов, циркулирующих в кровотоке, свидетельствует об их повышенной десквамации [Петрищев Н.Н. и соавт., 2001]. Это происходит вследствие нарушения их связи с интимой при повреждении стенок сосудов в коже, пораженной опухолевым процессом.
Таким образом, определение количества циркулирующих эндотелиоцитов в крови позволяет косвенно характеризовать степень повреждения сосудистого русла больных ЛК и может использоваться в качестве не инвазивного метода исследования.
В работе рассматриваются больные Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности (ЛК НСЗ) в соответствии с классификацией И.М. Разнатовского с изменениями (1997).
С учетом вышесказанного, изучение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза может оказаться полезным и представлять определенный интерес при обследовании и лечении больных ЛК НСЗ. При воздействии на определенные звенья этой системы у таких больных осуществляется влияние на прогрессию ЛК НСЗ, обусловливая её замедление, улучшение переносимости терапии, что способствует достижению большего терапевтического эффекта. Результаты исследований полезны при расширении арсенала методов, использовавшихся для оценки состояния свертывающей системы крови в дерматоонкологической практике, при лечении, таких больных и оценке прогноза заболевания. Они также расширяют и углубляют представления о неоднозначных разнонаправленных изменениях гемостаза у онкологических больных.
Цель исследования.
Изучить нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности.
Задачи исследования.
1. Провести комплексную оценку функционального состояния тромбоцитов у
больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на НИ
стадиях.
Осуществить оценку функционального состояния сосудистой стенки у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на I—III стадиях.
Оценить суммарную коагуляционнуто активность у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на I-III стадиях.
Разработать дополнения к рекомендациям по обследованию больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на І-ІП стадиях.
Научная новизна исследования.
Проведено расширенное сочетанное исследование параметров, характеризующих функцию тромбоцитов и состояние сосудистой стенки у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Получены новые данные о состоянии тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных этой нозологии. Установлено выраженное увеличение реактивности тромбоцитов уже на I стадии лимфом кожи низкой степени злокачественности, в то время как существенные изменения эндотелиальной выстилки сосудов были выявлены у больных ЛК НСЗ на III стадии.
Выявлен рост коагуляционной активности, отчетливо прогрессирующий от I ко II стадиям лимфомы кожи, с разнонаправленными изменениями на III стадии.
Установлена значимая взаимосвязь между степенью повреждения. функции тромбоцитов и сосудистого русла и скоростью прогрессии опухолевого процесса у больных ЛК НСЗ.
Обнаружено, что у больных ЛК НСЗ уровень повреждения сосудистой стенки В большей степени связан с прогрессией заболевания (нарастанием по стадиям), чем с видом лимфомы кожи (мономорфноклеточная или полиморфноклеточная)
5 Практическая значимость работы.
Разработан новый дополнительный комплекс методов оценки тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ЛК НСЗ. Методы исследования гемостаза (определение агрегационной активности и чувствительности тромбоцитов, уровня фактора Виллебранда (ФВ), количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭН), уровней тканевого активатора плазминогена I типа (ТАР I) и ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI I)) могут применяться при комплексном обследовании и лечении больных ЛК НСЗ для формирования более полного представления о состоянии больного.
Обоснована необходимость регуляции у больных ЛК НСЗ тромбоцитарной активности и состояния сосудистого эндотелия с целью ранней профилактики тромботических нарушений, включая тромбоэмболию ветвей легочной артерии (ТЭВЛА) и связанных с ними осложнений, а также влияния на степень прогрессии лимфом кожи низкой степени злокачественности [Самсонов В.А. и соавт., 2005].
Личное участие автора в получении результатов.
Для решения поставленных задач автором лично было проведено обследование 65 больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Больные были разделены на 2 группы (мономорфноклеточные лимфомы и полиморфноклеточные) в соответствии с классификацией Разнатовского И.М. (1997). Автор изучала уровни агрегационной активности и чувствительности тромбоцитов, определяла количество циркулирующих эндотелиоцитов в плазме больных и проводила наблюдение и обследование больных на догоспитальном и госпитальном этапах. Проводились сбор анамнеза, объективное исследование и ведение больных лимфомами кожи в условиях дерматологической клиники. Диссертантом были изучены истории болезни пациентов, участвовавших в исследовании, а также проанализированы и суммированы данные клинического обследования.
6 Основные положения, выносимые на защиту.
1. У больных на начальных стадиях лимфомы кожи низкой степени злокачественности наблюдаются рост чувствительности тромбоцитов к проагрегаторным стимулам, высокая агрегационная активность при действии низких концентраций индуктора (№2АДФ 1 мкМоль/л в конечной концентрации) и снижение способности тромбоцитов к дезагрегации.
2. У больных на III стадии лимфомы кожи низкой степени злокачественности
тромбоциты рефрактерны к действию высоких концентраций индуктора
агрегации (№2АДФ 10 мкМоль/я в конечной концентрации). Изменения
состояния эндотелия и сосудистой стенки у данных больных связаны с
усилением высвобождения фактора Виллебранда, тканевого активатора
плазминогена I типа, снижением образования ингибитора активатора
плазминогена I типа и с ростом количества десквамированных
циркулирующих эндотелиоцитов.
3. Изменения изученных параметров тромбоцитарного гемостаза корре-лируют
со стадийностью течения лимфомы кожи низкой степени злокачественности и
мало отличаются друг от друга у больных мономорфноклеточными и
полиморфноклеточной лимфомами кожи.
Апробация работы и реализация результатов исследования.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002 г).
Материалы диссертации были представлены на V международном съезде дерматологов и венерологов Республики Беларусь (г.Минск, 2006 г).
Результаты исследования используются в научной и лечебной работе кафедры дерматовенерологии с клиникой, в учебной и научной работе кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова
7 По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 138 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель содержит 162 наименований, в том числе 88 отечественных и 74 иностранных.
