Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы
1 1 Иммунологические аспекты патогенеза очаговой алопеции 9
1 2 Современные представления об иммунотерапии очаговой алопеции 18
Глава 2 Материалы и методы 29
Глава 3 Результаты собственных исследований
3 1 Клиническая характеристика больных различными формами алопеции 32
3 2 Результаты иммунологических исследований больных различными формами алопеции 48
3 3 Клиническая эффективность и иммунокорригирующее влияние циклоферона и виферона у больных различными формами алопеции 59
Заключение 72
Выводы 88
Список литературы 90
- Иммунологические аспекты патогенеза очаговой алопеции
- Современные представления об иммунотерапии очаговой алопеции
- Клиническая характеристика больных различными формами алопеции
- Клиническая эффективность и иммунокорригирующее влияние циклоферона и виферона у больных различными формами алопеции
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Значительный научный и
практический интерес вызывает проблема преждевременной потери
волос. Это обусловлено распространенностью и неуклонным ростом
заболеваемости различными формами алопеции, а также большими
трудностями в разработке эффективных методов терапии (Короткий Н.Г.
и соавт., 1999, 2001; Суворова К.Н., 1998; Адаскевич В.П., Мяделец О.Д.,
1999; Hoffman R., 1998 и др.). Рост заболеваемости алопецией среди
детей и подростков, развитие тяжелых форм, торпидных к
традиционным методам терапии, снижение качества жизни, угнетение
психо-эмоционального состояния, невротические расстройства
обуславливают социальную значимость проблемы (Мазитова Л.П., 1996; Суворова К.Н. и соавт., 1998; Соколов Г.А. и соавт., 1999; Hoffman R., 1998; Garcia-Hernandez M.J., 2000).
Очаговое облысение остается заболеванием с неясной этиологией
и до конца не изученным патогенезом. Наряду с возможными
причинами облысения у детей, которые могут быть связаны с
генетической предрасположенностью, нейротрофическими и
микроциркуляторными нарушениями, эндокринными и обменными расстройствами, неблагоприятным воздействием факторов окружающей среды, значительная роль принадлежит нарушениям механизмов регуляции иммунной системы. Результаты исследований в этом направлении носят противоречивый характер. Многочисленные исследователи считают, что очаговое облысение можно рассматривать как органспецифическое аутоиммунное заболевание (Kalish R.S., 1992; McElwee K.J. et al., 1995; Tobin D.J. et al., 1997; Aamato L. et al., 1999, Tosti V. 2000).
В связи с этим, современный взгляд на терапию очагового облысения предполагает обязательное использование специфически направленной иммунокоррекции. Наиболее часто используются иммуносупрессанты, как системные, так и топические (кортикостероиды,
циклоспорин А, ПУВА-терапия, ирританты, вызывающие контактный дерматит). Использование иммуносупрессантов в педиатрической практике для лечения алопеции, на наш взгляд, не всегда эффективно, ограничено из-за побочных эффектов и возможных тяжелых осложнений.
Все большее распространение получают рекомбинантные
интерфероны и интерфероногены, обладающие широким спектром
действия в отношении иммунокомпетентных клеток.
Иммуномодулирующие свойства этих препаратов позволяют применять их не только при вирусных и ряде смешанных инфекций, но также при лечении аутоиммунных, онкологических и ряда других заболеваний.
В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка влияния иммунопатологических процессов на развитие алопеции у детей с последующим включением в комплексную терапию специфически направленных иммуномодуляторов.
Задачи исследования включали:
1. Изучение клинических особенностей различных форм алопеции
у детей, влияния давности и интеркуррентных нарушений на
течение и прогноз заболевания.
-
Оценка активационной способности лимфоцитов и естественной цитотоксичности у больных различными формами алопеции.
-
Определение уровня продукции цитокинов при различных формах алопеции у детей и их роли в патогенезе этого заболевания.
-
Определение уровня секреции ИФу и его регуляторного влияния на активность патологического процесса при различных формах алопеции у детей.
-
Оценка клинической эффективности и иммунокорригирующего влияния виферона и циклоферона на динамику иммунологических показателей при различных формах алопеции у детей.
Впервые было проведено комплексное иммунологическое обследование детей, страдающих различными формами алопеции, которое включало оценку активационной способности ИКК, регуляторных нарушений, в том числе аутоиммунного характера, и эффективности межклеточного взаимодействия. Были выявлены различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов при различных формах алопеции, установлены патогенетически значимые иммунные нарушения, способствующие формированию различных форм алопеции. Выявленные патогенетически значимые нарушения в системе иммунитета позволили впервые в детской дерматологической практике обоснованно применить циклоферон и виферон в качестве специфически направленных иммуномодуляторов.
Разработан эффективный комплексный метод лечения различных форм алопеции у детей,- включающий специфически направленные иммуномодуляторы виферон и циклоферон. Определены показания и противопоказания для использования этих препаратов в комплексной терапии различных форм алопеции. Предложен комплекс иммунологических исследований, которые могут использоваться для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также для контроля за эффективностью проводимой терапии.
Полученные результаты внедрены в практику работы отделения дерматоаллергологии и клинической иммунологии Российской Детской Клинической Больницы, а также используются в процессе преподавания на кафедре кожных и вененрических болезней Российского Государственного Медицинского Университета.
Материалы научной работы обсуждены и доложены на совместной
научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ, отделения дерматоаллергологии РДКБ, лаборатории клинической иммунологии НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ; на VII международном конгрессе "Человек и лекарство" в 2000 году; на заседании Московского общества дермато-венерологов в 2001 году.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано .-?. научных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 106 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, который содержит 178 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 4 рисунками и 9 фотографиями.
Иммунологические аспекты патогенеза очаговой алопеции
Очаговая алопеция остается одной из актуальных и трудноразрешимых проблем дерматологии, составляя 3 - 8 % от всех дерматозов. Этиология и патогенез данного заболевания, несмотря на сравнительно легкую диагностику и основательную разработку, по-прежнему недостаточно изучены.
Наряду с возможными причинами облысения у детей, которые связаны с генетической предрасположенностью, эндокринными и обменными расстройствами, нейротрофическими и микроциркуляторными нарушениями, неблагоприятным воздействием факторов окружающей среды и др., значительная роль принадлежит нарушениям регуляции иммунных механизмов (Суворова К.Н. и соавт., 1999; ZelenkovaH. etal., 1999).
Многочисленные исследования в этом направлении подтверждают участие иммунной системы в процессе формирования волосяного фолликула и роста волос как в нормальных условиях, так и при развитии облысения (Hoffman R., 1998; McElwee K.J., Tobin D.J., Bystryn J.C. etal. 1999; Кошевенко Ю.Н., 2000; Blume-Peytavi U., 2000; Cotsarelis G and Millar S.E., 2001).
Приводится ряд доказательств того, что у больных с облысением в большей или меньшей степени наблюдаются нарушения как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Однако, данные литературы в достаточной степени противоречивы (Кулагин В.И., 1992; Божченко А.А. и соавт., 1998; Гаджигороева А.Г., 1999).
Изучение иммунного статуса у больных алопецией (Караулов АВ, Пинегин Б.В. и др., 1990) позволило предположить, что в определенный период заболевания происходит усиление функциональной активности лимфоцитов, причем данный показатель находится в прямой зависимости от стадии заболевания и тяжести течения процесса.
Кулагин В.И. (1992), отмечал уменьшение общего количества Т- и В-л, а также достоверное снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА. Полученные результаты свидетельствовали о трансформации иммунного ответа у больных алопецией. Однако, автор изучал иммунологические показатели у больных разного возраста и различной степени тяжести патологического процесса, при этом анализировал усредненные показатели.
В своей работе Божченко А.А. (1999), утверждает, что у больных очаговой алопецией повышается количество Т-л, причем формируется дисбаланс ТЫ и Th2 в сторону ТЫ и повышается ИРИ, отмечается снижение показателей РТМЛ с ФГА и КонА. Наряду с этим, автор отмечает снижение количества В-л, ЦИК и количества нейтрофильных гранулоцитов. На основании полученных данных, автор считает, что у больных очаговой алопецией отсутствуют местные иммунные нарушения, в связи с чем нет оснований говорить об избирательной направленности патологического процесса на поражение фолликулярного аппарата. Скорее, выявленные общие изменения иммунологических показателей указывают на присутствие иммунодефицита у больных с очаговым облысением.
Гаджигороева А.Г. (1999) отмечает существенную зависимость изменений клеточного иммунитета больных очаговой алопецией от степени тяжести течения заболевания и от возраста. Так, у детей даже при легком течении очаговой алопеции степень активации иммунной системы выше, чем у взрослых. По данным автора, у детей с легким течением алопеции повышается количество Т- и В-л, при этом значительно снижается количество Т-клеток, несущих CD4+, повышается абсолютное количество Т-клеток с рецепторами CD8+, отмечается тенденция к снижению ИРИ, а при тяжелых формах отмечается повышение общего количества циркулирующих лимфоцитов, в том числе В-л, снижение уровня CD4+ и CD8+, при этом ИРИ не изменяется. По мере нарастания тяжести течения патологического процесса количество Т-х, Т-с и В-л уменьшается. Продукция цитокинов ФИО, Ил2 и Ил4 при легкой степени тяжести алопеции не отличалась от контрольных значений, а при тяжелом течении уменьшался уровень Ил2 и Ил4, наблюдалась тенденция к снижению продукции ФИО. Уровень Ил2 не зависит от степени тяжести течения заболевания. Автор считает, что выявленные изменения иммунной системы свидетельствуют о регуляторних нарушениях. На наш взгляд, глубокий анализ состояния иммунной системы у больных очаговой алопецией требует более расширенного рассмотрения вопросов межклеточных взаимодействий не только между ИКК, но и клетками-мишенями. Активный цикл роста волос зависит, главным образом, от взаимодействия ИКК и клеток матрикса волосяного фолликула и вовлекает широкий спектр различных клеточных и молекулярных регулирующих процессов.
Известно, что волосяной фолликул в фазу анагена может являться мишенью для атаки иммунными клетками, в том числе Т-л с маркерами CD4+ и CD8+. В экспериментах с лысыми крысами
Дунди была установлена важная роль клеток CD8+, оказывающих тормозящее влияние на рост волос в очагах поражения (Tobin D.J. etal., 1999).
Важную роль в развитии алопеции играет активность лимфоцитов, формирующих инфильтрат вокруг волосяного фолликула. Heinz М. (1995), считает, что ряд цитокинов может оказывать тормозящее влияние на рост волос. Hoffman R. (1996), считает, что цитокины и факторы роста, синтезируемые МНК инфильтрата, могут влиять на активность процессов роста волос. В своих экспериментах он показал, что Ил2, Ил 10 и ИФНу не оказали влияния на рост волос. Илір, ФНОа и ТФРр полностью останавливали рост волос в модели волосяного фолликула in vitro. ФНОа и ФРЭ индуцировали формирование волосяного фолликула, похожего морфологически на ВФ в фазу катагена. Таким образом, авторы продемонстрировали участие цитокинов, факторов роста и их важную роль в патогенезе алопеции.
Mane Y.F. et al. (1997) в ходе эксперимента установили, что экспрессия Ил1 р 1 типа начинается после стимуляции Ил 1а. Наблюдения показали, что отмечается индукция mRNAs для воспалительных цитокинов Ил1 р, ФНО а и Ил 6, а также хемокинов MCAF, МСР-3 и Ил 8. В этих условиях резко замедляется рост волос. Тахим образом, рост волос ингибировался значительно и дозозависимо Ил1. Определенно, важна роль этого цитокина в патогенезе алопеции. Известно, что Ил1 индуцирует экспрессию рецептора Ил2, активирует ген Ил2, увеличивает синтез и продукцию Ил4, Ил5 и Илб. Преактивированные В-л усиливают пролиферацию в присутствии Ил1, экспрессию на поверхности МНС II класса и рецепторов Ил2. NK отвечают на действие Ил1 усилением экспрессии рецепторов к Ил2. У макрофагов усиливается фагоцитоз, синтез радикалов (производные супероксидрадикала, гипохлорит-радикалы, пероксинитрит-радикалы), повышается уровень молекул МНС II класса, синтез Ил1, Илб и ФНОа. Важно, что Ил1 по своим биологическим эффектам близок к Илб и ФНОа (Ковальчук Л.В., Соболев Б.Н., Ганковская Л.В. и др. 2001).
Анализ результатов многочисленных экспериментов и исследований иммунных нарушений при развитии алопеции позволяет многим авторам утверждать, что алопеция - это органспецифическое аутоиммунное заболевание. Hoffman R (1998) считает, что аутоиммунный компонент в развитии алопеции у детей обязательно присутствует. Очень часто очаговая алопеция сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями или является симптоматическим проявлением в структуре синдромов. Очаговая алопеция нередко сочетается с атопическим дерматитом, витилиго, причем терапия облысения в данном случае не приносит положительных результатов. По его мнению, облысение обусловлено Т-клеточными опосредованными реакциями и неизвестным пока еще фолликулярным антигеном.
Современные представления об иммунотерапии очаговой алопеции
На сегодняшний день, учитывая значение иммунных нарушений в развитие очаговой алопеции, одним из основных этапов лечения этого заболевания является специфически направленная иммунокоррекция. Наиболее часто используются иммуносупрессивные методы, которые включают как системные, так и топические иммуносупрессанты.
Самым ранним этапом развития этого терапевтического направления было использование глюкокортикоидов. Еще в 1952 году сообщалось о высокой эффективности лечения алопеции кортизоном. Однако, уже тогда авторы отмечали, что после отмены препарата волосы выпадали. Вследствие развития многочисленных побочных эффектов (акне, тучности, катаракты, гипертензии, метаболических нарушений и т.д.) этот метод лечения алопеции не нашел широкого применения (Winter R. et al., 1976, 1978). В дальнейшем использовали меньшие дозы преднизолона в сочетании с местной аппликацией или инъекцией стероидов, что давало хорошие результаты и снижало риск развития серьезных побочных эффектов. (Скрипкин Ю.К., Винокуров И.Н. 1973, Unger W., Schemmer R. 1978, Whiting D. 1987). Однако, следует отметить, что такой метод лечения дает результаты только через 3-4 месяца.
Внутрикожное введение обычно хорошо переносится взрослыми пациентами, но у детей этот метод не нашел своего применения. Такой способ введения, в частности, триамцинолона ацетонида 10 мг/мл приводит к развитию атрофии кожи и ее придатков (Shapiro J., 1993).
Методика пульс-терапии очагового облысения (Sharma V.K., 1996), по мнению автора, может быть достаточно эффективной. Дозы преднизолона от 300 мг до 1000 мг применялись с 4-х недельным интервалом в течение 9-12 месяцев. Автор отмечает высокую эффективность и безопасность применения 300 мг преднизолона в течение длительного времени.
В литературе мы встретили сообщения о пульс-терапии очаговой алопеции у детей (Kiesch N., 1997). Лечение включало внутривенное вливание метилпреднизолона по 5мг/кг дважды в день в течение 3 дней. Автор не наблюдал никаких осложнений и побочных эффектов, однако, считает, что этот метод может быть высокоэффективным в отношении лишь недавно возникшего заболевания.
В настоящее время считается, что местное аппликационное использование кортикостероидов в виде мазей для лечения очагового облысения мало эффективно. Возможно их использование в сочетании с миноксидилом, что несколько улучшает результаты (Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г., 1999).
Metin A. et al. (1999) считают, что методики обкалывания очагов облысения бетаметозоном или циклоспорином А могут быть эффективны и использованы в терапии этого заболевания, но они требуют особой техники. Ferrando J., Moreno-Arias G. (2000) разработали методику мультиинъекционного внтурикожного введения кортикостероидов (триамционон, параметазон или бетаметазон), которое препятствует развитию локальной атрофии при длительном лечении очаговой алопеции.
В последнее время чаще стали появляться сообщения о применении циклоспорина А для лечения различных форм облысения. Механизм его влияния предполагает супрессивное действие на синтез цитокинов, подавление экспрессии МНС II класса, активности Th и продукции Ил2 и ИФу (Bos J.D., 1988; Gupta А., 1990; Hott A. et al., 1993; Gargoom A.M., 2000). Эффективность терапии недостаточно высока, через 3-5 месяцев после прекращения введения циклоспорина А отмечались рецидивы заболевания. Ряд противопоказаний к назначению циклоспорина А, побочные действия ограничивают использование препарата у детей.
В качестве альтернативного метода лечения при длительно протекающем и торпидном облысении, некоторые авторы предлагают использовать ПУВА-терапию. Широко применяемый метод для лечения различных дерматозов предполагает супрессивное действие в отношении аутоактивированных Т-л, антигенпрезентирующих клеток, стимуляцию 111 Кг и при алопеции. Результаты терапии при наружном использовании 8-метоксипсоралена авторы отмечали через 16-20 недель. Этот метод может использоваться у взрослых, а у детей имеет возрастные и медицинские ограничения (Broniarczyk-Dyla G. et al. 1997; Behrens S. etal. 1998, 2001).
Для лечения гнездной алопеции использовали левамизол (Jautova J. et al. 1995), при этом отмечалось увеличение спонтанного и активного розеткообразования Т-л, снижение IgM в периферической крови и положительная кожная динамика.
На наш взгляд, несмотря на широкое использование системной иммуносупрессивной терапии, длительность ее применения приводит к серьезным побочным эффектам и осложнениям, поэтому имеет ограничения для лечения алопеции, особенно, у детей.
В связи с этим, многие исследования направлены на разработку топических методов терапии очаговой алопеции с использованием ирритантов, вызывающих контактную сенсибилизацию. Механизм, в результате которого индукция контактного дерматита приводит к росту волос, до конца не ясен.
Предложено две концепции. Согласно одной из них, иммуноген привлекает в очаг поражения дополнительную популяцию Т-клеток, и таким образом, усиливает процесс инактивации предполагаемого антигена (Daman L. et al. 1978). Альтернативная концепция предполагает существование «антигенной конкуренции».
Привлечение неспецифических Т-с ведет к неспецифическому ингибированию аутоиммуной реакции. Восстановление волос может быть связано с негативной иммунорегуляцией в условиях изменения локального равновесия между субпопуляциями Т-клеток (Happle R., 1981). Goldsmith L. (1991) считает, что развитие контактного дерматита при использовании ирритантов изменяет продукцию цитокинов кератиноцитами.
Наиболее известными контактными сенсибилизаторами являются: динитрохлорбензол (ДНБХ), дибутиловый эфир скваровой кислоты (SADBE) и дифенилциклопропенон (DCP).
ДНБХ используется в течение 20 лет для лечения алопеции. По мнению ряда авторов клиническая эффективность этого метода достигает 38 - 89 % (Daman L. et al., 1978; Hehir M. et al., 1979). Использование ДНБХ не выявило серьезных побочных эффектов. Несмотря на это, существует мнение, что использование этого вещества небезопасно. Выявлено, что ДНБХ является мутагеном для Salmonella typhimurium (Mitchel A., Krall Е., 1989). Помимо этого, существует возможность развития перекрестной сенсибилизации к левомицетину и некоторым химическим препаратам, используемым в лабораторной практике.
Дифенилциклопропенон и дибутиловый эфир скваровой кислоты считаются безопасными для использования в качестве лечебного средства. Они не обладают мутагенными, тератогенными или канцерогенными свойствами, не индуцируют перекрестной сенсибилизации к другим химическим веществам.
Эффективность лечения SADBE, по мнению некоторых авторов, достигает 70 %, но, как чравило, у больных с давностью заболевания не более 2 лет (Delfino М. et al., 1997). Попытки сочетать SADBE с ПУВА-терапией привели к снижению эффективности лечения. Предполагается, что ПУВА подавляет эффекты SADBE, нарушая функцию клеток Лангерганса и, таким образом, развитие аллергического дерматита (Orecchia G. et al., 1990).
Клиническая эффективность дифенилциклопропенона относительно высока. Однако, при суб/тотальном поражении в сочетании с ониходистрофией этот препарат оказался мало эффективным (Gordon P. et al., 1998). Иногда при лечении алопеции у некоторых пациентов развивается толерантность, в результате чего требуется постоянное повышение концентрации для достижения адекватного дерматита, который является неотъемлемой частью успешного лечения.
Клиническая характеристика больных различными формами алопеции
Под нашим наблюдением с 1998 по 2001 од находилось 94 больных с различными формами алопеции. Все больные были обследованы и проходили курс лечения в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы. Среди них было 46 девочек и 48 мальчиков ь возрасте от 7 до 15 лет.
Очаговая форма алопеции характеризовалась наличием одного или нескольких очагов в области волосистой части головы, бровей или ресниц. Из 57 больных этой формой облысения у 32 детей (17 мальчиков и 15 девочек) была проградиентная стадия заболевания, которая характеризовалась наличием зоны расшатанных волос. У 25 больных (12 мальчиков и 13 девочек) - стационарная стадия, зона расшатанных волос отсугствовала. Прогрессирующее течение суб /тотальной формы облысения характеризовалось временем развития: не более 6 месяцев без признаков улучшения. Таких больных было - 17 (10 мальчиков и 7 девочек). При течении заболевания от 6 месяцев до 5,5 лет без признаков положительной динамики в течение кожного процесса была констатирована стационарная стадия у 20 детей (9 мальчиков и 11 девочек).
Тяжелое состояние характеризовалось отсутствием волос на площади более, чем 70% у 7 больных (субтотальная алопеция), среди них было 4 мальчика и 3 девочки; отсутствием волос на волосистой части головы, бровей и ресниц у 8 больных (5 мальчиков и 3 девочки) - тотальная алопеция; 2 больных (2 мальчика) с универсальной формой облысения, когда не было волос на волосистой части головы, бровей, ресниц, а также пушковых волос. Таблица № 2.
Длительность заболевания у больных различными формами алопеции колебалась от 4,5 месяцев до 5,5 лет. Мы разделили больных на четыре группы. Первую группу составили больные с очаговой формой алопеции, длительностью заболевания от 4,5 месяцев до 12 месяцев. У 32 детей отмечалась проградиентная стадия заболевания, которая характеризовалась наличием зоны расшатанных волос. Кожа в очагах поражения была бледная, блестящая, тонкая, ее рисунок сглажен или отсутствовал. В крупных очагах заметны сосуды, устья волосяных фолликулов не видны. В 37,5% случаев у детей наблюдалось поражение ногтей в виде продольной исчерченности (8 человек), наперстковидные вдавлення или пунктиформная дистрофия (4 человека). Очаги поражения локализовались в теменной области у 9 детей, у 12 больных - в височно-теменной области, у 7 - в затылочно-теменной и у 4 больных была поражена краевая затылочная зона (офиазис). В эту группу были включены дети, у которых наблюдались рецидивы заболевания продолжительностью от 4 до 12 месяцев.
В группе детей очаговой формой с более длительным течением (от 1 года до 4,5 лет) только у 2 детей отмечалось медленно-прогрессирующее течение, когда очаг увеличивался в размерах каждые полгода приблизительно на 5%. У остальных детей в течение заболевания клиническая картина была стабильной, размеры очага не изменялись, ремиссий не было. Очаги поражения локализовались в теменной области у 6 детей, у 5 больных была краевая форма; в височной и височно-теменной области очаги поражения отмечены у 6 детей; в затылочно-теменной у 6 детей. Размеры очагов поражения у детей этой группы составляли от 15 до 40% волосистой части головы. У 14 детей частично отсутствовали брови и ресницы. Кожа в очагах поражения была гладкая, блестящая, тонкая, просвечивали сосуды со слабым наполнением и отсутствием пульсации. Дистрофические изменения ногтей отмечались у 21 ребенка (85% случаев). Нами была отмечена продольная исчерченность у 14 детей, пунктирформная дистрофия у 2 детей, у 5 детей - замедленный рост ногтей, расслаивание ногтевых пластинок, тусклая окраска. Клинический пример.
Пример 1. Больной С.Д. 14 лет. длительность заболевания 4 года, последнее ухудшение 8 месяцев. Из анамнеза жизни: ребенок от 1 беременности, 1 срочных родов. Беременность протекала на фоне токсикоза 1 половины. Естественное родоразрешение. Рост при рождении 52 см, вес - 3350 г. В период новорожденности отмечалась патологическая желтуха до 1,5 месяцев. Грудное вскармливание до 3,5 месяцев. Психомотороное развитие своевременное. Прививки по возрасту.
Перенесенные заболевания: ветряная оспа, дизентерия, краснуха.
Анамнез заболевания. В январе 1997 года (возраст 10 лет) на фоне небольшого воспалительного пятна появился очаг облысения в теменной области 1,5 см в диаметре, затем аналогичный очаг в правой заушной области. Проводилось лечение гомеопатическими препаратами, противоглистная терапия, наружно -раздражающие средства. На фоне проводимых лечебных мероприятий в очаге в теменной области появились пушковые волосы, динамики в очаге в заушной области не было. Процесс был стабильным в течение 2 лет. После перенесенной краснухи очаг в заушной области увеличился в размере, появились новые очаги в других зонах. Ребенок находился в стационаре, где ему провели курс гомеопатической терапии и физиотерапии. После санаторного лечения процесс стабилизировался, однако, волосы не росли в очагах поражения. Ребенок перенес стрессовую ситуацию около 8 месяцев назад (во время соревнований по спортивному ориентированию), после чего потеря волос была до 60%.
При поступлении в отделение дерматоаллергологии жалобы на выпадение волос. При осмотре в теменной, затылочно-теменной и височных областях очаги облысения диаметром от 4 до 7 см в диаметре. Вокруг очагов имеется зона «расшатанных волос». Кожа в очагах поражения гладкая, блестящая, местами просвечивают сосуды. Пушковые волосы в очагах отсутствуют. Брови и ресницы сохранены Волосы в подмышечных впадинах темные, обычной толщины Волосы на предплечьях, голенях и бедрах сохранены Ногтевые пластинки на кистях рук тусклые, тонкие, имеют продольную исчерченность
Результаты лабораторных исследований (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) в пределах возрастной нормы При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлен перегиб верхней трети шейки желчного пузыря, уплотнение его стенок и осадок в просвете на 1/3 ЭЭГ на фоне диффузных общемозговых изменений регистрируются признаки раздражения подкорковых образований мозга РЭГ В зоне васкуляризации аа carotis int кровенаполнение сосудов снижено на 10%, регистрируются признаки ангиодистонии по гипертоническому типу Венозный отток затруднен Консультация офтальмолога повышенная извитость сосудов Консультация врача ЛФК компенсаторное нарушение осанки по кифосколиотческому типу
Диагноз Очаговая алопеция, проградиентная стадия Ониходистрофия Дискинезия желче-выводяших путей
Тяжелое течение определялось площадью поражения. В эту группу больных были включены пациенты с субтотальным (площадь поражения более 75%) и тотальным поражением волосистой части головы, отсутствием или частичным отсутствием бровей и ресниц, а также пациенты с универсальным поражением. Мы разделили больных по длительности течения алопеции. В одну группу были включены 17 пациентов с длительностью течения до 6 месяцев, а также рецидивы заболевания длительностью не более 6 месяцев. В этой группе больных в 87% случаев (у 15 детей) течение заболевания сочеталось с ониходистрофическими поражениями.
Клинический пример.
Пример 2. Больная Ф.О. 15 лет. Длительность заболевания 5,5 месяцев. Из анамнеза жизни: ребенок от 5 беременности, 2 срочных родов. Беременность протекала без осложнений. Естественное родоразрешение, роды затяжные (продолжительность - 22 часа). Девочка родилась с переломом ключицы. Рост при рождении 50 см, вес -3050 г. Грудное вскармливание до 4 месяцев. Психомотороное развитие своевременное. Прививки по возрасту.
Перенесенные заболевания: частые ОРВИ, краснуха, метаболическая нефропатия.
Наследственность: У мамы - красный плоский лишай, гипотиреоз, очаговая алопеция после родов: у отца - хроническая крапивница.
Анамнез заболевания. Девочка заболела в августе 1999 года, появились три очага облысения в теменной и затылочной области 2,5-3 см в диаметре, которые медленно увеличивались в размерах и за 5,5 месяцев волосы полностью выпали. Амбулаторное лечение эффекта не давало. Появление очагов облысения совпадало с началом менструального периода. Цикл был нерегулярным, отмечалась полименорея.
Клиническая эффективность и иммунокорригирующее влияние циклоферона и виферона у больных различными формами алопеции
Выбор тактики терапии был определен результатами иммунологического исследования. Комплексное лечение больных алопецией включало сосудорасширяющие средства (ксантинол никотинат), седативные средства (седативная микстура), наружные средства (спиртовая настойка жгучего перца), а также специфически направленные иммуномодуляторы виферон и циклоферон в зависимости от формы и стадии течения патологического процесса.
У больных очаговой формой алопеции со сроком давности до 12 месяцев (проградиентная стадия) и у больных су б/тотальной формой алопеции с таким же сроком давности и признаками прогрессирующего течения заболевания была выявлена высокая степень активации ИКК, повышенная активность супрессорных функций, высокий уровень провоспалительных цитокинов, а также повышенная синтетическая способность МНК. Полученные данные давали основание использовать циклоферон в терапии этих больных. Циклоферон является индуктором смешанного типа для Thl/Th2 типа иммунного ответа, ингибирует действие провоспалительных цитокинов Ил1, Ил8 и ФНОа, опосредовано способствует Т-клеточной активации, оптимизации цитотоксических реакций.
Терапию циклофероном проводили 32 больным с очаговой формой алопеции и 17 больным с суб/тотальной алопецией по следующей схеме: ежедневно в/м по 2,0 мл первые семь дней, затем три инъекции в той же дозе через день. У больных очаговой и суб/тотальной алопецией с длительным течением заболевания (более 12 месяцев) определен выраженный дисбаланс цитокинов, который отражал дисрегуляторные нарушения и снижение эффективности межклеточного взаимодействия (высокий уровень Илб и ФНОа, слабый ответ лимфоцитов на митоген синтезом Ил2), низкий уровень ИНФу способствовал снижению супрессорной активности и утрате активационной способности ИКК. Известно, что циклоферон эффективен только в отношении клеток, сохраняющих способность к синтезу ИФНу. Больным с длительным течением алопеции (стационарная стадия очаговой алопеции от 12 месяцев и более; суб/тотальная алопеция длительностью более 6 месяцев) сначала назначали виферон (рекомбинантный ойинтерферон в сочетании с токоферолацетатом и аскорбиновой кислотой, обладающими мембранстабилизирующим действием), который повышает способность лимфоцитов к синтезу ИФу. При использовании виферона отмечается проградиентное нарастание активности макрофагов, нормализация уровня иммуноглобулинов, элиминация ЦИК. ИФа стимулирует активность NK, обладает антипролиферативным эффектом, нормализует функции Th 1. Затем больным назначали циклоферон с целью оптимизации Т-клеточной активации и супрессорной активности, в тоже время для индукции противовоспалительных цитокинов, ингибирующих синтез провоспалительных цитокинов.
Лечение больных с длительно протекающей алопецией (25 пациентов с очаговой и 20 пациентов с суб/тотальной алопецией) включало последовательное применение виферона в течение 10 дней по 1 000 000 ЕД, а затем циклоферона по 2,0 мл в/м пять дней подряд, затем пять инъекций через день.
Результаты терапии по разработанным схемам показали следующее: Как видно из представленных данных, после проведенной терапии у больных первой группы (I а - очаговая алопеция, проградиентная стадия от 6 до 12 месяцев, рецидивы заболевания давностью не более 6 месяцев) клиническая ремиссия была достигнута в 87% случаев (22 человека). У больных с проградиентным течение очаговой алопеции через 7 -10 дней после начала лечения отмечалось прекращение выпадения волос.
Мы констатировали появление терминальных волос в очагах поражения через 9-12 недель после проведенной терапии. Дальнейшие наблюдения показали, что ни у кого из этих больных в ближайшие 1,5-2 года не было рецидивов заболевания. Значительное улучшение в виде оживления фолликулярного аппарата и появления пушковых волос в очагах поражения отмечено у 11% больных этой группы (3 пациента) через 9-12 недель. Лечение оказалось не эффективным у 1 пациенга с краевой формой очаговой алопеции (2%).
Циклоферон показал свою высокую эффективность у больных II а. Клиническая ремиссия наступила у 63% больных (10 человек). У этих детей через 9-12 недель отрастали терминальные волосы, брови и ресницы. Значительное улучшение отмечено у 28% пациентов этой группы (5 больных), которое выражалось в появлении пушковых волос в очагах поражения, отрастании или частичном отрастании бровей и ресниц. У 9% больных (2 человека) в ближайшие сроки наблюдения (6 месяцев) эффекта от проводимой терапии не было.
Последовательное применение виферона и циклоферона у больных lb и II b также продемонстрировало положительную динамику и привело к клинической ремиссии в 72% (18 больных) и 60% (12 больных) соответственно (см. рисунок №3 и № 4).
Терминальные волосы у больных этих групп появились через 14-17 недель. У 11 больных после курса виферона через 10 дней кожа утратила свой блеск и не выглядела тонкой, бледной и атрофичной. Значительное улучшение в виде появления пушковых волос, отрастания бровей и ресниц через 9 - 11 недель после проведенной последовательно терапии отмечено у 16% (4 больных) и 20% (4 пациентов) больных этих двух групп соответственно. Эффекта от проводимой терапии не было у 12% (3 пациента) I b группы и 20% (4 пациента) больных IIЬ.
В процессе проводимой терапии ни у одного больного не было выявлено побочных эффектов и осложнений. Все больные хорошо перенесли лечение.
Мы изучали динамику иммунологических показателей после проведенной терапии. Исследование проводили через 21 день после начала терапии.
Анализ полученных данных показал, что после проведенной терапии циклофероном у больных первой и третьей группы наблюдалась тенденция к нормализации и нормализация отдельных показателей клеточного звена иммунитета. Так у больных первой группы (1а) количество Т-л и В-л не отличалось от контрольных значений. Уровень CD4+, CD4+/CD8+ достоверно снизился по сравнению с исходным и не отличался от нормальных величин. Количество CD8+ стало достоверно ниже по сравнению с исходным и не имело достоверных отличий от контроля.
Положительная динамика показателей клеточного звена наблюдалась у больных третьей (II а) группы. Достоверное снижение по сравнению с исходными CD3+, CD8+ привело к нормализации этих значений после проведенной терапии.
Лечение вифероном и циклофероном показало, что у больных второй (I Ь) и четвертой (II Ь) группы количество Т-л достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными и не имело отличий от контроля. Количество CD4+ и CD8+ у больных второй группы достоверно увеличилось по сравнению с уровнем этих показателей до лечения, хотя после лечения у них уровень CD8+ превышал контроль. У больных четвертой группы после проведенной терапии достоверно увеличилось количество CD4+ и CD8+, а CD 16+ не отличался от контроля.
Мы выявили достоверное снижение ранних маркеров активации у больных первой и третьей группы после лечения циклофероном. Уровень CD25+, CDllb, CD54+ не отличался от нормальных значений. Количество HLADR+ у больных первой группы достоверно повысилось по сравнению с исходным уровнем и не имело отличий от нормальных показателей, а у больных третьей группы не претерпело никаких изменений. Проведенная терапия вифероном и циклофероном привела к повышению активационной способности ИКК. Достоверное увеличение CD25+ у больных второй и четвертой группы сочеталось с достоверным снижением HLADR+. После лечения мы не обнаружили активированные Т-л CD71+, а количество молекул адгезии не отличалось от нормальных значений.
Терапия циклофероном способствовала нормализации уровня истинных и активированных цитотоксических клеток у больных первой и третьей группы. Количество CD95+ также достоверно снизилось по сравнению с исходным уровнем.
На фоне относительного повышения активационной способности Т-л нормализовались показатели естественной цитотоксичности у больных второй и четвертой группы. Как видно из таблицы № 11, количество истинных супрессоров достоверно повысилось, но снизилось количество активированных клеток. После лечения количество истинных и активированных NK нормализовалось и не отличалось от контрольных значений.
![Оптимизация лечения детей, больных контагиозным моллюском, на основе изучения клинических и иммунологических показателей (клинико-лабораторное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4454/210249.png "Оптимизация лечения детей, больных контагиозным моллюском, на основе изучения клинических и иммунологических показателей (клинико-лабораторное исследование) [Электронный ресурс] Кондрахина Ирина Никифоровна")
