Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛАССИФИКАЦИИ, ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЕ АКНЕ 10
1.1 Клинические проявления и классификация угревой болезни 10
Патогенетические механизмы развития заболевания 15
Микробиологические и иммунологические аспекты акне 21
Современные подходы к лечению заболевания 26
1.5 Мезотерапия - история и обоснование использования метода в дерматокосметологии 36
1.6 Методологическое обоснование возможности лечения акне с использованием технологии мезотерапии 44
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
2.1 Общая организация работы 48
2.2 Характеристика клинических групп пациентов 49
2.3 Патогенетическое обоснование использования метода мезотерапии 51
2.4 Схемы лечения акне 54
2.5 Методы исследования 54
2.6 Статистическая обработка результатов 55
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕЗОТЕРАПИИ АКНЕ 56
3.1 Сравнительная оценка эффективности лечения акне 60
3.2 Субъективная оценка пациентами результатов лечения акне 62
3.3 Динамика клинических признаков акне при использовании мезотерапии 62
ГЛАВА 4. ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕЗОТЕРАПИИ АКНЕ 67
4.1 Результаты микробиологических исследований и оценка проявлений дисбактериоза 67
4.2 Иммунный статус пациентов с акне 69
4.2.1 Иммунный статус пациентов с акне средней степени тяжести 69
4.2.2 Иммунный статус пациентов с тяжелой формой акне 74
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 81
ВЫВОДЫ 91
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 93
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 94
ПРИЛОЖЕНИЕ 107
- Клинические проявления и классификация угревой болезни
- Сравнительная оценка эффективности лечения акне
- Результаты микробиологических исследований и оценка проявлений дисбактериоза
Введение к работе
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Акне представляет собой серьезную проблему современной дерматологии. Считают, что этим дерматозом страдают до 35 % подростков мужского пола и 23 % - женского. Только в возрасте старше 24 лет этот показатель снижается до 10 % и ниже [Суворова К.Н., Котова Н.В. и др., 1994]. Emerson и Straus (1972) при обследовании более 1000 студентов в возрасте от 15 до 18 лет, выявили признаки акне у 80 % из них, причем симптомы наблюдались одинаково часто как у юношей, так и у девушек. Есть мнение, что акне страдают примерно до 30 % людей старше 25 лет [Адаскевич В.П., 2005; Аравийская Е.Р. и др., 1998; Cunliffe WJ.etal., 1996, 2000].
Заболевание часто приобретает затяжное течение, которое может проявляться различными клиническими формами - от легких и средней тяжести до тяжелых. У 12 % женщин и 3 % мужчин угревые высыпания принимают персистирующии, устойчивый к терапии характер. Нередко на месте регрессировавших элементов возникают гипотрофические рубцы и пигментации, так называемые элементы «постакне» [Самцов А.В., Барбинов В.В., 2002; Jappe U., 2002; Singal A., Thami G.P., 2003].
Как известно, акне - это полиморфное мультифакториальное
заболевание, в фокусе внимания дерматологов остается роль P.acne в
этиологии акне, кроме того большое внимание в последние годы уделяется
иммунологическим аспектам заболевания, проявлениям дисбиоза
[Адаскевич В.П., 2005; Котова Н.В., 1999; Bergfeld W.F., Odom R.B., 1994; Chronnell СМ. et al., 2001].
Среди различных клинических разновидностей акне наиболее часто встречаются вульгарные угри (acne vulgaris). Более чем в одной трети случаев эта патология требует серьезного, нередко длительного лечения у специалиста.
Учитывая локализацию высыпаний на лице практически у всех пациентов, не вызывает сомнения факт влияния акне на психоэмоциональное состояние [Кубанова А.А. и др., 2003]. В связи с этим, разработка новых методов диагностики и терапии этого заболевания является актуальной медико-социальной задачей. Особую значимость в настоящее время приобретают методы, обладающие противовоспалительным и иммуномодулирующим действием [Орехова Э.М. и др., 2004; Сидорова И.Л., 2000].
Таким образом, выраженное влияние заболевания на психоэмоциональную сферу и социальную адаптацию больных обусловливают актуальность данной проблемы и необходимость разработки новых эффективных средств и схем лечения [Самгин М.А., Монахов С.А, 2003].
На сегодняшний день в нашей стране достаточно широко стала применяться мезотерапия, которая официально разрешена к использованию медицинская технология. Однако, небольшой опыт использования мезотерапии в лечении пациентов с акне, противоречивость результатов проведенных исследований, свидетельствует о том, что вопрос о целесообразности применения этого метода требует дальнейшего изучения. Необходимыми представляется оценка клинической эффективности мезотерапии, разработка подходов к ее использованию и схем мезотерапевтического введения лекарственных средств в комплексе методов лечения акне.
В связи с вышеизложенным целью настоящей работы является патогенетическое обоснование использования мезотерапии в лечении1 больных acne vulgaris.
Для реализации целей исследования были сформулированы и решались следующие задачи:
Определить клиническую эффективность лечения по динамике изменения субъективных и объективных признаков заболевания у больных с акне.
Исследовать пациентов с акне на наличие проявлений дисбактериоза кишечника и состав микробного пейзажа кожи у до и после лечения.
Определить динамику показателей иммунного статуса пациентов с акне при мезотерапии.
Разработать методики и обосновать показания к применению различных режимов мезотерапии при акне.
Научная новизна. В диссертации впервые патогенетичеки обоснован применение мезотерапии в комплексном лечении акне различной степентяжести. Установлено, что важнейшими механизмами действия на оранизм являются: нормализация микробного пейзажа кожи модулирующее воздействие на иммунную систему. Установлены иммунологические сдвиги, происходящие при использовании мезотерапии акне, проявляющиеся повышением абсолютных и относительных количеств иммунокомпетентных клеток, повышением уровня иммуноглобулинов в плазме крови, нормализацией баланса интерферона-гамма и фактора некроза опухолей-альфа у пациентов с различными формами акне. Описана положительная динамика изменений выраженности субъективных и объективных симптомову пациентов с акне на фоне мезотерапии. Впервые разработан схемы мезотерапии пациентов с акне и научно обоснованы методики их использования в комплексном лечении акне
Практическая значимость. Апробирован новый патогенетический подход к определению показаний для назначения мезотерапии пациентам с акне.
Определены показания к использованию мезотерапии при лечении пациентов с акне, разработаны критерии эффективности проводимых
8 лечебных мероприятий и даны практические рекомендации по их
применению.
Установлена возможность дифференцированного выбора комбинации лекарственных препаратов при мезотерапии с учетом стадии и формы акне.
Научно обоснованы оптимальные схемы мезотерапии акне, предложены составы коктейлей лекарственных средств для поддерживающего (профилактического) и лечебного курсов.
Изученные комбинации лекарственных препаратов для проведения мезотерапии признаны в качестве эффективных лечебных средств у больных с различными формами акне и могут быть рекомендованы для использования в клинической практике лечебных стационаров и поликлиник.
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично
выполнен весь объем клинических исследований, организованы*
лабораторные и инструментальные исследования, отбор и курация
пациентов, участвующих в настоящем исследовании; выполнены
диагностические исследования. Выполнены иммунологические
исследования, проведены лечебные мезотерапевтические процедуры. Произведен обобщение и анализ полученных данных. Разработана формализированная карта, проведено формирование базы данных и различные виды ее статистического анализа.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.Применение мезотерапии в комплексе лечебных мероприятий при акне позволяет повысить клиническую эффективность терапии, что проявляется сокращением сроков заболевания, удлинением ремиссий, уменьшением выраженности остаточных явлений заболевания (рубцов, застойных пятен, дисхромий).
2.В основе лечебного эффекта мезотерапии акне лежит нормализация микробного пейзажа в очагах дерматоза, улучшение микроциркуляции в зоне патологии, уменьшение гиперкератоза, улучшение эвакуации кожного сала.
3. Общий эффект от мезотерапии проявляется нормализацией
кишечной флоры и показателей иммунного статуса.
Реализация и внедрение полученных результатов работы. Использованная в работе новая технология мезотерапии применяется в комплексе лечебных мероприятий в отделениях клиник «АВАПЕТЕР», «Меромед» (Санкт-Петербург), кафедры кожных и венерических болезней ВМедА.
Апробация и публикации материалов исследования. Основные положения диссертации доложены на конгрессах «Лечебно-эстетические аспекты мезотерапии. Достижения и перспективы» (Москва, 2006), «Новые технологии восстановительной медицины и концепции развития аппаратного обеспечения» (Москва, 2008).
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе в 1 журнале из списка ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Текст изложен на 106 страницах, включает 6 таблиц, 4 рисунка. Библиографический указатель содержит 162 источника и включает 84 работы отечественных и 78 зарубежных авторов.
Клинические проявления и классификация угревой болезни
Заболевание обычно начинается в пубертатном периоде и характеризуется появлением на лице (реже - на груди и спине) комедонов, мелких до 5 мм в диаметре папул ярко-красного цвета, иногда с пустулой на поверхности. Салоотделение повышено, кожа имеет характерный жирный блеск, волосы также жирные, возможно незначительное себорейное поредение. В зависимости от степени тяжести акне высыпания, разрешаются бесследно или оставляют пигментацию и рубцы. [Albrecht G., 1999; Arnold Н. et al., 1990; Champion R.H. et al., 1993; Cook C.H. et al., 1979; Cunliffe W.J., 1993; Кожные и венерические болезни.., 1997; Курдина М.И. и др., 1998; Рук А., Даубер Р., 1985].
От ранней стадии невоспалительных комедональных акне, за которой следует появление небольшого числа воспалительных элементов, на лице, заболевание может прогрессировать до генерализованных форм. Количество комедонов увеличивается, устья волосяных фолликулов расширяются и зияют. Комедоны возникают не только на лице, спине и груди, но и в заушных областях, на волосистой части головы. Воспалительная реакция вокруг комедонов становится более выраженной, формируются крупные глубоколежащие воспалительные узлы, возникают индуративные акне. Через несколько недель инфильтрат размягчается, узлы вскрываются с образованием полости, из которой выделяется тягучий гнойный экссудат -флегмонозные акне. После заживления остаются глубокие обезображивающие кожу рубцы [Яговдик Н.З. и др., 1994; Cunliffe W.J., 1989].
Одной из часто встречаемых форм с выраженным воспалительным компонентом являются конглобатные угри. Клиническая картина характеризуется появлением на спине, груди и лице крупных узлов, располагающихся глубоко в дерме, иногда захватывающих верхние отделы подкожно-жировой клетчатки. Узлы могут достигать 1,5-2 см в диаметре, они крайне болезненны, остро выражено перифокальное воспаление. Сливаясь, узлы образуют конгломераты, могут возникать абсцессы, после вскрытия которых остаются длительно незаживающие язвы, а впоследствии — грубые рубцы с перемычками и свищевыми ходами. Иногда глубоко расположенные воспаленные узлы сливаются и образуют эпителиальные синусовые тракты, как бы «подрывающие» кожу лица и туловища, — синусовые акне.
Одним из редких вариантов воспалительных элементов, при котором происходит острая трансформация типичных воспалительных акне в крайне выраженное деструктивное воспаление, являются молниеносные акне (acne fulminans), которым в основном страдают молодые мужчины [Потекаев Н.Н., 1999]. Проявляется заболевание множественными болезненными изъязвляющимися участками некроза, воспалительными узлами, рассеянными пустулами, располагающимися на эритематозном фоне. Процесс сопровождается лихорадкой, лейкоцитозом, болями в суставах, транзиторным гломерулонефритом. Заживление происходит с образованием грубых рубцов. Достаточно редко встречается пиодермия лица - островоспалительная и тяжело протекающая форма акне. Пиодермией лица чаще страдают молодые женщины, перенесшие эмоциональный стресс или ранее получавшие андрогены по поводу эндокринных заболеваний. Дерматоз характеризуется внезапным началом и быстрым прогрессированием. У всех больных процесс локализуется в центральной части лица, в области лба, висков, подбородка. Появляется выраженный отек лица с цианотичным оттенком кожи, а через 1-2 дня - болезненные фурункулоподобные узловатые высыпания, напоминающие конглобатные акне, большие (более 5 мм) пустулы. Отмечается отсутствие комедонов и резкая выраженность границ воспаления.
В настоящее время имеются многочисленные публикации, посвященные психологическим аспектам заболевания. Достаточно противоречивы мнения специалистов о взаимосвязи между психическими факторами и возникновением акне. Одни исследователи утверждают [Braun-Falco О. et al., 1995], что психические факторы не играют роли в возникновении акне, а замкнутость, чувство страха и депрессивные настроения рассматриваются скорее как реактивные способы» поведения [Bottcher V., 1984]. Другие указывают на то, что имеется взаимосвязь между стрессовыми ситуациями и количеством высыпаний акне, ссылаясь на то, что стрессы приводят к повышению уровня андрогенов в крови [Ахтямов С.Н., Сафарова Г.Г.,1998; Кубанова А.А. и др., 2003; Champion R.H., 1992].
Воздействие акне, как потенциального стрессорного фактора описано при юношеском акне подростков, у которых при соответствующей невротической предрасположенности может возникнуть психосоциальная дисгармония в виде нарушений контакта с окружающими, и депрессивных реакций [Lucky A.W. et al., 1994]. Эти реакции могут привести к трансформации пубертатного акне в персистирующее.
Сравнительная оценка эффективности лечения акне
Вульгарные угри - чрезвычайно широко распространенное заболевание, им страдают до 80-85 % людей в юношеском возрасте, в старших возрастных группах (после 25 лет) - почти каждый десятый. Хотя само по себе заболевание и не приводит к жизнеугрожающим осложнениям, психологический эффект существующего косметического дефекта и возможность сохранения дефектов на всю жизнь в виде рубцов сильно снижают качество жизни этих больных.
В настоящее время для лечения вульгарных угрей предложен впечатляющий список методов - от акупунктуры и гомеопатических средств до антибиотиков и системных ретиноидов. Клиническая практика свидетельствует, что своевременное и эффективное лечение акне, учитывая их высокую распространенность, тенденцию к хронизации процесса и возможные осложнения, является чрезвычайно актуальной медико-социальной проблемой.
При этом акне является полифакторным заболеванием, развивающимися под влиянием эндогенных и экзогенных факторов, приводящих к воспалительному процессу на различных уровнях. Используемые сегодня в дерматологической практике подходы к лечению включают назначение пероральных и топических фармакологических препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза заболевания. Однако, у конкретного пациента возможны значительные колебания в степени терапевтического эффекта от стандартных доз применяемых препаратов, обусловленные комплексом индивидуальных факторов и особенностями иммунного статуса. В настоящей работе предпринята попытка использовать мезотерапевтическое введение лекарственных средств при лечении различных форм акне.
Оценка результатов лечения показала существенные отличия в группе пациентов с акне, которым применяли мезотерапию по сравнению с течением заболевания у пациентов, в лечении которых использованы традиционные подходы к лечению. Так, если «улучшение» констатировали в контрольной группе у 17,6 % пациентов в данной группы, то среди лиц, в лечении которых использована мезотерапия, таких лиц было 8,3 %, в то же у 70,0 % пациентов, получавших мезотерапию, наблюдалось полное выздоровление, характеризовавшееся отсутствием симптомов заболевания, в то время как в контрольной группе полное выздоровление было отмечено только у 47,1 % больных акне.
Выявленный клинический эффект представлял собой совокупность проявлений отдельных признаков заболевания — была дана сравнительная оценка выраженности тех или иных симптомов акне. При этом было установлено через 1 мес было выявлено значительное (более чем в 6 раз) снижение количественного показатели оценки зуда пациентами в лечении которых использовали мезотерапию, уменьшились также показатели оценки ,. дискомфорта и боли. Следует отметить, что в основной же группе значения этих показателей были достоверно ниже таковых в контрольной группе.
Изменения субъективного восприятия сопровождались сдвигами показателей, характеризующих объективные признаки состояния пациентов с акне: было отмечено достоверное снижение показателя, характеризующего жирность кожи, уменьшений проявлений гиперемии и шелушения в группе больных, в лечении которых использовали мезотерапию.
Наконец, значение основного показателя - количества элементов сыпи у больных различными формами акне - значительно уменьшилось в динамике у пациентов всеми формами акне.
Разумеется, в основе выявленной динамики субъективных и объективных симптомов, были патогенетически обоснованные подходы к лечению; основанные на нормализации иммунного статуса организма, снижению интенсивности процессов свободнорадикального окисления, что, в свою очередь способствовало нормализации состава микрофлоры.
Как известно, акне не относят к инфекционным заболеваниям, а пропионибактерии акне считаются комменсалами. Ювенильные «физиологические» акне проявляются легкими комедональными формами с субклиническим воспалением. При воспалительных «клинических» акне формирование иммунного ответа связывают с действием антигенов пропионибактерий акне на толл-подобные рецепторы кератиноцитов (TLR2, TLR4), выделением из них провоспалительных субстанций и хемоаттрактантов, хемотаксисом,лейкоцитов и индукцией антител. При тяжелых формах с выраженной пустулизацией обнаруживаются-также стафилококки. В повседневной практике часто встречаются, конглобатные, абсцедирующие, узловато-кистозные акне. Все вышеизложенное свидетельствует, что изучение патогенеза- разных форм акне требует глубокого всестороннего изучения иммунных процессов при этом гетерогенном заболевании.
В нашей работе при посеве содержимого элементов акне пациентов в 26,6 % случаев высевались P.acnes, в 73,4 % - обнаруживался St. epidermidis. Ассоциация этих микроорганизмов обнаруживалась в 17,0 % случаев. После приведенного лечения результаты посевов были отрицательными.
Однако в связи с тем, что нарушения в системе иммунитета у больных акне носят системный характер, особо следует остановиться на необходимости оценки степени дисбактериоза у больных акне.
Результаты микробиологических исследований и оценка проявлений дисбактериоза
Более выраженные сдвиги были выявлены при оценке сдвигов концентрации интерферона-гамма - после окончания лечения его концентрация возросла как в контрольной, так и в основной группах соответственно, в то время как уровень же фактора некроза опухоли -альфа снизился в группе больных, получавших мезотерапию, примерно в 3 раза.
Оценка функции иммунной системы пациентов с тяжелой формой акне также продемонстрировала ряд сдвигов, произошедших в результате лечения, хотя они не были столь выраженными. Хотя не было отмечено достоверных изменений показателей процентного содержания лимфоцитов с фенотипом CD 4 и CD 8, однако наблюдалось достоверное повышение доли общих Т-лимфоцитов (CD 3) у пациентов, в лечении которых использовали мезотерапию, относительно значения данного показателя до начала лечения. У этих пациентов также была выявлена тенденция к возрастанию процентного содержания CD 21 (В-лимфоцитов) и CD 16 (натуральных киллеров) после лечения.
Оценка количественного содержания различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в плазме крови пациентов с тяжелой формой акне также продемонстрировала в основном наличие сдвигов на уровне тенденций, достоверным было лишь повышение показателя абсолютного содержания CD 16 — клеток - натуральных киллеров.
Оценка динамики концентраций иммуноглобулинов в плазме крови показала достоверное возрастание уровня Ig М у пациентов после курса мезотерапии, показатель концентрации иммуноглобулина А имел тенденцию к повышению, уровень Ig G не изменился.
Как и в предыдущем случае были обнаружены сдвиги цитокинового статуса у пациентов тяжелой формой акне после проведенного лечения: концентрации интерлейкина-2 и интерлейкина-4 через 1 мес были снижены, при этом в группе, пациентов, получавших мезотерапию, их уровни составили были достоверно ниже уровня соответствующих значений до начала лечения. В то же время проведенное лечение сопровождалось повышением концентрации интерлейкина-3.
Отмечена была также нормализация уровней интерферона-гамма и ФНО-альфа в плазме крови пациентов с тяжелой формой акне в результате проведенного лечения.
Проведенные исследования показали что мезотерапевтическое введение лекарственных средств при лечении акне способствует более выраженным иммунологическим сдвигам в организме, проявляющимся изменениями клеточного состава субпопуляций иммунокомпетентных клеток как по их количественному составу, так и по абсолютному содержанию в периферической крови, изменениями концентрации иммуноглобулинов, нормализацией цитокинового статуса организма.
Наши наблюдения согласуются с сообщениями ряда авторов, наблюдавших у больных с распространенными индуративными и конглобатными акне снижение показателей функционального резерва нейтрофилов, а также снижение концентраций семейства интерферонов - альфа и -гамма. Включение в терапию инъекций лейкинферона сопровождалось клиническим улучшением и коррекцией показателей иммунитета.
Ряд авторов к больных акне до начала лечения статистически достоверно (р 0,05) регистрировали пониженные по сравнению с контролем уровни клеток, несущих фенотип CD3+, преимущественно CD4+, увеличенные CD20+ и CD 16+, отмечали дизиммуноглобулинемию в виде увеличения концентраций IgG и IgA при нормальном IgM, повышенные уровни ИЛ-ір и ФНО-а, циркулирующих иммунных комплексов, антител к нДНК и дДНК в крови.
Нередко после использования традиционных подходов к лечению заболевания наблюдалась незначительная тенденция к нормализации иммунологических и клинических показателей, возникали рецидивы заболевания.
У больных же, в лечении которых используются патогенетически обоснованные подходы, в результате подготовительной иммунокоррегирующей терапии тимогеном достоверно увеличивалось количество CD3- клеток и нормализовалось соотношение CD4 и CD8 субпопуляций лимфоцитов, нормализовались соотношения иммуноглобулинов и снижались уровни провоспалительных цитокинов, и антител к нДНК и дДНК в крови. Кроме того, сокращались продолжительность лечения (менее 6 месяцев), не возникали рецидивы акне. Полученные данные подтверждают значимость определения показателей иммунного статуса как компонент прогностического комплекса оценки эффективности и возможности персонификации терапии акне.
