Содержание к диссертации
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы.
Этиопатогенетические аспекты гнездной алопеции 13
Современная аспекты терапии гнездной алопеции 35
Глава 2. Материалы и методы 50
Глава 3. Результаты собственных исследований.
Клиническая характеристика детей с различными формами гнездной алопеции ..60
Особенности психического статуса у детей с различными формами алопеции 83
Интенсивность перекисного окисления липидов и некоторые компоненты антиоксидантной системы у детей с различными формами алопеции 94
Состояние иммунного статуса при различных формах гнездной алопеции 101
Влияние нейропептида седатина на рост и формирование волосяных фолликулов (экспериментальное исследование) 114
Гистологическая характеристика ткани в очагах поражения при различных формах гнездной алопеции 121
Клиническая эффективность комплексной терапии различных форм алопеции 129
Динамика иммунологических показателей под влиянием специфически направленной иммунотерапии 142
Динамика ПОЛ и некоторых показателей системы АОЗ под влиянием реамберина 154
Заключение 159
Выводы 180
Список литературы
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
АОС - антиоксидантная система
ДК - диеновый конъюгат
ДМСО - диметилсульфоксид
ИКК - иммунокомпетентные клетки
Ил - интерлейкины
ИРИ - иммунорегуляторный индекс
ИФН - интерферон
МДА - малоновый диальдегид
МНК - мононуклеарные клетки
МНС I и II - молекулы гистосовместимости
NK - натуральные киллеры
ПИФ и НПИФ - прямая и непрямая иммунофлюоресценция
ПОЛ - перекисное окисление липидов
РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов
CD 1 lb, CD54 (Е-селектин и ICAM) - молекулы адгезии
СО - степень окисленности липидов
Т-с - Т-супрессоры
Т-х, ТЫ, Th2 - Т-хелперы первого и второго порядка
ТФР - трансформирующий фактор роста
ФГА - фитогемагглютинин
ФНО - фактор некроза опухоли
ФРЭ - фактор роста эпидермиса
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
Введение к работе
Рост заболеваемости гнездной алопецией, преимущественная распространенность среди подростков и лиц молодого возраста, учащение тяжелых торпидных форм определяет актуальность и научно-практическую значимость проблемы. Гнездное облысение остается заболеванием с неясной этиологией и до конца не изученным патогенезом, что обуславливает большие трудности в разработке эффективных методов терапии (Короткий Н.Г. и соавт., 1999, 2001; Суворова К.Н., 1998; Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., 1999; Hoffman R., 1998 и др.).
Внезапное развитие облысения, невозможность прогнозирования дальнейшего течения заболевания, часто хронический характер болезни способствуют изменению эмоционального фона, является источником психотравмирующего процесса и формирования патологической личности (Ундрицов В.М., 1987; Кандалова О.В., 1988; Бондаренко Е.С., Мазитова Л.П. и соавт., 1997; Соколов Г.А. и соавт., 1999; Короткий Н.Г. и соавт. 2000, 2001; Garcia-Hemandez M.J., 2000).
Генетические и экологические факторы, стресс, применение цитостатиков, пероральных контрацептивов, рентгеновское излучение, несбалансированная диета, нутрицевтики, высокие дозы витамина А, вакцинация и некоторые заболевания могут вызвать развитие облысения.
Среди вероятных причин развития алопеции у детей, наряду с
генетической предрасположенностью, большую роль играют
нейротрофические и микроциркуляторные расстройства, нарушения
гемодинамики и транскапиллярного обмена кислорода с признаками
тканевой гипоксии (Ундрицов В.М., 1987; Ронкин М.А., 1994; Глазырина
Э.В., 1995; Фомкина И.Г., 1997); эндокринные и обменные изменения
(Кулагин В.И., 1992; Суворова К.Н. и соавт., 1998). Известно, что
гипоксия, развивающаяся в результате деформации
микроциркуляторного русла, может являться ключевым фактором активации перекисного окисления липидов, которое считается универсальным механизмом повреждения. Накопление первичных и вторичных продуктов липопероксикации определяет выраженное супрессивное действие сыворотки крови, а также способствует трансформации иммунных реакций и развитию дисбаланса регуляторных субпопуляций лимфоцитов.
Особая роль в развитии гнездного облысения принадлежит иммунным нарушениям (Суворова К.Н. и соавт. 1999; Короткий Н.П и соавт. 2001; Gilhar А., 1998). Трансформация иммунного ответа у больных различными формами алопеции, активная миграция цитотоксических лимфоцитов в очаг поражения (Tobin DJ. et at., 1997), развитие периваскулярной и перифолликулярной инфильтрации (Happle R., 1998), отложение IgA в сосочковом слое дермы (Иванов О.Л., 1997; Кошевенко Ю.Н., 2000) подтверждают заинтересованность иммунной системы при развитии этого заболевания.
Многочисленные исследователи считают, что гнездное облысение можно рассматривать как тканеспецифическое аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами (Kalish R.S., 1992; McElwee K.J. et al., 1995; Aamato L. et at, 1999, Tosti V. 2000). Взаимодействие агрессивных лимфоцитов с клетками волосяного фолликула, аномальная экспрессия некоторых тканевых антигенов, индукция апоптоза в матриксе способствуют развитию аутоиммунного воспаления. К числу важнейших тригтерных или сопутствующих факторов относятся нарушения микроциркуляции, гипоксия, цитотоксическое действие продуктов перекисного окисления липидов, токсины, нейротрофические и психоэмоциональные нарушения (Суворова К.Н., 1999; Короткий Н.Г. и соавт., 2003).
Учитывая наличие аутоиммунного механизма развития облысения, вторичной альтерации вследствие чрезмерной активации иммунной
7 системы, основным терапевтическим направлением является нммуносупрессия. На наш взгляд, применение в педиатрической практике для лечения алопеции кортикостероидов, циклоспорина А, ПУВА-терапии, контактных аллергенов должно быть ограничено из-за побочных эффектов и тяжелых осложнений. Тем не менее специфически направленная иммунотерапия обязательно должна проводиться с учетом особенностей течения алопеции. При этом большое внимание следует уделять коррекции метаболических сдвигов, нарушению окислительно-восстановительных процессов, уменьшению гипоксии с помощью антиоксидантов и антигипоксантов. Этот этап в терапии алопеции может положительно влиять на модуляцию иммунного ответа и способствовать нормализации некоторых функций лимфоцитов. Необходимо также учитывать психо-эмоциональное состояние больных алопецией и дифференцировано подходить к коррекции аффективных нарушений. Эти направления в лечении гнездной алопеции у детей способствуют усилению репаративных процессов и метаболической активности в очагах поражения, улучшению общего состояния больных, благодаря чему повышаются адаптационные возможности организма и сокращаются сроки лечения.
Цель исследования: Изучить закономерности развития гнездного облысения у детей с учетом нарушений взаимодействия многокомпонентной системы и разработать патогенетический подход к дифференцированной терапии алопеции у детей.
Задачи исследования:
L Выявить некоторые клинические особенности течения гнездной
алопеции у детей и подростков.
2. Определить патогенетическую роль психогенных расстройств в
развитии гнездной алопеции и установить их взаимосвязь с
аффективной тилологизацией у больных различными формами.
Оценить интенсивность перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы защиты при различных формах алопеции и установить влияние дисбаланса в системе ПОЛ/АОС на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток.
Определить популяционный и сублопуляционный состав лимфоцитов, активационное состояние иммунокомпетентных клеток на различных стадиях патологического процесса.
5. Установить степень развития вторичной альтерации вследствие
аутоиммунного воспаления в очагах поражения у детей с
различными формами алопеции.
Оценить влияние нейропептида седатин на формирование волосяных фолликулов и рост волос в экспериментальном исследовании.
На основании полученных данных разработать системный дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений многокомпонентной системы с учетом возрастных особенностей и давности заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые проведено комплексное обследование детей с
различными формами алопеции, которое включало оценку активности
перекисного окисления липидов, состояния анитоксидантной системы,
степени дисбаланса метаболической системы в зависимости от
давности заболевания и распространенности патологического процесса.
Проведенное иммунологическое исследование позволило установить
различия активационной способности иммунокомпетентных клеток при
прогрессирующей и стационарной стадиях алопеции. Выявленные
различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов при
различных формах алопеции позволили разработать
дифференцированный патогенетический подход к коррекции изменений
9 при различных сроках давности заболевания. Клинико-психо-диагностический анализ позволил определить наличие значительного количества факторов риска развития психических расстройств, их глубину и типологию аффективных расстройств у детей с различными формами алопецией. При проведении морфологических исследований установлено состояние волосяных фолликулов в очагах поражения на разных стадиях заболевания, определено наличие периваскулярных и перифолликулярных лимфоцитарных инфильтратов, подтверждающих участие иммунной системы в развитии патологического процесса, а также изменение структуры коллагеновых волокон, особенно при длительном течении заболевания. Это отражает явные трофические нарушения в очагах поражения. На основании полученных данных разработан системный дифференцированный подход к лечению алопеции при различной степени активности патологического процесса с учетом давности заболевания и возраста больных. На основании динамического наблюдения за больными с различными формами гнездной алопецией разработаны поэтапные лечебные мероприятия, позволяющие адекватно влиять на патогенетически значимые изменения, приводящие к развитию патологического процесса. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Развитие гнездной алопеции у детей связано с расстройством здоровья. При заболевании отмечается ряд функциональных нарушений, серьезно осложняющих течение патологического процесса. Нарушения микроциркуляции в очагах поражения, изменения общего кровотока и нейрорегуляции способствуют хронизации и длительному течению алопеции.
Аффективные расстройства с преобладанием тревожного и астено-тревожного вариантов у всех детей с гнездной алопецией, чаще психогенного происхождения, слабовыраженными симптомами связано с наличием факторов риска развития психических расстройств
10 (генетических, церебрально-органических и психосоциальных). Аффективные расстройства у детей с различными формами алопеции сопровождаются устойчивыми нарушениями вегето-висцерального характера, значительно усугубляющихся по мере длительности течения патологического процесса.
3. Нарушения в системе ПОЛ/АОЗ в условиях гипоксии приводят
к дестабилизации клеточных мембран, стимулируют экспрессию
провоспалительных цитокинов ФНОа и Ил1, развитие аутоиммунного
воспаления и апоптоз кератиноцитов и фибробластов, в результате чего
происходит выпадение волос. В то же время недостаток
костимулирующих сигналов, трофические нарушения в очагах
поражения, деструктивные и морфоструктурные изменения в очагах
поражения приводят к нарушению процессов трихо- и кератогенеза, к
формированию дефектных волосяных фолликулов и волос.
4. Начало заболевания характеризуется высокой степенью
активации иммунокомптентных клеток, преобладанием
пролиферативных и дифференцировочных процессов над
активационным апоптозом, высокой синтетической активностью
иммунокомпетентных клеток и повреждением клеток-мишеней, с
которыми они взаимодействуют. Длительное течение алопеции
характеризуется угнетением естественной цитоксичности, низкой
эффективностью межклеточных взаимодействий, недостаточным
количеством факторов, стимулирующих формирование и рост
волосяных фолликулов, постепенным истощением репаративного
потенциала.
5. Новый комплексный дифференцированный метод лечения с
учетом активности иммунопатологического процесса, степени
выраженности явлений аутоиммунного процесса и гипоксии с
нарушениями в системе ПОЛ/АОЗ, а также психовегетативных и
вегето-сосудистых нарушений, является адекватным методом,
оказывающим влияние на нарушения многокомпонентной системы взаимодействий.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Практическая ценность выполненной работы заключается в
расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров -
о течении различных форм гнездной алопеции, о возможных причинах
развития заболевания и важных механизмах формирования
патологического процесса. Разработан эффективный комплексный метод
лечения различных форм гнездной алопеции у детей, включающий
специфически направленную иммунокоррекцию, коррекцию
метаболических нарушений и дифференцированную коррекцию аффективных расстройств. Уточнена роль гипоксии, иммуно-метаболических нарушений, психотравмирующего воздействия в возникновении облысения у детей. Комплекс исследований, которые использовались для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также для контроля за эффективностью проводимой терапии, включает клинические и параклинические методы.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.
Полученные результаты внедрены в практику работы отделений дерматоаплергологии и клинической иммунологии Российской детской клинической больницы, детского дерматологического отделения больницы № 14 им. Короленко, детского отделения Института пластической хирургии и косметологии, а также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре кожных и венерических болезней Российского государственного медицинского университета, принята заявка на патетнт.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Материалы научной работы обсуждены и доложены на
совместной научно-практической конференции кафедры
12
дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ, отделения
дерматоаллергологии РДКБ, лаборатории клинической иммунологии
НИИ трансплантологии и искусственных органов; на VII
международном конгрессе "Человек и лекарство" в 2000 году; на
заседании Московского общества дерматовенерологов в 2001 году; на
Всероссийской конференции детских дерматологов в 2002 году; на
Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию
кафедры дерматовенерологии Казанского государственного
медицинского университета в 200Э году; на Всероссийском съезде педиатров в 2003 году; на 10 Европейском симпозиуме трихологов в Барселоне в 2003 году.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация изложена на 212 страницах, иллюстрирована 41 таблицей, 9 рисунками и 14 фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы, содержащей описание материалов и методов, глав собственных исследований, заключения. Список литературы содержит 345 источников, в том числе 201 отечественных и 144 зарубежных автора.
