Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы 12
1.1. Определение и эпидемиология псориаза 12
1.2. Этиология и патофизиология псориаза 14
1.3. Классификация и клинические формы псориаза 19
1.4. Коморбидные состояния при псориазе 23
1.4.1. Избыточная масса тела и ожирение 25
1.4.2. Псориаз и избыточная масса тела 27
1.5. Современные аспекты лечения псориаза 31
1.5.1. Наружная терапия псориаза 31
1.5.2. Системная терапия псориаза 35
1.5.3. Физиотерапевтические мероприятия в комплексной терапии псориаза40
ГЛАВА 2 Материалы и методы 42
2.1. Материал исследования 42
2.2. Методы исследования 43
2.3. Характеристики исследуемых препаратов 50
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 55
3.1. Общая характеристика больных 55
3.2. Клиническая характеристика больных 61
3.3. Результаты лечения больных 72
3.3.1. Динамика клинических симптомов в результате терапии 73
3.3.2. Динамика антропометрических показателей в результате лечения 78
3.3.3. Динамика показателей гормонально-метаболического статуса в результате лечения 79
Заключение и обсуждение результатов 85
Выводы 94
Практические рекомендации 96
Список литературы 97
- Классификация и клинические формы псориаза
- Физиотерапевтические мероприятия в комплексной терапии псориаза
- Характеристики исследуемых препаратов
- Динамика антропометрических показателей в результате лечения
Классификация и клинические формы псориаза
Общепринятой классификации псориаза нет. Традиционно выделяют 6 типов псориаза (Рекомендации РОДВ под редакцией Кубановой А.А., 2008):
Сгибательный инверсный псориаз. L40.9 Псориаз неуточненный. Клинические проявления заболевания зависят от его формы. Наиболее распространенной формой является вульгарный псориаз, который характеризуется высыпанием плоских, незначительно возвышающихся над поверхностью кожи папул, розово-красного цвета, четко очерченных, округлых и склонных к слиянию в бляшки. Размеры папул и бляшек варьируют от нескольких миллиметров до размера ладони и больше, поверхность их покрыта серебристо-белыми чешуйками, легко опадающими при соскабливании. Следующей по частоте является экссудативная форма псориаза, это более тяжелая форма заболевания. Экссудат пропитывает элементы и в результате этого они оказываются покрытыми серовато-желтыми корко-чешуйками. Нередко больных беспокоит зуд, вследствие чего элементы могут быть покрыты гнойно-геморрагическими корками (Корсунская И.М. с соавт., 2005).
Эритродермия и пустулезный псориаз наиболее часто развиваются на фоне вульгарных псориатических высыпаний под воздействием различных провоцирующих факторов с постепенным прогрессированием заболевания. В более редких случаях псориатическая эритродермия и пустулезный псориаз служат первоначальными проявлениями заболевания и в последующем каждого очередного обострения (Кунгуров Н.В. с соавт., 2002; Филимонкова Н.Н. с соавт., 2010).
Псориатическая ониходистрофия при различных клинических
проявлениях псориаза диагностируется в 15-50% и более случаев (Al-Mutairi N et al., 2010). Дистрофическое поражение ногтевых пластин в 80-100% случаев носит весьма разнообразный характер и для большинства пациентов является стрессовым фактором, усиливающим эмоциональные, тревожно-депрессивные состояния (Филимонкова Н.Н. с соавт., 2010).
Самой тяжелой формой псориаза является псориатическая
эритродермия, которая, как правило, развивается в результате неадекватной терапии. Спровоцировать возникновение эритродермии может и сильный эмоциональный стресс. При псориатрической эритродермии в результате слияния бляшек вовлеченным оказывается весь кожный покров или его большие участки (частичная эритродермия). Кожа инфильтрирована и гиперемирована, шелушение ярко выражено, чешуйки могут быть от мелких до пластинчатых и крупнопластинчатых. Лимфатические узлы обычно увеличены. Пациенты жалуются на чувство стянутости кожи, зуд, жжение и озноб (Корсунская И.М. с соавт., 2005).
Артропатический псориаз (АП) является тяжелой и самой инвалидизирующей формой дерматоза. Нередко ее считают злокачественной формой, при этом для нее характерно увеличение смертности по сравнению с таковой в общей популяции (у мужчин на 59% и у женщин на 65%). АП встречается у 7% и более больных псориазом, при этом психологические нарушения и негативное влияние на качество жизни из-за дерматологических проявлений, усугубляемых нарушениями функции опорно-двигательного аппарата, потери трудоспособности и ранней инвалидизации, очевидны и сопоставимы с таковыми при ревматоидном артрите (Оспанова С.А. с соавт., 2013).
Постановка диагноза АП основана на диагностических критериях, предложенных в 1974 г. Н. Mathiеs:
1) поражение дистальных межфаланговых суставов;
2) осевое поражение трех суставов одного пальца;
3) раннее вовлечение пальцев стоп;
4) талалгия; 5) наличие кожных высыпаний;
6) псориаз в семье;
7) отрицательный ревматоидный фактор;
8) остеолизис;
9) сакроилеит;
10) развитие паравертебральных оссификаций.
Диагностика основана на трех критериях с обязательным наличием одного: 5-го, 6-го или 8-го. При обнаружении ревматоидного фактора добавляются еще два критерия (т.е. всего 5), обязательными остаются 5-й и 8-й (Balding J et al., 2003).
По течению псориатический артрит напоминает ревматоидный артрит. Отличительными симптомами являются: несимметричное поражение суставов; в меньшей степени поражаются крупные суставы, чаще отмечают вовлечение коленных с последующим поражением голеностопных, лучезапястных суставов; багрово-синюшная окраска кожи над пораженным суставом, болезненность и припухлость суставов; раннее поражение большого пальца стопы; слабо выраженная атрофия мышц вблизи пораженных суставов; частое поражение нескольких суставов на пальцах – формирование так называемого «пальца в виде сосиски»; частое поражение малоподвижных суставов – илеосакральных сочленений («скрытый сакроилеит» порой определяется только рентгенологически), а также позвоночника с развитием паравертебральных оссификаций (Киселева Н.М., 2000).
Физиотерапевтические мероприятия в комплексной терапии псориаза
Под наблюдением находилось 124 больных в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст составил 46,39±6,83 лет, из них мужчин – 68 (54,84%), женщин – 56 (45,16%) c вульгарным псориазом, избыточной массой тела (ИМТ 25) и ожирением (ИМТ 30) – 94 пациента и 30 человек с вульгарным псориазом и индексом массы тела 25, в ФГУЗ «Медико-санитарная часть № 7 ФМБА России», ФГУЗ «Клиническая больница № 84 ФМБА России». Все больные были скринированы и включены в исследование в соответсвии с разарботанными критериями включения и исключения больных.
Критерии включения и исключения больных
1. Наличие вульгарного псориаза с локализацией высыпаний на коже туловища и конечностей.
2. Способность, по мнению исследователя, выполнять требования протокола.
3. Предоставление письменного информированного согласия.
Критерии исключения
1. Возраст больных до 18 лет и старше 70 лет.
2. Локализация псориатических высыпаний на волосистой части головы, коже стоп, ладоней и половых органов.
3. Нарушение функции почек, что устанавливается при наличии уровня креатинина больше 1,5 мг/мл, или вычисленного клиренса креатинина меньше 30 мл/мин.
4. Положительный тест на беременность.
5. Женщины, планирующие беременность в период исследования.
6. Нарушение функции печени, которое устанавливается при наличии уровня числа АлАТ и АсАТ, превышающего более чем в 3 раза верхнюю границу нормы.
7. Гиперчувствительность к метформину и орлистату.
8. Сахарный диабет
9. Тяжелые соматические заболевания.
10. ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С и др., психические и онкологические заболевания.
11. Морбидное ожирение.
12. Пациенты, получавшие в течение последних 3-х месяцев или получающие в данный момент ингибиторы МАО.
13. Наличие данных о внутривенном применении наркотических препаратов в данный момент или в прошлом.
Всем больным до лечения, через месяц, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев после начала лечения проводился дерматологический осмотр с определением индекса тяжести и распространенности псориаза – PASI Psoriasis Area and Severity Index), который является основным инструментом для определения тяжести течения псориаза. Использование данного индекса позволяет объективно оценить эффективность проводимой терапии. Индекс PASI представлен целым числом от 0 (отсутствие болезни) до 72 (самое тяжелое течение) и отражает площадь поражения с учетом интенсивности проявлений клинических признаков, таких как эритема, интенсивность шелушения и инфильтрации. Для определения индекса PASI тело пациента условно разделяется на четыре области (ноги – 40% от общей поверхности кожи человека, туловище (грудь, живот, спина) – 30% поверхности кожи, руки – 20% и голова – 10%). Каждая из этих 4-х областей оценивается отдельно – от 0 до 6 баллов в зависимости от степени поражения. Далее для каждой области оценивается интенсивность каждого из 3-х клинических признаков – эритема, интенсивность шелушения и инфильтрации. Интенсивность оценивается от 0 (отсутствие признака) до 4 (максимальная степень проявления). После этого для каждой области определяется свой индекс по формуле: (эритема + шелушение + инфильтрация) х степень поражения х весовой коэффициент области. Весовой коэффициент области соответствует площади поверхности кожи: 0,4 – ноги, 0,3 – туловище, 0,2 – руки, 0,1 – голова. После подсчета индекса для каждой из 4-х областей суммируется полученные показатели, что отражает общий суммарный индекс PASI. Антропометрическое обследование Антропометрия производилась пациентам до лечения и через полгода от начала терапии. Обследование состояло из определения индекса массы тела (ИМТ = масса тела/рост2 в метрах); объема талии (см); процента жира в организме; объема висцеральной жировой ткани.
Процент жира в организме определялся расчетным методом, предложенным С. Brook с использованием уравнений регрессии J. Durnin и M. Rahaman, формулы W. Siri с помощью программы Excel: процент жира в организме = (4,95/Мотн- 4,5)х100%, Мотн = 1,1369 – 0,0598 х Ig суммы четырех кожных складок (triceps, biceps, subscapularis, suprailiaca). Объем висцеральной жировой ткани определялся с помощью метода C. Sjostrom (1997): объем жировой ткани (ВЖТ л.) = 0,731 х СДТ (в см) – 11,5. СДТ (сагиттальный диаметр туловища): в положении обследуемого лежа на спине, измерялся с помощью линейки на уровне гребня подвздошной кости – условный перпендикуляр от верхнего края передней брюшной стенки до поверхности, на которой лежит обследуемый пациент.
Биохимическое исследование крови Проведение биохимического исследования крови проводилось до лечения и через полгода от начала лечения. Взятие образцов крови для определения основных липидов производилось натощак, до диагностических процедур и приема лекарственных препаратов. Не позднее чем через 30 минут после взятия кровь центрифугировали при 3000 об/мин. Отобранные образцы сыворотки крови отправляли на исследование показателей липидного статуса или замораживали и хранили в герметичных одноразовых пробирках при температуре -700С для исследования специальных показателей. В соответствии с требованиями к исследованию биохимических показателей срок хранения проб не превышал 3-х месяцев. Повторное исследование размороженных образцов не допускалось. Оценку липидного статуса больных псориазом проводили спектрофотометрическими оптимизированными методами с помощью стандартизованных наборов реактивов фирмы «ROCHE» (Швейцария) при использовании автоматического анализатора «Hitachi 911». Определение липидного статуса включало определение концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в сыворотке крови больных псориазом. Стандартный глюкозотолерантный тест Всем пациентам до и через 6 месяцев от начала лечения проводился стандартный глюкозотолерантный тест (СГТТ) с 75г глюкозы с определением уровня гликемии (ммоль/л) до и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови исследовали при помощи глюкометра One Touch Ultra производства компании «Джонсон и Джонсон» откалиброванного по плазме. Иммуноферментный анализ крови Уровень иммунореактивного инсулина в плазме крови определялся реактивом DSL-10-1600. В методике используется принцип «одношагового» сэндвичного иммуноферментного анализа.
Характеристики исследуемых препаратов
Фармакологическое действие: Бигуанид, гипогликемическое средство для перорального приема. У больных сахарным диабетом снижает концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из ЖКТ и повышения ее утилизации в тканях. Снижает концентрацию в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеинов др. плотностей. Стабилизирует или снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает. Улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа. Показания: Сахарный диабет типа 2 у взрослых (в т.ч. при неэффективности группы сульфонилмочевины), особенно в случаях, сопровождающихся ожирением, инсулинорезистентностью.
Противопоказания: Гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетоацидоз, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, нарушение дыхания, дегидратация, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, алкоголизм, гипокалорийная диета (менее 1000 ккал/сут), лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе), беременность, период лактации. Препарат не назначается за 2 сут перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастного ЛС и в течение 2 дней после их проведения. C осторожностью. Возраст старше 60 лет, выполнение тяжелой физической работы (повышенная опасность развития у них лактоацидоза).
Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, диспепсия, метеоризм, боль в животе. Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях – лактоацидоз (слабость, миалгия, респираторные нарушения, сонливость, боль в животе, гипотермия, снижение АД, рефлекторная брадиаритмия), при длительном лечении – гиповитаминоз B12 (нарушение всасывания). Со стороны органов кроветворения: в отдельных случаях – мегалобластная анемия. Аллергические реакции: кожная сыпь. В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или временно отменить. Передозировка. Симптомы: лактоацидоз.
Способ применения и дозы: Метформин принимают внутрь, во время или непосредственно после еды. Пациентам, не получающим инсулин, вводится по 1 г. Максимальная суточная доза – 3 г. При одновременном применении инсулина в дозе менее 40 ЕД /сут режим дозирования метформина тот же, при этом дозу инсулина можно постепенно снижать (на 4-8 ЕД /сут через день). При дозе инсулина более 40 ЕД /сут применение метформина и снижение дозы инсулина требует большой осторожности и проводится в стационаре. Особые указания: При лечении необходим контроль за функцией почек; определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При развитии лактоацидоза требуется прекращения лечения. Не рекомендуется назначение при тяжелом течении инфекций, травмах, опасности дегидратации. При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Комбинированное применение с инсулином рекомендуется проводить в стационаре. Взаимодействие: Уменьшает Cmax и T1/2 фуросемида на 31 и 42,3% соответственно. Несовместим с этанолом (лактоацидоз). С осторожностью назначать в сочетании с непрямыми антикоагулянтами и циметидином. Производные сульфонилмочевины, инсулин, акарбоза, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, клофибрат, циклофосфамид и салицилаты усиливают действие. При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приема внутрь, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. Фуросемид увеличивает Cmax на 22%. Нифедипин повышает абсорбцию, Cmax, замедляет выведение. Катионные ЛС (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за канальцевые транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить Cmax на 60%.
Фармакологическое действие: Ингибирует кишечную липазу. Действует в просвете желудка и тонкой кишки путем формирования ковалентной связи с активным радикалом серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты не способны гидролизовать триглицериды жиров пищи до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Непереваренные жиры не абсорбируются, создавая дефицит калорий, позитивно влияющий на контроль массы тела. Для проявления активности не требуется системная абсорбция орлистата, в рекомендуемой терапевтической дозе (120 мг 3 раза в сутки) он примерно на 30% ингибирует всасывание поступающих с пищей жиров.
Фармакокинетика: Системная экспозиция орлистата минимальна. После приема внутрь 360 мг радиоактивно меченного 14C-орлистата пик радиоактивности в плазме достигался примерно через 8 ч; концентрация неизмененного орлистата была близка к пределу определения (менее 5 нг/мл). В терапевтических исследованиях, включавших мониторинг образцов плазмы пациентов, неизмененный орлистат определялся в плазме спорадически, а его концентрации были низкими (менее 10 нг/мл), без признаков накопления, что согласуется с минимальным всасыванием препарата.
Показания к применению: По данным Physician Desk Reference (2003), орлистат показан для лечения ожирения, в т.ч. уменьшения и поддержания массы тела, в сочетании с гипокалорийной диетой. Орлистат также показан для уменьшения риска повторной прибавки массы тела после ее первоначального снижения. Орлистат показан пациентам с ожирением при индексе массы тела (ИМТ, его расчет – см. «Особые указания») 30 кг/м2 или 27 кг/м2 при наличии других факторов риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия).
Динамика антропометрических показателей в результате лечения
Применение метформина и орлистата у больных вульгарным псориазом с избыточной массой тела и ожирением было обусловлено многочисленными данными о неэффективности традиционной терапии псориаза при повышенных значения ИМТ и направлено на снижение мессы тела, что способствовало динамике PASI. Помимо этого всем больным с ИМТ 25 было рекомендовано соблюдение диетического режима, однако комплаентность в отношении диеты у пациентов, вошедших в исследование, была низкой. Через 6 месяцев наблюдения за пациентами были отмечены следующие изменения антропометрических показателей (Табл. №12). Важно подчеркнуть, что анализ динамики антропометрических показателей позволил выявить положительное влияние проводимой терапии во всех группах исследуемых больных вульгарным псориазом с избыточной массой тела или ожирением, где применялась комплексная терапия. Наилучшие результаты были получены в третьей группе больных, где применялась орлистат и метформин. Было зарегистрировано достоверное уменьшение индекса массы тела до 26,12±2,86 баллов (p 0,05), а также объема талии, висцеральной жировой ткани и процента жира в организме. Необходимо отметить, что, несмотря на снижении антропометрических характеристик, нормальные показатели после лечения не были зарегистрированы ни у одного больного псориазом, что свидетельствует о необходимости пролонгации проводимых мероприятий, направленных на устранение метаболических отклонений и снижение массы тела. Важно подчеркнуть, что корреляционный анализ выявил достоверную положительную зависимость снижения ИМТ и индекса PASI (r=0,47; p 0,05), что характеризовалось достижением клинической ремиссии у достоверно большего количества больных в третьей группе по сравнению с первой и второй группами.
В результате лечения было определено влияние проводимой комплексной терапии на показатели липидного статуса у больных вульгарным псориазом с избыточной массой тела или ожирением (табл. №13). В ходе исследования было установлено, что снижение массы тела у больных вульгарным псориазом с использованием метформина и/или орлистата способствовало нормализации показателей липидов сыворотки крови. Применение орлистата обусловило достоверное снижение показателей ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов и коэффициентов атерогенности. Комплексная терапия с использованием орлистата и метформина в третьей группе привело к достоверным снижениям холестерина, ЛПНП, триглицеридов и также коэффициента атерогенности. Необходимо отметить, что, несмотря на снижение коэффициента атерогенности во всех группах, значения этого показателя не приблизились к референсным, что также свидетельствует о необходимости более длительной терапии с использованием данных препаратов. Далее нами был проведен анализ распределения больных вульгарным псориазом после лечения по уровню отклонений в углеводном обмене.
При анализе результатов стандартного глюкозотолерантного теста среди пациентов в первой группе изменений по соотношению пациентов с отклонениями в углеводном статусе не наблюдалось. Такие же показатели были и во второй и четвертой. В группе больных с вульгарным псориазом с избыточной массой тела и ожирением на фоне инсулинорезистентности наблюдалась нормализациия углеводного обмена и показатели глюкозотолерантного теста соответствовали в большинстве случаев нормальным. Также необходимо отметить, что традиционная терапия не способствовала изменению в углеводном обмене, что обуславливает формирование коморбидности в будущем (табл. №14).
Анализ результатов ИФА показал устранение гиперлептинемии в группе больных вульгарным псориазом, которые применяли в течение полугода метформин (группа III), а также достоверное снижение инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR до нормальных значений.
Как описывалось ранее ангиогенез играет ключевую роль в развитии псориаза, а основной показатель ангиогенеза оксид азота позволяет определить влияние того или иного метода терапии на этот процесс.
Показатели концентрации метаболитов азота после лечения отражены на рисунке №9. Исследование уровня метаболитов оксида азота после лечения показало, что в группе больных вульгарным псориазом, где произошло наибольшее снижение ИМТ и где в комплексной терапии применялись препараты метформин и орлистат, наблюдалась нормализация NO2/NO3 и их показатели составили 43,59±2,06 мкМ/л, что соответствовало референсным значениям 44,25±3,59 мкМ/л. В остальных группах активатор ангиогенеза сохранялся на том же уровне, что и до лечения.
На заключительном этапе через полгода наблюдения за больными была произведена сравнительная оценка качества жизни пациентов (рис. № 10). Анализ теста DLQI после лечения показал, что во всех группах произошло достоверное снижение среднего балла по тесту, что характеризовало улучшение качества жизни пациентов в среднем в 2 раза. Однако в группе больных с вульгарным псориазом с избыточной массой тела и ожирением показатели DLQI оставались на более высоких значениях при традиционном лечении, чем в группе сравнения (p 0,05), что видимо, обусловлено наличием дисморфофобии связанной не только с патологическими изменениями на коже, но и с косметическими недостатками, вызванными излишним весом больных.
