Введение к работе
Актуальность темы.
Проблема патогенеза и терапии ограниченной склеродермии является весьма актуальной. В последние годы наблюдается увеличение числа больных данным дерматозом (Молочков В.А., Романенко Г.Ф., 2002; Суворов А.П., Черняева О.В., 2002).
Склеродермия характеризуется очаговым либо универсальным уплотнением кожи (Гусева Н.Г., 1994; Wanchu A. et al., 2002). Очаговая склеродермия представляет собой локализованную форму заболевания с поражением кожи и подкожной клетчатки без признаков системности процесса, имеющую благоприятный для жизни прогноз (Насонова В.А., Астспенко М.Г., 1989; Алексеев Л.Д. и соавт., 1997; Бутов Ю.С., 1999; Ene-Stroenscu D. et al., 2002).
Не вызывает сомнений большое социально-экономическое значение заболеваемости склеродермией (Скрипкин Ю.К., Главинская Т.А., 1999; Лила А.М., 2001; Кубанова А.А., 2002).
Несмотря на проведение многочисленных иммунологических, биохимических и других исследований по различным сторонам патологического процесса, ряд вопросов остается не изученным (Кошевенко Ю.Н., 1975; Закиев Р.З., 1983; Каламкарян А.А. и соавт., 1992; Короткий Н.Г. и соавт., 1994; Романенко В.Н. и соавт., 2001; Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т., 2002; Выборнова О.В., Волнухин В.А. и соавт., 2002; Довжанский С.И., 2002; Молочков В.А., Романенко Г.Ф. и соавт., 2002; Liu P. et al., 1994; Mattila L. et al., 1998; Wollina U. et al., 1998; Yamane K. et al., 2000).
При ограниченной склеродермии у детей наблюдаются нарушения иммунной системы, причины и характер которых изучены недостаточно. При данном заболевании происходят глубокие изменения в кооперативных взаимоотношениях лимфоцитов, что приводит к патологическим сдвигам как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Динамика этих процессов определяется не только функциями самих лимфоцитов, но и их межклеточного взаимодействия, в формировании которого огромную роль играют цитокины.
Современный взгляд на терапию ограниченной склеродермии предполагает обязательное использование специфически направленных иммунотропных препаратов. Наиболее часто используются иммуносупрессанты, как системные, так и топические (кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин А). Одним из новых препаратов, применяемых для иммуносупрессии, является отечественный препарат тимодепрессин. Синтетический дипептид, состоящий из. Его химическая формула
Препарат является дипептидом, состоящим Д-аминокислотных остатков глютаминовой кислоты и триптофана, соединенных -пептидной связью. Специфические свойства тимодепрессина позволяют избирательно подавлять функциональную активность лимфоцитов, тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей и не вызывая побочных эффектов.
Недостаточное освоение молекулярных методов исследования данной патологии, отсутствие надежных клинико-диагностических и прогностических критериев, трудности в выборе терапии обусловили необходимость проведения данного исследования.
Цель исследования:
Патогенетическое обоснование нового неинвазивного иммунокорригирующего метода лечения ограниченной склеродермии у детей с учетом выявленных клинико-иммунологических изменений.
Задачи исследования:
1. Выявить некоторые клинические особенности течения ограниченной склеродермии у детей.
2. Определить популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, активационное состояние иммунокомпетентных клеток, уровень провоспалительных цитокинов на различных стадиях патологического процесса при ограниченной склеродермии у детей.
3. Обосновать применение тимодепрессина вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами ограниченной склеродермией, и оценить клиническую эффективность разработанного метода.
4. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии.
Научная новизна работы.
Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами ограниченной склеродермией в динамике заболевания. Проведенное иммунологическое исследование позволило установить различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов в зависимости от давности заболевания. Выявленные изменения иммунорегуляторных механизмов при ограниченной склеродермии позволили разработать новый патогенетически обоснованный метод терапии данного заболевания у детей.
Впервые разработан эффективный метод терапии больных ограниченной склеродермией с использованием нового отечественного препарата - тимодепрессина. Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при различных формах данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.
Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных ограниченной склеродермией. Изучено влияние ингаляционного способа достовки тимодепрессина на клинические проявления и лабораторные показатели. Показано преимущество небулайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения ограниченной склеродермии у детей. Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки иммуносупрессивного препарата тимодепрессин. Клиническая эффективность терапии подтверждена положительной динамикой иммунологических показателей.
Практическая значимость работы.
Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров - о течении различных форм ограниченной склеродермии, о возможных причинах развития заболевания и важных механизмах формирования патологического процесса. Разработан эффективный неинвазивный иммунокорригирующий метод лечения ограниченной склеродермии у детей. Комплекс исследований, который использовался для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также контроля за эффективностью проводимой терапии, включает клинические и иммунологические методы.
Внедрение результатов исследования.
На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику работы новый метод иммунокорригирующей терапии ограниченной склеродермии у детей. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
На базе отделения дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами.
Основные положения выносимые на защиту:
1.Ограниченная склеродермия является заболеванием, при котором повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами тесно связан с каскадом аутоиммунных процессов.
2. При ограниченной склеродермии имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней активации CD25+, CD71+ максимально в ранние сроки заболевания, и поздние маркеры активации HLA-DR+ максимально при длительности заболевания более 12 месяцев. Дисрегуляторные нарушения сопровождаются повышенной продукцией провоспалительных цитокинов Ил2, ФНО- и ИНФ-, способствующих развитию раннего аутоиммнного воспаления. Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют с длительностью патологического процесса.
3. Выбор терапии для лечения детей, больных ограниченной склеродермией должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля.
4. Использование отечественного препарата тимодепрессин при ограниченной склеродермии у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.
Апробация работы.
Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ в 2006 году; на Х всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-Исследовательского Кожно-Венерологического Института в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии в 2006 году; на VI научно-практической конференции "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дермтоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» в 2007 году.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками и 19 фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 274 источников, в том числе 175 отечественных и 111 зарубежных авторов.
