Введение к работе
Актуальность исследования. Акне (угревая болезнь, вульгарные угри) – распространенное заболевание кожи, поражающее до 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет. Встречаемость тяжелых и средне-тяжелых форм составляет, по данным разных авторов, 20%-35% от общей заболеваемости акне [Amado J.M. et al., 2006; Nijsten T. et al., 2007; Nast A. et al., 2012]. Согласно официальной статистике в Российской Федерации акне диагностируется у 88% обследованного населения в возрасте от 16-25 лет [Кубанова А.А. с соавт., 2003].
Лечение акне на сегодняшний день представляет актуальную социальную задачу в связи с поражением лица, формированием поствоспалительных явлений (дисхромии, рубцовые изменения), отсутствием эффекта от ранее проводимой терапии, что часто сопровождается выраженной психосоциальной дезадаптацией больных даже при нетяжелых формах дерматоза [Аравийская Е.Р., 2003; Белоусова Т.А. с соавт., 2006; Львов А.Н. с соавт., 2008; Олисова О.Ю с соавт., 2011]. Данный факт определяет актуальность исследования патогенетических аспектов акне для понимания причин развития тяжелых форм заболевания и дальнейшей разработки эффективных методов лечения.
Хотя акне было и остается предметом интенсивных наблюдений, его этиопатогенез не до конца изучен. Известно, что P. acnes играют важную роль в патогенезе акне. Несмотря на принадлежность данных бактерий к резидентам нормальной микрофлоры кожи, P. acnes продуцируют большое количество медиаторов воспаления, которые в свою очередь влияют на экспрессию антимикробных пептидов (АМП), участвующих в формировании воспаления [Greenman J. et al., 1983; Kurokawa I. et al., 2009; Vowels B.R. et al., 1999]. Список известных на сегодняшний день пептидов с антимикробной активностью, найденных в коже, насчитывает более 20. Было доказано, что данные пептиды играют роль в хемотаксисе лимфоцитов и участвуют в регуляции роста клеток и заживлении ран [Wiesner J. et al., 2010].
На сегодняшний день представляется очевидным, что АМП формируют «химический щит» на поверхности кожи, а также участвуют в координации многочисленных компонентов врожденной и адаптивной иммунной системы [Braff M.H. et al., 2005; Schauber J. et al., 2007]. Тем не менее, представлены только немногочисленные исследования зарубежных авторов и единичные работы отечественных дерматологов, изучающие роль АМП при акне [Philpott M.P., 2003; Ganceviciene R. et al., 2009; Schlapbach C. et al., 2009; Ganceviciene R. et al., 2006; Chronnell C.V.T. et al., 2001; Махмудов А. В. с соавт., 2012].
Некоторые из них демонстрируют, что пациенты с угревой болезнью имеют нарушения регуляции продукции АМП [Philpott M.P., 2003]. В других работах можно наблюдать увеличение уровня АМП в воспалительных участках кожи, что указывает на возможную роль некоторых пептидов в защите от инфекции [Ganceviciene R. et al., 2009; Schlapbach C. et al., 2009; Ganceviciene R. et al., 2006; Chronnell C.V.T. et al., 2001]. Однако исследования, посвященные более детальному качественному и количественному анализу большинства АМП, участвующих в акне, не проводились.
В лечении угревой болезни в последние годы удалось достичь больших успехов. Системный изотретиноин признан единственным препаратом, приводящим к длительной ремиссии заболевания у 70-80% больных [Ho V. et al., 1995; Cunliffe W. J., 1993]. Более 20 лет он остается самым эффективным медикаментозным средством терапии средних и тяжелых форм акне, поскольку оказывает влияние на основные этиопатогенетические факторы дерматоза. Ограничением его применения для лечения пациентов с более легкими формами заболевания являются многочисленные побочные эффекты, которые в основном являются (кроме тератогенного эффекта) дозозависимыми [Cunliffe W.J. et al., 1994]. В связи с этим представляется актуальной оптимизация терапии акне легкой и средней степени тяжести, направленная на снижение ежедневной и курсовой дозы системного изотретиноина с целью повышения переносимости лечения при сохранении его эффективности. В тоже время представляет научный и клинический интерес исследование АМП, присутствующих в элементах акне в сравнении с непораженной кожей. При этом влияние терапии изотретиноином на экспрессию основных типов АМП в коже больных акне до настоящего времени не проводилось, что также послужило основанием для проведения данного исследования.
Целью настоящего исследования явилось изучение патогенетической роли 14 типов АМП в коже больных акне в процессе лечения системным изотретиноином. В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
1. Оценить уровень относительной экспрессии АМП в коже больных акне методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени.
2. Изучить корреляцию относительной экспрессии исследуемых АМП с изменением клинической картины в процессе лечения.
3. Оценить клиническую эффективность различных схем изотретиноина у больных акне в зависимости от степени тяжести заболевания.
4. Установить частоту встречаемости побочных эффектов в зависимости от дозы изотретиноина.
Научная новизна исследования.
Впервые изучена относительная экспрессия наиболее важных АМП (кателицидина, -дефензина-2, лактоферрина, -дефензина, гранулизина, перфорина, RANTES, лизоцима, дермцидина, РНК-азы-7, псориазина, CXCL9, хромогранина В, субстанции Р) в динамике лечения системным изотретиноином. У больных акне выявлено увеличение относительной экспрессии кателицидина, -дефензина-2, лактоферрина, лизоцима, псориазина, РНК-азы-7, подавление относительной экспрессии -дефензина.
Нами установлено, что такие антимикробные пептиды как кателицидин, -дефензин-2, лактоферрин, лизоцим, РНК-аза-7, псориазин и -дефензин принимают активное участие в патогенезе акне, в тоже время остальные АМП не играют роли в развитии заболевания.
Впервые изучено влияние стандартных схем терапии изотретиноином на показатель относительной экспрессии исследуемых АМП у пациентов с тяжелым течением акне, которое заключается в нормализации относительной экспрессии АМП в виде увеличения -дефензина, подавления кателицидина, -дефензина-2, тенденции к снижению лактоферрина, псориазина, лизоцима. При этом отмечается отсутствие статистически значимых изменений относительной экспрессии в случае РНК-азы-7, гранулизина, перфорина, RANTES, дермцидина, CXCL9, хромогранина В, субстанции Р.
Практическая значимость:
1. Определен спектр наиболее важных АМП, которые могут быть использованы для оценки динамики заболевания и эффективности проводимой терапии.
2. Созданы предпосылки дальнейших экспериментов с участием исследованных нами АМП с целью поиска новых терапевтических стратегий в терапии вульгарных угрей.
3. Патогенетически обоснована, подтверждена и внедрена в практику терапия акне легкой и средней степени тяжести низкими дозами изотретиноина (<0,5 мг/кг/день), позволяющая повысить эффективность и переносимость лечения акне легкой и средней степени тяжести, а также акне, резистентных к стандартной терапии; добиться отсутствия значимых побочных эффектов, характерных для терапии системными ретиноидами и снизить количество рецидивов.
4. При сравнительном анализе частоты встречаемости побочных эффектов при лечении стандартными и низкими дозами изотретиноина подтверждено отсутствие значимых побочных эффектов при терапии низкими дозами.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В патогенезе акне значительная роль принадлежит АМП, проявляющаяся в увеличении относительной экспрессии кателицидина, -дефензина-2, лактоферрина, лизоцима, псориазина, РНК-азы-7, подавлении относительной экспрессии -дефензина.
-
Положительная динамика в процессе терапии акне коррелирует с нормализацией относительной экспрессии исследуемых АМП, а именно, в увеличении -дефензина, подавлении относительной экспрессии кателицидина, -дефензина-2, тенденции к снижению лактоферрина, псориазина, лизоцима.
-
Для лечения больных акне легкой и средней степени тяжести оптимальными дозами системного изотретиноина являются низкие дозы препарата (<0,5 мг/кг/день), для тяжелой степени акне - стандартные дозы изотретиноина (0,5-1 мг/кг/день) при достижении кумулятивной дозы 128,4 мг/кг.
-
При сравнительном анализе частоты встречаемости побочных эффектов при лечении стандартными и низкими дозами изотретиноина отсутствуют значимые побочные эффекты при терапии низкими дозами.
Апробация работы.
Материалы диссертации изложены на научно-практической конференции с международным участием XXIX «Рахмановские чтения», г. Москва, 2012 г., научно-клинической конференции кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва, 2012г.
Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова 16 октября 2012 года.
Личный вклад автора.
Автором проведено углубленное клинико-анамнестическое обследование больных разной степени тяжести акне, выполнен весь объем инструментальных исследований, организовано ведение пациентов по индивидуально разработанному плану, сформирована база данных. Интерпретированы данные лабораторных исследований, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы внедрены в научно-практическую деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.
Публикации.
Результаты диссертационной работы отражены в 5 печатных работах, 3 из них опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, главы результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 74 рисунками, 4 фотографиями. Список литературы включает 177 источников, в том числе 64 отечественных и 113 зарубежных авторов.
