Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема атопического дерматита (АД) является одной из наиболее актуальных в дерматологии и педиатрии Она имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью АД и тенденцией к затяжному тяжелому его течению, что приводит к резкому снижению качества жизни, к формированию психосоматических расстройств, и в итоге к социальной дезадаптации (Кочергин НГ, 2001, Львов АН, 2001, НГ Короткий и соавт, 2003, Субботина МА, 2005, Taneb С, Масу G, Sibaud V, 2004, Bos JD, 1997, 1999, 2004) Частота АД среди детей достигает 15-20 % (Балаболкин ИИ, Гребенюк ВН, 1999, Балаболкин ИИ, 2004)
В настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза АД, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз с генетической предрасположенностью Однако до настоящего времени сохраняется необходимость исследования механизмов развития этого заболевания, разработки и совершенствования безопасных и эффективных методов лечения АД у детей
С позиций современных достижений клинической иммунологии и генетики атопия определяется как способность организма к повышенной продукции IgE в ответ на действие аллергенов Она связана с наследственной предрасположенностью к аллергии, Th2-клеточным иммунным реакциям, последующим развитием аллергического воспаления и неспецифической гиперреактивности тканей, вовлекаемых в аллергический процесс (Тихомиров А А, 2002, Короткий Н Г и соавт, 2003, Балаболкин ИИ, 2003, Barnes К S, 2000)
В патогенез атопических болезней вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, факторы, обуславливающие развитие аллергического воспаления (медиаторы воспаления, хемокины, молекулы межклеточной адгезии), гены цитокинов и рецепторы к ним, гены внутриклеточных сигнальных молекул (Коненков В И , Свечникова Н Н , Флек Е В , 2003, Kato A , Fukm К et al, 2003)
Взаимодействие клеток иммунной системы при развитии аллергического воспаления осуществляется при высвобождении цитокинов ИлЗ, Ил4, Ил5, Ил13, GM-KSF, которые координируют активацию тучных клеток, базофилов, эозинофилов и индуцируют продукцию IgE В-лимфоцитами Преобладание активности ТЬ2-типа иммунного ответа при АД приводит к снижению активности Thl-лимфоцитов и связанному с ней дефициту ИФНу (Эртнеева И Я , 2005, Kim К Н et al, 2004)
Недостаточность ИФНу, в свою очередь, снижает контроль за синтезом и экспрессией Ил4, Ил 13, IgE В то же время частота вторичного инфицирования при АД может быть связана с приобретенной иммунной недостаточностью, при которой определяется снижение защитных механизмов, фагоцитарной способности нейтрофилов, функциональной активности NK-клеток, секреторная недостаточность ИФНу (Долгина Е Н , Беляев Д Л , Щербакова М Ю , 2006)
Нарушения механизмов иммунной регуляции при АД неоднозначны, так как у 25-30% больных не обнаруживается высокого уровня IgE ИФНу имеет тенденцию к повышенному содержанию, а Ил4 не отличается высокими значениями Многие исследователи утверждают (Нишева Е С и соавт , 2003, Матушевская Е В и соавт , 2004, Субботина М А, 2005), что высокий уровень продукции IgE не всегда коррелирует со степенью тяжести атопического дерматита В связи этим возникает предположение о возможных различных механизмах нарушений иммунной регуляции при АД, что необходимо учитывать при разработке патогенетической терапии различных вариантов болезни
Важное значение при АД имеет нейроэндокринная регуляция иммунного ответа Известно, что стрессовая реакция зависит как от характеристик стрессорных факторов, так и от адаптационных возможностей организма Исследования, проведенные рядом нейрофизиологов (Sakami S et al, 2004), демонстрируют связь пассивной стратегии поведения в условиях стресса со снижением уровня моноцитов, Т-лимфоцитов и повышением содержания эозинофилов в крови В то же время определяется низкий уровень продукции ИФНу лимфоцитами периферической крови Установлено, что тип акцентуации личности связан с особенностями гуморального иммунитета В этой
связи представляется интересным изучить риск развития психоэмоциональных нарушений у детей, страдающих АД, определить типологию аффективных расстройств и разработать методы их коррекции с направленной иммунокоррекцией в комплексной терапии
К направленной иммунокоррекции относится иммуносупрессивная терапия АД Используются эффективные средства такие, как циклоспорин А (сандиммун-неорал), топические кортикостероидные препараты, которые обладают определенными побочными эффектами и осложнениями, что ограничивает их применение в детской дерматологической практике Тимодепрессин - синтетический дипептид, обладает супрессивным действием в отношении активированных клеток-предшественников В процессе изучения клинической эффективности препарата при лечении псориаза, экземы, склеродермии, аутоиммунного тиреоидита, заболеваний крови была установлена его безопасность и высокая эффективность Известно, что тимодепрессин не вызывает побочных эффектов, присущих другим препаратам супрессивного действия Развитие вторичного инфицирования у больных АД приводит к утяжелению течения заболевания Панавир -противовирусный препарат растительного происхождения, способствует восстановлению неспецифической защиты организма и индукции эндогенного интерферона, в связи с чем его можно использовать при лечении осложненных форм АД Многие исследователи подчеркивают важнейшую роль психоэмоциональных расстройств при длительном течении АД и значительное повышение эффективности комплексной терапии при использовании средств, корригирующих аффективные состояния Наше исследование направлено на изучение и разработку методов комплексной терапии АД у детей
Цель:
Изучить закономерности развития атопического дерматита у детей, используя современные концептуальные взгляды на патогенез заболевания, включающие генетические, иммунологические и нейровегетативные аспекты, и с учетом выявленных нарушений взаимодействия многокомпонентной системы разработать патогенетический подход к комплексной терапии этого заболевания
Задачи:
Выявить некоторые клинические особенности атопического дерматита у детей и роль генетических факторов в его формировании
Определить возможные ассоциации полиморфизма гена р40 Ил 12 при атоническом дерматите и его влияние на определенные этапы иммунопатогенеза
Установить степень активации клеток иммунной системы при атопическом дерматите у детей и их участие в аллергическом воспалении
Оценить степень дисбаланса цитокинов, влияющих на формирование Тп2/ТЫ-типы иммунного ответа при атопическом дерматите
Определить патогенетическую роль психогенных расстройств в развитии атопического дерматита у детей и установить их взаимосвязь с аффективной типологизацией
На основании клинико-иммунологических особенностей различных вариантов атопического дерматита у детей определить направленность иммунотерапии
Патогенетически обосновать и оценить клиническую эффективность применения тимодепрессина и панавира, препаратов антидепрессивной направленности в комплексной терапии атопического дерматита у детей
Научная новизна работы.
Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная научно-исследовательская работа, основанная на современной концепции патогенеза атопического дерматита, отражающей клинические, генеалогические, генетические, иммунологические и психоэмоциональные аспекты Впервые при АД определялись возможные ассоциации полиморфизма гена 1188А/С Было установлено достоверное снижение частоты аллеля А у больных атопическим дерматитом по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствует о сниженной экспрессии Ил 12 и его участии в патогенезе заболевания за счет влияния на баланс Thl/Th2 Определено нарушение
взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при формировании аллергического воспаления, выявлено преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющих на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки Преобладание активационных процессов определило направленную супрессивную иммунокоррекцию с использованием тимодепрессина Впервые продемонстрирована возможность применения высокоэффективного восстановления защитных механизмов при развитии осложнений атопического дерматита с использованием панавира Проведенные исследования аффективных расстройств показали преобладание выраженной тревожности у детей с атопическим дерматитом, а при длительном, тяжелом течении заболевания определялись признаки астено-тревожных состояний, разработана психокорригирующая терапевтическая тактика На основании динамического наблюдения за больными атопическим дерматитом разработан комплекс лечебных мероприятий, позволяющих адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения, приводящие к развитию патологического процесса
Практическая значимость.
Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров, аллергологов о возможных причинах развития атопического дерматита и механизмах формирования патологического процесса Проведенные исследования уточняют роль нарушений взаимодействия клеток иммунной системы, принимающих участие в развитии аллергического воспаления, выявленные психосоматические изменения выступают в качестве одного из нарушенных компонентов системы взаимодействия Разработан высокоэффективный и безопасный метод лечения, включающий направленную иммуносупрессию и коррекцию психоэмоциональных расстройств, а также при развитии осложнений терапия, влияющая на защитные механизмы Комплекс исследований позволяет оценить степень выраженности патологического процесса и определить прогноз заболевания, а также использовать его для контроля за эффективностью проводимой терапии
Положения, выносимые на защиту.
1 Развитие атопического дерматита обусловлено генетическими
факторами, формирующими наследственную предрасположенность к
возникновению заболевания В патогенез атопического дерматита
вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, гены
цитокинов и рецепторов к ним
Развитие аллергического воспаления при атопическом дерматите обусловлено нарушениями взаимодействия клеточных систем, высокой степенью активации клеток иммунной системы, дисбалансом цитокинов, определяющим влияние на выраженность типа иммунного ответа
Степень тяжести атопического дерматита коррелирует с нарушениями регуляции иммунного ответа и преобладанием активационных процессов над апоптозом, дисбаланс цитокинов приводит к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций лимфоцитов Важная роль в развитии осложнений атопического дерматита принадлежит снижению защитных механизмов и развитию вторичной иммунной недостаточности
4 Аффективные расстройства у детей с атопическим
дерматитом оказывают отрицательное влияние на течение патологического
процесса даже при слабовыраженных симптомах и связаны с низкими
адаптационными возможностями больных На фоне течения атопического
дерматита с депрессивными расстройствами формируются устойчивые
нарушения вегетовисцерального характера, свидетельствующие о
стрессовой природе заболевания
5 Направленная иммунокоррекция с учетом преобладания
активационных процессов, степени выраженности иммунной
недостаточности при развитии осложнений в комплексе с коррекцией
психосоматических расстройств является адекватным методом лечения,
оказывающим позитивное влияние на нарушения многокомпонентной
системы взаимодействия
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета,
кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета РГМУ, на II (г Воронеж, 2004) и III (г Санкт-Петербург, 2005) педиатрическом форуме, на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), на 2 конференции в системе постдипломного медицинского образования (Санкт-Петербург, 2005), на XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2004), «Рахмановские чтения» (Москва, 2005)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, монография, 2 патента
Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы дерматоаллергологического отделения ГУ РДКБ, используются в учебной программе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в программе общего усовершенствования врачей-дерматовенерологов на курсе детской дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ
