Введение к работе
Актуальность темы исследования
Проблема атопического дерматита (АД) чрезвычайно важна не только для дерматологии, но и для всей педиатрии, что обусловлено высокой распространенностью и неуклонным ростом этого заболевания. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АД составляет в развитых странах более 15:1000 населения и колеблется от 10 до 28 %. При этом 10-15% приходится на долю детей в возрасте до 5 лет и 15-20% на лиц школьного возраста (Короткий Н.Г. и др., 2003; Балаболкин И.И., 2006; Иванова Л.В., 2007; Wuthrich B., 1999; Hanifin J.M., 2002; Leung D. Y. et al., 2003; Akdis C.A. et al., 2006; Kemp A.S., 2007; Munasir Z. et al., 2011).
Дебют заболевания в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст и у 60-70% детей отмечается на первом году жизни. Приобретая в дальнейшем хроническое течение с частыми рецидивами, болезнь сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет (Короткий Н.Г. и др., 2004; Akdis C.A. et al., 2006). У 40-50% детей с АД впоследствии развиваются бронхиальная астма, поллиноз и/или аллергический ринит, что позиционируется как «атопический марш» (Ревякина В.А. и др., 2006; Куличенко Т.В., 2009; Хархарьян В.А., 2013; Boguniewicz M. et al., 2003, 2006; Amrol D., 2010). Тяжелые формы АД, торпидные к традиционно применяемым средствам системного и местного медикаментозного воздействия, способствуют формированию различных психосоматических нарушений, снижают качество жизни больных с указанным заболеванием, что нередко приводит к инвалидизации и социальной дезадаптации данных пациентов. Поэтому в настоящее время АД имеет особое социальное значение, и его изучению и лечению уделяется значительное внимание (Маланичева Т.Г. и др., 2007; Короткий В.Н., 2012; Carbone A. et al., 2009; Wood S. H. et al., 2009).
Степень разработанности темы исследования
Несмотря на длительное и разностороннее изучение патогенеза АД, на сегодняшний день пока еще нет общепризнанных представлений о механизмах его развития, что объясняет не всегда эффективные, а подчас и просто неудовлетворительные результаты лечения этого дерматоза. Известные иммунодерматологи из Германии и США – N. Novak, Th. Bieber, D.Y.M. Leung – на основании анализа опубликованных в 2003 году данных пришли к заключению, что «единая патогенетическая концепция АД не разработана» и что «проясняется патофизиологическая сложность заболевания». Этим подчеркивается необходимость представить как единое целое многочисленные разрозненные иммунные и неиммунные звенья патогенеза АД (Novak N. et al., 2003).
На сегодняшний день основным иммунопатологическим механизмом развития данного заболевания является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в пользу последних, что приводит к нарушению их цитокиновой секреции и повышенной продукции общего IgE и специфических IgE-антител (Короткий Н.Г. и др., 2003; Thomas P. et al., 1998; Novak N. et al., 2003).
В патогенезе АД необходимо обосновать участие неспецифических (неиммунных) механизмов, роль и значение которых во внимание чаще всего не принимаются. Воспалительные процессы в коже могут развиваться и без участия IgE, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25-30% больных содержание IgE не превышает нормальных значений (Сергеев Ю.В., 1989; Кузнецова И.В., 1995; Балаболкин И.И. и др., 1999; Olendzka-Rzepecka E. et al., 1991). При этом развитие воспалительного процесса в коже происходит по механизму псевдоаллергических неспецифических реакций (без образования и участия антител и Т-лимфоцитов), когда тучные, базофильные и ряд других клеток освобождают медиаторы аллергического воспаления в ответ на неиммунологические стимулы (холод, стресс, инфекционные агенты и др.) спонтанно или при раздражении такой силы, на которую клетки здоровых людей не реагируют (Сергеев Ю.В. и др., 1990, Кочергин Н.Г., 2001, 2004; Пыцкий В.И., 2005).
В развитии АД важную роль играют и другие неспецифические механизмы, которые проявляются нарушением вегетативной иннервации систем организма в виде повышения холинореактивности, снижения b-адренореактивности и усиления a-адренореактивности, а также усилением активности калликреин-кининовой системы в виде увеличения содержания кининов в сыворотке крови и нарушениями барьерной функции эпидермиса (Гущин И.С., 2005; Пыцкий В.И., 2008; Hanifin J.M. et al., 1996; Wessler I. et al., 2003; Novak N. et al., 2003).
Доказано, что различные проявления АД генетически детерминированы. В настоящее время признается участие более 30 генов, кодирующих признаки атопии, которые локализуются на разных хромосомах (Cookson W.O.C.M., 1996; Deichmann K., 2000; Blumenthal M.N., 2005). Каждый ребенок от своих родителей-атопиков получает уникальный, отличный от набора генов другого потомка, набор генов, определяющий различное соотношение иммунных (IgE-опосредованных) и неспецифических механизмов (Morar N. et al., 2006). Конкордантность по признакам АД у однояйцевых близнецов составляет 80%, а у двуяйцевых только 15–20% (Larsen F.S., 1993).
На сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, вследствие чего необходимы более полное и углубленное изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, а также поиск информативных клинико-лабораторных критериев и показателей, позволяющих судить о наиболее значимых аспектах патогенеза АД.
Цель исследования – разработать концепцию патогенеза атопического дерматита, объединяющую все современные данные о механизмах его развития, выделить клинико-патогенетические варианты заболевания, определить наиболее характерные для них диагностические и прогностические клинико-лабораторные признаки, разработать и оценить дифференцированный подход к их лечению.
Задачи исследования:
-
Определить характер, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE у детей с тяжелыми формами атопического дерматита, выделить патогенетические варианты заболевания.
-
Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, включающего динамику изменений миграцию ингибирующего фактора (МИФ), количество эозинофилов периферической крови у детей с различными патогенетическими вариантами заболевания.
-
Установить характер и степень влияния факторов естественной резистентности (функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, содержания эндогенного оксида азота и образования антител к общей антигенной детерминанте) при различных патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита.
-
Определить особенности клинического течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей.
-
Разработать дифференцированный подход к терапии и оценить его клиническую эффективность при различных клинико-патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита у детей, установить влияние применяемых лечебных методик на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности.
Научная новизна
Создана концепция формирования и развития АД, основанная на данных современных методов исследований, объективно отражающих состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности у детей с тяжелым течением заболевания.
Впервые выделены 2 патогенетически обоснованных варианта заболевания (гиперергический и нормергический), определены их наиболее характерные диагностические и прогностические клинико-лабораторные критерии.
Для гиперергического варианта АД подтверждено ключевое значение гиперпродукции общего и специфических IgE. Впервые для данного варианта установлены 4 типа гиперпродукции специфических IgE-антител: тотальный (к подавляющему числу аллергенов из разных классов), парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к растительным аллергенам, парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к аллергенам животного происхождения и избирательный тип с сенсибилизацией к ограниченному числу аллергенов (от 1 до 3-х). В развитии и дальнейшем течении данного варианта заболевания показано важное значение расстройств цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа, нарушений количественных пропорций основных субпопуляций имуннорегуляторных клеток, изменений скорости МИФ в сосудистом русле. Определена корреляционная связь между содержанием общего IgE, интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами второго порядка, и числом эозинофилов в периферической крови детей с тяжелыми формами АД.
При нормоергическом варианте АД на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза впервые установлено угнетение механизмов естественной резистентности, характеризующееся снижением функционально-метаболической активности нейтрофилов, аффинности антител, экспрессии TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови и достоверным увеличением концентрации эндогенного оксида азота.
Впервые определены существенные различия в клиническом течении указанных вариантов АД. При гиперергическом варианте чаще наблюдается сочетанное течение АД с различной патологией желудочно-кишечного тракта и атопическими заболеваниями органов дыхания (бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит) при меньшей частоте встречаемости нарушений психо-эмоциональной сферы, вегетативной дистонии и очагов хронической инфекции. Обнаружена связь между временем года и обострением АД: ухудшения в течении заболевания отмечаются преимущественно в осенне-зимний и весенний периоды. При выраженных явлениях гипокортицизма в большинстве случаев отмечается островоспалительный характер кожного процесса с преобладанием пролиферативного компонента в виде эритематозно-сквамозных с лихенификацией, лихеноидных и пруригинозных клинико-морфологических форм заболевания.
При нормоергическом варианте АД патологический кожный процесс в большинстве случаев также имеет островоспалительный характер, но отличается склонностью к экссудации и мокнутию с преобладанием экссудативных и эритематозно-сквамозных форм заболевания. Кроме того, данный вариант характеризуется непрерывно рецидивирующим течением и отсутствием сезонности, частым вторичным инфицированием кожных покровов с преобладанием бактериальных агентов как в пораженных, так и в не пораженных АД участках кожного покрова на фоне часто встречающихся психосоматических, вегетососудистых расстройств и хронических очагов инфекции.
Впервые разработан и внедрен в практику алгоритм лечебных мероприятий, учитывающий клинико-иммунологические особенности течения двух основных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей, а также включающий применение различных режимов иммуносупрессии, как системной, так и местной, биологической терапии и иммуностимулирующего воздействия.
Теоретическая и практическая значимость
В результате проведенных современных комплексных исследований выделены клинико-лабораторные критерии, позволившие впервые прогнозировать дальнейшее течение тяжелых форм АД у детей и разработать оптимальный подход к терапии данной нозологии.
Впервые разработанный дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий, включающий различные методики применения системной и местной иммуносупресивной терапии, препаратов биологической и иммуностимулирующей направленности, показал свою высокую клиническую эффективность и нормализующее воздействие на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно удлинить безрецидивный период течения тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, уменьшить время пребывания больных в стационаре, эффективно контролировать течение «атопического марша».
Методология и методы исследования
Методология настоящего исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. Планирование и проведение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. В работе был использован современный комплекс клинических (сбор и подробный анализ анамнестических данных, определение степени тяжести АД по шкале SCORAD, оценка эффективности терапии по показателям, принятым в доказательной медицине), лабораторных (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение содержания общего и специфических IgE, концентрации циклоспорина А, основных показателей клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового профиля, МИФ, концентрации эндогенного оксида азота, функционального состояния нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, образования антител под влиянием общей антигенной детерминанты) и инструментальных (функция внешнего дыхания с лекарственными пробами) методов исследований.
Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2007 prof. и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill). При статистической обработке полученных результатов использовался метод вариационной статистики с использованием статистического пакета программы Microsoft Office Excel 2010 (12.0.6654.5003) SP3 MSO (12.0.6607.1000). Для статистической обработки данных был использован критерий суммы рангов Манна-Уитни и непараметрический критерий c2, рассчитывался коэффициент корреляции (r). Вычислялись средние арифметические значения для ряда данных (М), ошибки средних величин (m). Достоверность полученных данных оценивалась с применением критерия Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (p<0,05).
Положения, выносимые на защиту
-
Развитие и последующее течение тяжелых форм атопического дерматита у детей сопровождается разнонаправленными изменениями секреции общего и специфических IgE. В большинстве случаев (73,9%) в сосудистом русле наблюдается значительное повышение как общего, так и специфических IgE к различным классам аллергенов (пыльцевым, бытовым, пищевым, эпидермальным и грибковым). Причем в этой группе больных повышение специфических IgE-антител может носить тотальный характер (к подавляющему числу аллергенов), быть парциальным (преимущественно к какому-то одному классу аллергенов растительного или животного происхождения) или иметь избирательный характер (сенсибилизация к ограниченному числу аллергенов). Вместе с тем в 26,1% случаев выделяются варианты течения АД, не сопровождающиеся гиперпродукцией общего и специфических IgE.
-
У больных с тяжелым течением АД определены стойкие изменения количественного соотношения различных субпопуляций иммунорегуляторных клеток, приводящие к нарушению иммунорегуляторного индекса (ИРИ), выработки сывороточных иммуноглобулинов и преобладанию клеточного ответа по Th2-зависимому пути. Установлен дисбаланс в цитокиновом статусе, характеризующийся повышением МИФ, изменением соотношения провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов и в ряде случаев приводящий к снижению противоинфекционной защиты. Тяжесть течения АД характеризуется повышением количества эозинофилов в кровяном русле.
-
Характер и особенности течения тяжелых форм АД в ряде случаев обусловлены значительным угнетением факторов естественной резистентности. Обнаружено значительное снижение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, образования антител к общей антигенной детерминанте, TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови. Значительное повышение уровня эндогенного оксида азота отражает степень воспалительной реакции у больных тяжелыми формами АД.
-
Для АД характерны 2 основных патогенетически обусловленных варианта. При первом, гиперергическом, варианте ключевое значение в развитии заболевания имеют механизмы гиперпродукции общего и специфических IgE на фоне нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа. При втором, нормоергическом, варианте АД ведущее значение в становлении патологического процесса и последующем течении заболевания имеет стойкое угнетение механизмов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.
-
Течение тяжелых форм АД у детей на современном этапе сопровождается выраженной субъективной симптоматикой (выраженный зуд кожи, нарушение сна, психоэмоциональная лабильность), значительной площадью поражения кожных покровов, увеличением числа больных с лихеноидной и пруригенозной клинико-морфологическими формами АД, нарастанием количества атопических заболеваний дерматореспираторного тракта, разнообразной патологией ЖКТ, клинически значимой вторичной инфекцией различной этиологии, нарастающей резистентностью к стандартным методам терапии.
-
Патогенетически обоснованный алгоритм дифференцированного подхода к лечению тяжелых форм АД у детей, включающий комплексное использование различных режимов общей и местной иммуносупрессии, препаратов биологической направленности и иммуностимулирующих средств, убедительно продемонстрировал свою высокую клиническую эффективность, безопасность и нормализующее влияние на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно повысить результативность лечения детей с АД.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации, филиалов «Черемушкинский» и «Кутузовский» Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений и других специализированных отделений и центров.
Основные положения работы используются в педагогической работе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также включены в программу обучения и подготовки студентов, интернов, клинических ординаторов, курсантов ФУВ и слушателей ФПК ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Степень достоверности полученных результатов
Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объёмом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.
Апробация работы
Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), XXIII Рахмановской конференции (Москва, 2006), 1-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2007), II Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008), X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008), 2-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2008), 4-th Congress Europaediatrics (Moscow, 2009), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009), XXVII Рахмановских чтениях «Дермадромы» (Москва, 2010), XIV конгрессе педиатров России (Москва, 2010), Научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ (Москва, 2010), XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010), XV конгрессе педиатров России (Москва, 2011), X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), 2-м Международном конгрессе Евроазиатской Ассоциации дерматовенерологов (Москва, 2012), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ (Москва, 2012), IX региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2012), XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013), XII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2013).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи работы, разработана программа исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Тихомиров А.А. принимал непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию и назначению лечения больным, наблюдению их в динамике, оценке клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическому наблюдению, забору материала для исследования. Автором самостоятельно проведены анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы основные научные положения работы, выводы и представлены практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.10 - кожные и венерические болезни. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности.
Публикации
По теме диссертации автором опубликовано 35 печатных работ, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, – 23, руководств и справочных пособий для врачей – 3.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя использованной литературы, который включает 590 источников, из них 241 отечественных и 349 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 40 рисунками и 85 фотографиями.
