Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Атопический дерматит 13
1.2. Частота и распространенность 13
1.3. Иммуногенетические факторы в патогенезе атопического дерматита 14
1.4. Атопический дерматит у детей 19
1.5. Принципы терапии атопического дерматита 20
1.6. Осложнения атопического дерматита 21
1.7. Антибактериальная терапия 26
1.8. Макролиды 31
1.9. Кларитромицин 38
1.10. Азитромицин 43
1.11. Заключение 47
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Результаты иммуногенетического исследования больных атопическим дерматитом 60
Глава 4. Результаты клинических, иммунологических, биохимических и микробиологических исследований у больных атопическим дерматитом с разной аллельной структурой генов маннозосвязывающего белка, рецептора ctla-4 и туморнекротизирующего фактора-а 73
Глава 5. Результаты антибактериальной терапии больных осложненными формами атопического дерматита 88
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 113
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы
- Частота и распространенность
- Принципы терапии атопического дерматита
- Антибактериальная терапия
- Результаты клинических, иммунологических, биохимических и микробиологических исследований у больных атопическим дерматитом с разной аллельной структурой генов маннозосвязывающего белка, рецептора ctla-4 и туморнекротизирующего фактора-а
Частота и распространенность
Атопический дерматит встречается во всех странах у лиц обоего пола разных возрастных групп. Дети заболевают значительно чаще, чем лица старшего возраста, хотя статистические данные разноречивы. В мировой статистике имеются данные не только о большой частоте атопического дерматита, но и о тенденции к увеличению числа больных [Суворова К.Н. и др., 1989; Taylor В. et al., 1984].
По последним данным, в Европейских странах, в частности в Германии, Дании, Швеции, частота встречаемости атопического дерматита выросла от 10% до 14,2-17,0 (в среднем 15,6%) piepgen T.L., 2001].
Использование программы ISAAC в 155 клинических центрах Европы, Азии, Африки, Австралии и Америки показало, что распространенность АД колеблется от 1 до 46% [Bjorksten В. et al 1998; Stewart A. et al., 1997]. В этих исследованиях показано, что на распространенность аллергических
болезней оказывают влияние пол, климато-географические условия, техногенный уровень, а также состояние страны и качество жизни населения. В России и странах СНГ в течение ряда лет (1989-1995) под руководством НИИ педиатрии НЦЗД РАМН проводились стандартизированные эпидемиологические исследования, которые показали, что распространенность АД у детей колеблется от 5,2 до 15,5% [Авдеенко Н.В., 1989; Александиев A.M., 1991; Ревякина В.А., 1993; Казначеева Л.Ф., 1999; Файзулина P.M., 1992; Студеникин М.Я., 1998]. Таким образом, исследования, проводимые в различных регионах страны и за рубежом, свидетельствуют о росте числа детей с поражением кожи аллергического генеза [Петров В.Г., 1992]. При изучении заболеваемости дерматозами детей в Ленинграде у 62,8% детей были диагностированы экзема и нейродермит в возрасте до 1 года [Зверькова Ф.А., 1994].
Патогенез АД является полифакторным и во многом определяется механизмами неадекватной иммунной реактивности, обусловленной развитием гиперчувствительности замедленного и немедленного типов [Короткий Н.Г., 1996; Суворова К.Н., 1998].
Ведущим иммунопатологическим механизмом развития АД является изменение соотношения между Т-хелперами первого (ТЫ) и Т-хелперами второго (ТЪ2) порядка в пользу последних, а также увеличение уровня і интерлейкина-4, интерлейкина-5 и общего иммуноглобулина Е. При этом отмечается сниженная продукция у-интерферона [Суворова К.Н., 1998]. Балаболкин И.И., 1998; Вазир Шах Мухаммед, 1995; Балаболкин И.И., Ревякина В.А. и др., 2000].
В основе развития атопического дерматита лежит комплексное взаимодействие генетических и иммунных факторов, а также факторов окружающей среды [Leung D.Y., 2000; Leung D.Y., Soter N.A., 2001; Boguniewicz M., Leung D.Y., 2001].
Поражение кожи обусловлено инфильтрацией Т-хелперами 2 типа, экспрессирующими мембранную молекулу CLA (cutaneous lymphocyte antigen), являющуюся лигандом Е-селектина [Leung D.Y., 2002].
Иммунный ответ начинается с того, что экзогенный антиген захватывается дендритными клетками, большое количество которых находится в тканях кожи, и подвергается ферментативному расщеплению на короткие пептиды в эндосомах [Bell D. et al., 1999]. Дендритные клетки мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где презентируют антиген Т-клеткам, которые дифференцируются преимущественно в Т-хелперы 2 типа и прибретают способность экспрессировать гликопротеин CLA на внешней мембране. Сенсиблизированные Т-лимфоциты мигрируют из лимфатических узлов в сосудистое русло. CLA на поверхности Т-хелперов взаимодействуют с Е-селектином, экспрессирующимся клетками эндотелия посткапиллярных венул в тканях кожи. Хемокины, синтезируемые фибробластами, лейкоцитами, эндотелиальными клетками, активированными цитокинами, вызывают экспрессию адгезионных рецепторов LFA-1 (leukocyte functional antigen-1) и VLA-4 (very late antigen-4) на мембранах Т-хелперов [Campbell J.J. et al., 1998, 1999], которые взаимодействуют с адгезионными молекулами ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) и VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) на поверхности клеток эндотелия сосудов, обеспечивая адгезию и экстравазацию Т-лимфоцитов [Butcher Е.С. et al., 1996; Springer Т.А., 1994; Carlos T.M., Harlan M., 1994].
В дерме дендритные клетки презентируют антиген сенсибилизированным Т-хелперам 2 типа, что приводит к синтезу интерлейкинов, вызвающих реакции, связанные с хроническим аллергическим воспалением. IL-4 и IL-13 стимулируют продукцию IgE и VCAM-1, IL-4 и IL-13, способствуют развитию тучных клеток; BL-5 обусловливает миграцию эозинофилов в очаг воспаления [Palframan R.T. et al. 1998; Clutterbuck EJ. et al., 1989; Denburg J.A., 1998]. Эозинофилы секретируют в межклеточную жидкость катионные белки, реактивные метаболиты кислорода, вызывающие иммунное повреждение тканей [WardlawAJ.etal., 1995].
При взаимодействии антигена/аллергена с антителами класса IgE, связанными с Fc-рецепторами FcsRI-a на мембранах тучных клеток [Kinet J.P., 1999; Stingl G., Маигег D., 1997], происходит выброс гистамина, что вызывает кожный зуд, провоцирующий механическое повреждение (расчесы).
Вследствие иммунного и механического повреждения кожи кератиноциты секретируют IL-1 и TNFa [Nickoloff B.J., Naidu Y., 1994; Kupper T.S., 1990; Lee R.T. et al., 1997], что, в свою очередь, активирует путь ядерного транскрипционного фактора NF-кВ [Barnes P.J., Karin М., 1997], приводящий к усилению экспрессии адгезионных молекул на мембранах эндотелиальных клеток и увеличению количества Т лимфоцитов, мигрирующих в очаг воспаления.
Антиген 4 цитотоксических Т лимфоцитов (CTLA-4), фактор некроза опухоли a (TNFa) участвуют в развитии иммунного воспаления при атопическом дерматите, приводящего к повреждению кожи и развитию на этом фоне инфекционных осложнений.
Принципы терапии атопического дерматита
Пиодермия - инфекционное заболевания кожи, которое возникает в результате внедрения в кожу патогенных кокков и других бактерий, вызывающих гнойное воспаление кожи. Заболевание обычно развивается остро, реже носит хроническое рецидивирующее течение [Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Торопова Н.П., Синявская О.А., 1993]. Пиогенное осложнение атопического дерматита - нередкое явление. По данным Кунгурова Н.В. и др. [2000], частота рецидивирующих пиогенных осложнений в возрасте от 16 до 25 лет достигала 35,4%.
Решающую роль в развитии пиодермии играет снижение местной и общей антибактериальной резистентности организма. Неповрежденный роговой слой служит механическим препятствием для внедрения в кожу пиококков
Этому способствуют ряд моментов. К экзогенным факторам, способствующим развитию гнойничковых заболеваний, относят повышенную сухость кожи, повреждение эпидермиса вследствие биопсирующего зуда, мацерацию, переохлаждение и перегревание кожи и другие причины, которые нарушают барьерную функцию кожи по отношению к бактериальной флоре. К эндогенным факторам относятся все заболевания, которые ослабляют организм и снижают иммунитет: хронические интоксикации, диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, хронические гнойные инфекции, переутомление, неполноценное питание, нервные стрессы. [Студницин А.А., Федоровская Р.Ф., 1998; Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999]. Экзематозный процесс на коже у детей способствует размножению микробной флоры, а повышенная проницаемость сосудов - проникновению их антигенов в организм [Хоронжак Т. и др., 1970; Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Новиков А.И. идр.,2001].
Очень часто пиодермиты возникают как осложнение при лечении кортикостероидами и цитостатиками, протекая при этом особенно тяжело, так как мазевая глюкокортикостероидная терапия нарушает и без того поврежденную барьерную функцию кожи [Суворова К.Н. др., 1989; Майоров А.В., 1992; Каламкарян А.А., Архангельская Е.И., Глухенький Б.Т., 1995].
Среди больных атопическим дерматитом были диагностированы эпизоды вторичной пиодермии у 15,8% пациентов, причем преимущественно в возрасте от 7 до 14 лет [Кунгуров Н.В. и др., 2003]. Вторичное инфицирование в немалой степени связано с дисфункциями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, нарушением синтеза интерферона и функциональной активности естественных киллеров [Gloor М. etal., 1982].
Пиодермиты подразделяются на стафилодермии, стрептодермии, стрептостафилодермии (смешанные) и атипические формы [Новиков А.И., Логинова Э.А., 2001]. Различают первичные пиодермии, возникающие на фоне здоровой кожи, и вторичные, являющиеся следствием какой-либо кожной патологии (экземы, нейродермита и др.) [Федоровская Р.Ф., 1989].
Этиологию пиодермии при атопическом дерматите определяют, главным образом, Staphyloccocus aureus и стрептококки группы A [Brook I, 2002].
Основным представителем патогенной факультативно анаэробной флоры у больных атопическим дерматитом является золотистый стафилококк [Gloor М. et al., 1982]. Обсемененность этим микроорганизмом пораженной кожи значительно превышает плотность идентичной флоры на коже здоровых лиц. Золотистый стафилококк обнаруживают у 78-100% детей и взрослых, страдающих атопическим дерматитом, причем на непораженной коже у данной группы больных его выделяют в 51-100% случаев, а у здоровых людей находят только в 2-25%. Чем тяжелее атопический дерматит, тем выше плотность золотистого стафилококка, выше риск развития вторичной гнойной инфекции и ухудшения течения этого заболевания [Каламкарян А.А., Бухарович А.М., 1990; Мокроносова Н.А. и др., 1997; Leyden J.E. et al., 1974; Hauser С. et al., 1985; Williams R.E.A., MacKie R.M., 1993; Monti G. et al, 1996; Manders S.M., 1998; Noble W.C., 1998]. Важными факторами, способствующими возникновению пиодермии, являются массивность инфицирования, наличие входных ворот для инфекции и состояние иммунитета. [Скрипкин Ю.К., Зверькова Ф.А., Шарапова Г.Я., и др., 1983; Зверькова Ф.А., 1994].
Антибактериальная терапия
Макролиды широко используются в клинической практике с начала 1950-х годов. По химической структуре макролиды представляют собой липофильную молекулу с характерным центральным макроциклическим лактоновым кольцом, связанным с различными сахарами. Все макролиды имеют сходное химическое строение [Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994, 1998; Кузин В.Б. и др., 1997; Навашин СМ., 1997; Попкова А.М., Верткина А.Л., Колобова СВ., 2000].
Классификация макролидов Макролиды делятся на 5 групп [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В 1996; Белоусов Ю.Б., Смирнова Е.Ю., 1996; Страчунский Л.С, Козлов С.Н., 1994,1998; Klein J.O., 1997]: 1. С 12-членным кольцом: метимицин, неометимицин, YC - 17, литрин. 2. С 14-членным кольцом. Природные: эритромицин, олеандомицин. Полусинтетические: рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин, даверцин. 3. С 15-членным кольцом: азитромицин. 4. С 16-членным кольцом. Природные соединения: джозамицин, китазамицин, спирамицин. Полусинтетические производные: рокитамицин, мидекамицин. 5. С 17-членным кольцом: ланкацидиновый комплекс. Клиническое применение нашли 14-, 15- и 16-членные макролиды. Спектр действия
Особенности спектра действия макролидов и хорошая переносимость определили их место в современной терапии бактериальных инфекций. Спектр антимикробной активности макролидов включает грамположительные и грамотрицательные кокки, представители групп Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma urealyticum, Listeria monocytogenes. Макролиды нового поколения: азитромицин и кларитромицин - помимо перечисленных выше микроорганизмов также активны в отношении таких бактерий, как Mycobacterium avium, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Toxoplasma gondii [Klein J.O., 1997].
Макролиды относятся к препаратам бактериостатического действия. Бактерицидное действие они оказывают на высокочувствительные штаммы гемолитического стрептококка группы A [Klein J.О., 1997]. В отношении других микроорганизмов бактерицидное действие антибиотиков обнаруживается в концентрациях, в 10-20 раз превышающих терапевтические дозы. Антимикробное действие макролидов направлено, главным образом, на пролиферирующие клетки, тогда как на микроорганизмы, находящиеся в фазе покоя, т. е. не размножающиеся, эти антибиотики действуют слабо [Hardy DJ. et al.1988; Akita H., Sato Y., Iwata S., 1989; Bergogne-Berezin E., 1991; Cynamon M.H., Klemens S.P., 1996; Klein J.O., 1997; Low D.E., 1997]. Однако, некоторые авторы отмечали бактерицидное действие при концентрациях, в 2-4 раза превышающих величины МИК [Klein J.O., 1997].
Резистентность
Эритромицин - классический представитель антибиотиков группы макролидов. Частое применение эритромицина, особенно по поводу острых респираторных вирусных заболевний (ОРВИ), привело к выделению у больных высокого процента эритромицинустойчивьгх штаммов стафилококка и к нередким случаям неэффективности антибиотика при лечении стафилококковых инфекций [Klein J.O., 1997].
Резистентность микрооорганизмов к макролидным антибиотикам, как правило, является перекрестной, включающей все препараты этой группы. Приобретенная резистентность может быть обусловлена тремя факторами: 1. Модификация мешени действия макролидов на уровне бактериальной клетки. При этом происходят структурные изменения в рибосомальных 508-субъединицах, а именно, метилирование аденина в 238-рибосомальной РНК под действием фермента метилазы [Leclerq R., Courvalin P., 1995]. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. 2. Активное выведение макролида из микробной клетки. 3. Инактивация макролидов бактериальными эритромицин-эстеразами и макролидной фосфотрансферазой (Е. сой) или неопределенными ферментами {Staphylococcus hominis, S. haemolyticus, S. saprophyticus) [Страчунский Л.С., Козлов C.H., 1998]. Фармакокинетика
Чаще всего антибиотики-макролидьі назначают перорально. После приема внутрь эти препараты частично подвергаются разрушению под действием соляной кислоты. Наименее чувствительным к соляной кислоте является кларитромицин, наиболее - эритромицин и олеандомицин.
Все антибиотики-макролиды обладают липофильностью, поэтому они легко всасываются. Основное всасывание происходит в тонком кишечнике. Биодоступность варьирует от 30 до 90% в зависимости от препарата и наличия или отсутствия энтерорастворимой оболочки [Крюков А.И., Полякова Т.С., Огородников Д.С., 1996]. Биодоступность минимальна у эритромицина и максимальна у кларитромицина (рис. 2) [Steigdigel N.H., 1995]. При этом обычно увеличение дозировки ограниченно повышает биодоступность [Mizusliima Y., Hiratsuka Н., 1988].
Результаты клинических, иммунологических, биохимических и микробиологических исследований у больных атопическим дерматитом с разной аллельной структурой генов маннозосвязывающего белка, рецептора ctla-4 и туморнекротизирующего фактора-а
Группу I составили 50 детей. Все дети получили терапию препаратом кларитромицин. Его назначали внутрь в таблетках в разовой дозе 7,5 мкг/кг 2 раза в день в течение семи дней. У всех детей суточная доза составила 15 мкг/кг, курсовая доза - 105 мкг/кг
В анамнезе болезни у 10 (20%) детей имелись данные об аллергических реакциях, возникших в связи с применением антибактериальных препаратов пешщиллиновой группы.
У 6 (12%) детей в анамнезе наблюдались обострения атопического дерматита в связи с применением бензилпенициллина и ампициллина при лечении пневмоний на фоне ОРВИ. Значительно ухудшилось состояние кожи (появились папулезные элементы, расчесы вследствие выраженного зуда). У 2 детей при лечении ампициллином атопического дерматита, осложненного пиодермией, отмечались клинические проявления крапивницы.
Явления анафилактического шока наблюдали у двух пациентов на фоне применения бензилпенициллина. Во всех случаях препараты были отменены и заменены антибиотиками других групп (цефалоспоринами и линкозамидами). Эти анамнестические данные учитывали при назначении кларитромицина.
В табл. 37 представлено распределение детей по форме заболевания по полу и возрасту. У больных в возрасте от Ігода до 3-х лет - 9 человек (18%) отмечалась младенческая форма заболевания, у пациентов в возрасте 3-12 лет - 20 человек (40%) была детская форма, у детей старше 12 лет - 21 человек (42%) - регистрировалась подростковая форма атопического дерматита.
При младенческой форме АД отмечалось поражение лица, а иногда и волосистой части головы. Кроме того, процесс всегда локализовался в области конечностей и туловища, где располагались пятнисто-папулезные элементы, группировавшиеся в бляшки. Последние иногда сливались между собой, образуя крупные очаги величиной от 5 до 10 см в диаметре, при этом, они становились инфильтрированными и на их поверхности появлялась микровезикуляция. Проявления младенческой формы АД в фазе трансформации в детскую форму наблюдалось у 3 больных в возрасте 3 лет.
Трансформация процесса сопровождалась смещением локализации поражения в области локтевых и подколенных сгибов, уменьшением мокнутия, переходом красного дермографизма в белый, выраженной лихенификацией. Проявления вторичной инфекции характеризовались гнойными элементами (а именно пустулами), а также серозногнойными и гнойногеморрагическими корками.
При детской форме кожный патологический процесс у 12 человек (60%) носил распространенный характер, был диффузный у 8 пациентов (40%). Кожные высыпания преимущественно были на сгибательных поверхностях конечностей, заднебоковой поверхности шеи, локтевых и подколенных ямках, тыльной стороне кистей. У всех детей имелась складка под нижним веком (линия Денье-Моргана), у 5 детей, наблюдалась гиперпигментация век. Высыпания были представлены подостровоспалительными, пруригинозными, лихеноидными папулами, сливающиеся между собой и образующими крупные очаги выраженной инфильтрации с отчетливой лихенизацией, экскориациями, трещинами, кровянистыми корочками. Высыпания имели неинтенсивную буровато красную окраску с синюшным оттенком. Кожные покровы были покрыты большим количеством мелко пластинчатых и отрубевидных чешуек. Дермографизм - смешанный, быстрый, стойкий, разлитой. Явления пиодермии у 2 детей характеризовались наличием вялых поверхностных пузырей размером до 5 см, с гнойным содержимым (на кистях и стопах), наряду со свежими фликтенами располагались и вскрывшиеся пузыри, эрозии и толстые серо-желтого цвета корки. У остальных 18 детей в местах расчесов наряду с множественными геморрагическими корочками отмечались пустулы и толстые желто-зеленые корки. У 10 пациентов помимо основных проявлений пиодермии имело место проявления щелевого импетиго, характеризовавшимися гиперемией, неглубокими линейными болезненными трещинами, эрозиями, мокнутием, скоплением желтовато-бурых корочек в углах рта и заушных складках.
